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Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Steroidreihe mit Sauerstoff
in 11- Stellung Den Steroiden mit Sauerstoff in ii-Stellung kommt große Bedeutung
zu. Ein wichtiger Vertreter dieser Klasse von Verbindungen ist z. B. das Cortison,
das d'-3, 1i, 2o-Triketo-17a, 2i-dioxy-pregnen. Die bisherigen Verfahren zur synthetischen
Gewinnung solcher Steroide gehen von der Desoxycholsäure bzw. ihren Derivaten aus,
also von Verbindungen, die in i2-Stellung eine Hydroxylgruppe aufweisen. Es hat
sich aber gezeigt, daß die Verschiebung .von Sauerstoff aus der i2- in die ii-Stellung
sehr umständlich ist und mehrere Stufen erfordert; zudem ist die als Ausgangsstoff
dienende Desoxycholsäure nur in verhältnismäßig beschränkter Menge erhältlich, so
daß es z. B. praktisch unmöglich ist, das für die Therapie benötigte Cortison auf
diesem Wege in ausreichender Menge herzustellen. Es ist daher ein Bedürfnis, neue
Quellen für die Herstellung dieses Heilmittels zu erschließen. Die gut zugänglichen
Sterine, wie Ergosterin, Stigmasterin oder Sitosterin, insbesondere aber Cholesterin,
bilden zwar schon seit vielen Jahren wichtige Ausgangsstoffe für die Herstellung
der Sexualhormone. Sie waren dagegen bisher für die Gewinnung von Verbindungen mit
Sauerstoff in ii-Stellung des Steroidgerüstes ohne Bedeutung.
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Es wurde nun gefunden, daß man z. B. ausgehend von den obengenannten
Sterinen oder ihren Umwandlungsprodukten zu Verbindungen der Steroidreihe mit Sauerstoff
in ii-Stellung gelangen kann. Das Verfahren besteht darin, daß man 8, 9-ungesättigte
7-Ketosteroide, ihre Enolderivate oder die entsprechenden,
in 7-Stellung
unsubstituierten Dienverbindungen mit Sauerstoff einführenden Mitteln behandelt,
auf entstandene Epoxyde hydrolysierende bzw. isomerisierende Mittel einwirken läßt,
7, ii-Dioxyverbindungen mit Dehydrierungsmitteln bzw. Verbindungen mit einer Doppelbindung
oder Oxidogi-uppe im Ring B, insbesondere in 8, 9-Stellung, mit Reduktionsmitteln
behandelt, gegebenenfalls nach Einführung von Sauerstoff in 7-Stellung, z. B. einer
Ketogruppe, und schließlich in Verbindungen mit einem Substituenten in 7-Stellung
diesen durch Wasserstoff ersetzt.
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Eine Ausführungsform des Verfahrens läßt sich z. B. durch nachstehendes
Teilformelschema veranschaulichen
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Steroide der vorliegenden Erfindung gehören der
Cyclopentanopolyhydrophenanthren- bzw. der Polyhydrochrysenreihe an. Besondere Bedeutung
kommt den Abkömmlingen des Cholestans, Koprostans, Sitostans, Stigmastans, Cholans,
Allocholans, Pregnans, Androstans und Ätiocholans zu. Diese Verbindungen sind verfahrensgemäß
4 $, 9-7-Ketosteroide, ihre Enolderivate oder die entsprechenden, in 7-Stellung
unsubstituierten Dienverbindungen. Bei den Enolderivaten handelt es sich um 4 s,
'; 8, 9- bzw. 4 7° e; 9, 11-Steroide, die in 7-Stellung eine funktionell abgewandelte
Oxygruppe aufweisen, wie eine mit einer organischen oder anorganischen Säure veresterte
Oxygruppe, z. B. eine Acetoxygruppe oder ein Halogenatom, oder eine verätherte Oxygruppe,
wie eine Alkoxy- oder Aralkoxy-, z. B. Methoxy- oder Benzyloxygruppe. Die in 7-Stellungunsubstituierten
Dienverbindungen stimmen bezüglich der Lage der beiden Diendoppelbindungen mit den
genannten 7-Enolderivaten überein, d. h. es handelt sich um d s, '; $° 9- bzw. 4
7. $- 9, "-Diene. Im übrigen können die Ausgangsstoffe im Kern oder in der Seitenkette
substituiert sein, z. B. in 3-; 5-, 6-, i7-, 2o- und bzw. oder 2i-Stellung durch
freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, wie durch Acyloxy-, z.
B. Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy- oder Tosyloxygruppen, durch Alkoxy-, z.
B. Methoxy- oder Äthoxygruppen, durch acetalisierte Oxogruppen, durch eine freie
oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Nitril- oder veresterte Carboxylgruppe,
durch eine substituierte oder unsubstituierte Acyl-, z. B. Acetyl- oder Oxyacetylgruppe
oder durch eine Lakton-, z. B. die Butenolidgruppe. Die genannten Ausgangsstoffe
weisen beliebige Konfigurationen auf und können weitere Doppelbindungen, z. B. in
5, 6- oder 22423-Stellung, enthalten. Handelt es sich dabei um reaktionsfähige Doppelbindungen,
so werden diese zweckmäßig vor der verfahrensgemäßen Oxydation geschützt, z. B.
durch Anlagerung von Halogen oder Halogenwasserstoff. ZumSchutze der 5, 6-Doppelbindungkönnen
d 5- 6-Steroide in i-Steroide übergeführt werden.
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Die Ausgangsstoffe der vorliegenden Erfindung sind teilweise neu.
Die noch unbekannten d g, 9-7-Ketosteroide lassen sich aus den entsprechenden 7-Ketoverbindungen
erhalten, beispielsweise durch Bromierung und anschließende Bromwasserstoffabspaltung.
Durch Enolisierung erhält man d7, s; 9, 1i- oder d e, 7; s, 9-Enolverbindungen,
wie Enolester oder Enoläther. Zu denselben Verbindungen gelangt man auch durch Einwirkung
dehydrierender Mittel, wie Quecksilber(II)-acetat, auf die Enolderivate der 7-Ketosteroide.
Die diesen Enolderivaten entsprechenden, in 7-Stellung unsubstituierten Verbindungen
gewinnt man durch Einwirkung dehydrierender Mittel auf Steroide, die im Ring B,
ausgehend vom Kohlenstoffatom 7 bzw. 8, eine Doppelbindung aufweisen.
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Für die verfahrensgemäße Einführung von Sauerstoff in die genannten
Ausgangsstoffe, die auch stufenweise erfolgen kann, lassen sich chemische, biochemische
oder elektrochemische Methoden verwenden. Es eignet sich hierzu beispielsweise die
Oxydation mit Verbindungen des 6wertigen Chroms, wie Chromsäure oder tert.-Butylchromat,
mit Permanganat, Selendioxyd, Peroxyden, wie Benzopersäure, Phthalomonopersäure,Wasserstoffsuperoxyd,
gegebenenfalls in Gegenwart von Osmiumtetroxyd, oder Sauerstoff in Gegenwart von
oxydationsfördernden Katalysatoren, in erster Linie in Anwesenheit von Enzymen.
Man arbeitet dabei in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, wie wasserfreien oderwasserhaltigen
Lösungsmitteln, z. B. niedermolekularen aliphatischen Säuren, wie Eisessig, Alkoholen,
wie tert.-Butylalkohol, Ketonen oder halogenierten Kohlenwasserstoffeh. Je nach
der Natur des Ausgangsstoffes und der Art des Oxydationsmittels können dabei 9,
ii-Oxido-; A', 11-7-Keto-; 7, ii-Diketo- oder direkt ii-Ketosteroide gebildet
werden. So erhält man z. B. aus A', 8- 9° "-Dienen mit Chromsäure,
Kaliumpermanganat, Wasserstoffsuperoxyd oder Persäuren unter energischen Bedingungen
und sogar überraschenderweise mit Ozon die entsprechenden bzw. 8, 9-Oxido-7, ii-diketone.
Andererseits gelingt es; durch gelinde Oxydation, z. B. durch milde Behandlung mit
Persäuren, aus den 4 7- $% 9, "-Dienen zu d 7, 8-9, ii-Oxidoverbindungen zu gelangen.
Ferner lassen sich die d 7, $- 9. "-Diene unter milden
Bedingungen
mit Chromsäure in J'# "-7-Ketone oder mit Wasserstoffsuperoxyd in 9, ii-Oxido-7-ketone
überführen. Erhaltene A9- "-7-Ketone können anschließend zu 9, ii-Oxido-7-ketonen
weiteroxydiert werden.
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Die bei der verfahrensgemäßen Oxydation gebildeten d'- 8-9, ii-Epoxyde
lassen sich hydrolytisch spalten, wobei gleichzeitig Isomerisierung stattfindet.
Dabei finden insbesondere milde Hydrolysierungsmittel, wie verdünnte anorganische
Säuren, z. B. verdünnte Schwefelsäure, in Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie Alkoholen
oder Ketonen, z. B. Aceton, oder Dioxan Verwendung. Als hydrolysierende bzw. isomerisierende
Mittel zur Behandlung der 9, ii-Oxido-steroide eignen sich ferner mehr oder weniger
konzentrierte organische oder anorganische Säuren oder deren Anhydride, z. B. Ameisensäure,
Trichloressigsäure, Oxyde oder Halogenide des Phosphors, wie Phosphorpentoxyd oder
Phosphortribromid, Bortrifluorid, anorganische Salze, z.B. Zinkchlorid, Ferrichlorid,
alkalisch reagierende Mittel, wie Alkalien, Erdalkalien oder Aluminiumoxyd. So erhält
man beispielsweise bei der Behandlung der 4'- 8-9, ii-Oxidoverbindungen mit verdünnter
Schwefelsäure unter milden Bedingungen, z. B. bei Raumtemperatur, 48- 9-7, ii-Dioxyverbindungen,
dagegen bei erhöhter Temperatur A'- 9-7-Ketone. Bei der Einwirkung von Bortrifluorid
auf die Z17-8-9, ii-Oxyde werden ,Ia- 9-ii-Ketone gebildet. Diese Verbindungen lassen
sich auf direktem oder indirektem Weg in A'- 9-bzw. 8, 9-Oxido-7,
ii-diketone überführen. Die A'- 9-7, i i-Dioxyverbindungen werden
verfahrensgemäß dehydriert. Dazu verwendet man die oben angegebenen Dehydrierungsmittel,
insbesondere Chromsäure. Unter energischen Bedingungen und überschüssigem Oxydationsmittel
gelangt man dabei zu .d $- 9- bzw. 8, 9-Oxido-7, i i-diketonen. Führt man die Oxydation
unter milden Bedingungen durch, so erhält man 8, 9-Oxido-7, ii-dioxy- oder 4 " 9-ii-Oxy-7-ketoverbindungen,
die sich anschließend zu 8, 9-Oxido-bzw. d$' 9-7, ii-Diketonen weiteroxydieren lassen.
Für diese Dehydrierung können auch andere chemische oder auch biochemische oder
elektrochemische Oxydationsmittel Anwendung finden. So kann man mittels tert.-Butylchromat
oder Permanganaten oxydieren oder die Dehydrierung mittels Metallalkoholaten oder
-phenolaten und Carbonylverbindungen (Austausch der Oxydationsstufen) oder mit Metallpulver
unter Einwirkung von Hitze und Vakuum vornehmen.
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Die Reduktion von Oxido- oder Oxogruppen oder einer Doppelbindung
im Ring B läßt sich -auf chemischem, biochemischem oder elektrochemischem Wege durchführen,
z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln und metallischen
Katalysatoren, wie Platin, Palladium, Nickel oder Kupfer. Geeignet ist ferner auch
naszierender Wasserstoff, wie er z. B. aus der Reaktion von Alkalimetallen bzw.
deren Amalgamen mit Alkoholen, Wasser oder feuchten Lösungsmitteln oder von Metallen
bzw. deren Salzen, beispielsweise Zink, Stannochlorid oder Eisen, mit organischen
oder anorganischen Säuren erhalten wird. Die Reduktion der Doppelbindung in d 8-
9-ii-Ketonen wird besonders vorteilhaft mit Hilfe von organischen Metallverbindungen
oder Komplexverbindungen von Leichtmetallhydriden, wie Lithium-Borhydrid oder Natrium-Borhydrid,
durchgeführt. Bei der Behandlung mit Reduktionsmitteln kann eine Oxidogruppe stufenweise
entfernt werden. So läßt sich ein 8, 9-Oxido-ii-oxy-7-keton mit Zink und Eisessig
ins dl- 9-ii-Oxy-7-keton und diese Verbindung mit Zinkamalgam und Salzsäure unter
gleichzeitiger Entfernung der 8, 9-Doppelbindung und 7-Ketogruppe in die gesättigte
ii-Oxyverbindung überführen. Zur üblichen Überführung der 7-Ketogruppe in die Methylengruppe
stellt man zweckmäßig das 7-Thioketal her und reduziert dieses mit Raneynickel oder
arbeitet nach der Methode von Wolff-Kishner oder Clemmensen.
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Die Verfahrensprodukte sollen therapeutische Verwendung finden oder
als Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch verwendbarer Verbindungen dienen.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Zwischen
Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und
Kubikzentimeter. Beispiel i i Gewichtsteil d', 8; 9. 11; 22, 23-3ß-Acetoxy-ergostatrien,
gelöst in 45 Volumteilen Eisessig, wird auf q.6° erwärmt und innerhalb von 15 Minuten
tropfenweise mit 0,5 Gewichtsteilen Chromtrioxyd in 5 Volumteilen go9/oiger
wäßriger Essigsäure versetzt. Anschließend wird die Lösung bei gleicher Temperatur
mehrere Stunden gerührt. Danach zerstört man das unverbrauchte Oxydationsmittel
durch .Zusatz von Methanol und gießt die Reaktionslösung in Zoo Volumteile Wasser.
Das Oxydationsprodukt wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mehrmals
mit verdünnter, eisgekühlter Natronlauge und anschließend mit Wasser gewaschen.
Es ist zu empfehlen, das erhaltene Rohprodukt chromatographisch zu reinigen. Durch
Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol erhält man das A8,9;22, 2s_3ß-Acetoxy-7,
ii-diketo-ergostadien vom Schmelzpunkt 137 bis i35°, welches im Gegensatz zum Ausgangsmaterial
mit Tetranitromethan nur noch eine rein zitronengelbe Farbreaktion aufweist. Das
Ultraviolettabsorptionsspektrum in alkoholischer Lösung zeigt bei 272 mit
(log
s = 3,9q.) ein starkes Maximum. Im Infrarotabsorptionsspektrum treten neben der
Carbonylfrequenz der 3ß-Acetoxy-Gruppe bei 173o cm- -' zwei charakteristische, sehr
intensive Banden bei 166o und 167o cm-' auf.
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Wird dieOxydation des A 7.8; 9. 11; 22. 23-3ß-Acetoxyergostatriens
mit einer größeren Menge Chromtrioxyd durchgeführt, so entsteht das 422.23-3ß_Acetoxy-8,
9-oxido-7, ii-diketo-ergosten, welches nach Kristallisation aus einer Mischung von
Methanol und Wasser bei 13o bis 131° schmilzt und eine spezifische Drehung [a],
= --73° (in Chloroform) aufweist. Im Infrarotabsorptionsspektrum zeigt dieses Oxydationsprodukt
bei 968 cm-'- die Frequenz der Doppelbindung, bei 1710 cm--' eine starke
Carbonyl-Bande und bei 1730 cm 1 die Bande der Acetatgruppe. Im Ultraviolettabsorptionsspektrum
weist dieses Oxydationsprodukt
nur eine flache Bande bei 29o mu
gog s = 2,0) auf.
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Die Oxydation von d7, 8% 9, i1- 22, 23-3ß_Acetoxyergostatrien zum
d8, 9% 22, 23-3ß-Acetoxy-7, ii-diketoergostadien läßt sich auch durch Einwirkung
von Kaliumpermanganat in Aceton, Wasserstoffperoxyd in Eisessig oder Ozon durchführen.
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Zur Reduktion der Doppelbindung in. 8, 9-Stellung wird i Gewichtsteil
AB, 9; 22, 23-3 ß-Acetoxy-7, ii-diketo-ergostadien in 40 Volumteilen Eisessig
gelöst und bei Siedehitze mit -5 Gewichtsteilen Zinkstaub portionsweise versetzt.
Man erhitzt die Lösung längere Zeit, filtriert vom unverbrauchten Zinkstaub ab,
verdünnt mit Zoo Volumteilen Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Äther.
Durch Waschen der ätherischen Lösung mit kalter verdünnter Natronlauge wird die
Essigsäure entfernt. Die übliche Aufarbeitung liefert das d 22, 23-3 ß-Acetoxy-7,
ii-diketo-ergosten vom Schmelzpunkt 195,5 bis i96'; [a], = -29' (c = o,88 in Chloroform),
welches im Ultraviolettabsorptionsspektrum nur noch ein schwaches Maximum bei 28o
bis 29o mfc (log s = 1,8) aufweist. Im Infrarotabsorptionsspektrum tritt neben der
Bande der Acetoxygruppe bei 1730 cm-' eine neue, sehr starke Bande bei 1700 cm-'
auf, die durch die beiden isolierten Ketogruppen in den Stellungen 7 und ii verursacht
wird.
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Das d 22, 23-3 ß-Acetoxy-7, ii-diketo-ergosten kann auch, ausgehend
vom All, 23-3ß-Acetoxy-8, 9-oxido-7, ii-diketo-ergosten, durch Behandlung
mit Zinkstaub in Eisessig erhalten werden.
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Wie mit Zink und Eisessig läßt sich die selektive Absättigung der
8, 9-Doppelbindung auch durch katalytische Hydrierung bewirken.
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Zur selektiven Entfernung der Carbonylgruppe in 7-Stellung wird i
Gewichtsteil des d 22, 23-3 ß-Acetoxy-7, ii-diketo-ergostens in 1,5 Volumteilen
absolutem Chloroform und i Volumteil Äthylendithioglykol gelöst und die Lösung längere
Zeit unter Kühlung mit einem kräftigen Strom von trockenem Chlorwasserstoff behandelt.
Man entfernt nachher die Salzsäure und das Chloroform durch sorgfältiges Eindampfen
im Vakuum. Die zurückbleibende zähe Masse nimmt man in. Äther auf und wäscht die
Lösung mit eisgekühlter wäßriger Natronlauge. Das rohe 7-Monomercäptal wird anschließend
in absolutem Äther oder Dioxan gelöst und mit einem frisch bereiteten Nickelkatalysator,
hergestellt aus io Gewichtsteilen Raneynickel, längere Zeit erhitzt. Nach erfolgter
Nachacetylierung erhält man auf diesem Wege das A22, 23-3 ß-Acetoxy-ii-keto-ergosten
vom Schmelzpunkt 125 bis 126'; [a], = -E-13° (c = 1,50 in Chloroform), welches im
Infrarotabsorptionsspektrum neben der für die Acetoxygruppe typischen Bande bei
1730 cm-' eine weitere Absorption bei 1704 cm: 1 aufweist. Die Verbindung reagiert
weder mit Hydroxylamin noch mit Semicarbazid, läßt sich jedoch durch energische
Reduktion nach Clemmensen mit amalgamiertem Zink und Salzsäure und anschließende
katalytische Reduktion in das bekannte 3 ß-Acetoxyergostan umwandeln.
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Zur Überführung des Z] 22, 23-3 ß-Acetoxy-7, 11-diketo-ergostens in
das A22, 23-3 ß-Acetoxy-ii-ketoergosten kann man jenes auch mit Hydroxylamin
oder Hydrazin bzw. seinen Derivaten vorsichtig in die entsprechenden 7-Monokondensationsprodukte
überführen, diese abtrennen oder aber direkt in rohem Zustande mit starken Basen
bei erhöhter Temperatur behandeln und anschließend nachacetylieren.
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So wird z. B. i Gewichtsteil d 22, 23-3 ß-Acetoxy-7, ii-diketo-ergosten
bei Zimmertemperatur 24Stunden mit ioo Volumteilen einer Lösung von Semicarbazid-acetat,
bereitet aus ioo Gewichtsteilen Semicarbazid-chlorhydrat und Zoo Gewichtsteilen
Kaliumacetat in 70o Volumteilen Methanol, behandelt. Die ausgeschiedenen Nadeln
(o;9 Gewichtsteile) werden abfiltriert; sie sind zur weiteren Verarbeitung genügend
rein. Es liegt das 7-Monosemicarbazon des J 22, 23-3 ß-Acetoxy-7, ii-diketo-ergostens
vor, welches unter Zersetzung bei 244 bis 2q.8° schmilzt. Zur selektiven Reduktion
wird das im Hochvakuum bei ioo' getrocknete 7-Monosemicarbazon mit ioo Volumteilen
einer Natriurriäthylatlösung, bereitet aus 5 Gewichtsteilen Natrium in ioo Volumteilen
absolutem Äthanol, 6 Stunden im Einschlußrohr auf Zoo' erhitzt. Das Reaktionsprodukt
wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung in bekannter Weise- aufgearbeitet.
Das erhaltene Rohprodukt liefert nach Acetylierung mit Acetanhydrid und Pyridin
o,7 Gewichtsteile d 22, 23-3 ß-Acetoxy-ii-ketoergosten vom Schmelzpunkt 124 bis
126'. Beispiel 2 i Gewichtsteil d7, 8; 9, 1i; 22, 23-3ß-Acetoxy-ergostatrien wird
in io Volumteilen Äther gelöst und mit 8 Volumteilen einer ätherischen Phthalomonopersäurelösung
versetzt, die i, i -Äquivalente aktiven Sauerstoff enthält. Die Reaktionslösung
wird längere Zeit bei o' und anschließend bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann
mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Durch Umkristallisieren aus Mischungen von Äther und Methanol oder Äther und Aceton
läßt sich das d', 8; 22, 23-3 ß-Acetoxy-9, ii-oxido-ergostadien vom unveränderten
Ausgangsmaterial abtrennen. Das Oxyd schmilzt bei 2o4'; [a], = -39,5' (c = o,783
in Chloroform). Die Tetranitromethanprobe dieses Produktes ist im Gegensatz zum
Ausgangsmaterial reingelb.
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Die Oxydation von d', 8- 9' 1i% 22, 23-3 g_AcetOxyergostatrien kann
in gleicher Weise auch mit anderen Persäuren oder Wasserstoffperoxyd durchgeführt
werden.
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Zur Isomerisation wird i Gewichtsteil d 7, 8: 22, 23-3 ß-Acetoxy-9,
ii-oxido-ergostadien in Zoo Volumteilen Benzol gelöst und mit Bortrifluorid-Ätherat
bei 35' längere Zeit stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt,
die ätherische Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung@ und Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Es ist vorteilhaft, das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie
zu reinigen. Auf diesem Wege erhält man das As, 9 ; 112,13-3 ß_Acetoxy-ii-keto-ergostadien
vom Schmelzpunkt 122 bis 123'; [ah = -i-- 90' (c = o,951 in Chloroform), welches
im Ultraviolettabsorptionsspektrum
ein Maximum bei 252 ma (log
a = 4,0) und im Infrarotabsorptionsspektrum neben der Acetat-Bande bei 1730 cm-'
eine charakteristische, starke Absorption bei 166o cm-' aufweist.
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Es reagiert unter üblichen Bedingungen nicht mit Ketonreagenzien.
Durch energische Oxydation unter den im Beispiel i beschriebenen Bedingungen kann
es in das dort beschriebene d s- 9; 22, 23-3 ß-Acetoxy-7, ii-diketo-ergostadien
vom Schmelzpunkt 132 bis 135° übergeführt werden.
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Die Isomerisierung des d 7' s; 22, 23-3 ß-Acetoxy-9, ii-oxido-ergostadiens
läßt sich auch mit Mineralsäuren und anderen isomerisierenden Reagenzien, z. B.
Aluminiumoxyd, Kieselsäure oder aber auch auf thermischem Wege, durchführen.
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Zur Entfernung der 8, 9-Doppelbindung wird x Gewichtsteil des
AS, 9; 22, 23-3 ß_Acetoxy-ii-ketoergostadiens in Zoo Volumteilen eines
neutralen Lösungsmittels, wie Alkohol, Dioxan oder Essigester, gelöst und mit einem
Platinkatalysator bis zur Aufnahme von i Mol Wasserstoff unter gelindem Überdruck
hydriert. Das erhaltene J'2' 23-3 ß-Acetoxyii-ketoergosten ist mit der im Beispiel
i beschriebenen Verbindung identisch.
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Das 4s' 9; 22, 23-3 ß-Acetoxy-ii-keto-ergostadien läßt sich auch mit
naszierendem Wasserstoff selektiv zum 422' 23-3ß-Acetoxy-ii-keto-ergosten reduzieren.
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Das d 7' s; 22, 23-3 ß-Acetoxy-9, ii-oxido-ergostadien läßt sich auch
wie folgt weiter umsetzen: a) i Gewichtsteil des vorherbeschriebenen 4 7' s; 22,
23-3 ß-Acetoxy-9, ii-oxido-ergostadiens wird in Zoo Volumteilen Aceton gelöst, mit
2o Volumteilen Wasser und i Volumteil ?n-Schwefelsäure versetzt und längere ,Zeit
bei tiefer Temperatur aufbewahrt. Den größten Teil des Acetons verdampft man anschließend
im Vakuum, nimmt den Rückstand in alkoholhaltigem Chloroform auf und arbeitet die
Lösung in üblicher Weise auf. Das Reaktionsprodukt wird mit Trichloressigsäure behandelt,
anschließend in 50 Volumteilen Benzol gelöst und mit i Gewichtsteil Chromsäure,
gelöst in 5o Volumteilen 5o°/oiger wäßriger Essigsäure bei Zimmertemperatur längere
Zeit energisch durchgerührt. Das erhaltene d s' 9; 22' 23-3 7 ii-Triketoergostadien
läßt sich z. B. durch Behandlung mit Zoo Gewichtsteilen i°/oigem Natriumamalgam
in 5o°/oiger Essigsäure und nachfolgender Acetylierung selektiv zu dem im Beispiel
i beschriebenen d 8,9; 22, 23-3 ß-Acetoxy-7, ii-diketo-ergostadien vom Schmelzpunkt
132 bis 135° reduzieren.
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b) i Gewichtsteil des vorher beschriebenen 47, s; 22, 23-3 ß-Acetoxy-9,
ii-oxido-ergostadiens wird in 5o Volumteilen absolutem Äther gelöst und unter starkem
Rühren mit einer Lösung von i Gewichtsteil Lithiumaluminiumhydrid in 35 Volumteilen
Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird längere Zeit zum Sieden erhitzt, anschließend
abgekühlt und vorsichtig mit verdünnter Essigsäure versetzt. Nach der üblichen Aufarbeitung
löst man das erhaltene zweifach ungesättigte 3 ß, ii-Dioxy-ergostadien in Zoo Volumteilen
Benzol und schüttelt es längere Zeit energisch mit 0,5 Gewichtsteilen Chromsäure,
gelöst in 5o Volumteilen 5o°/oiger wäßriger Essigsäure bei Zimmertemperatur.-Das
nach üblicher Aufarbeitung erhaltene d s' 9; 22,23
3, ii-Diketo-ergostadien
wird in Zoo Volumteilen Äthanol gelöst und mit einem Platinkatalysator bei Zimmertemperatur
hydriert bis zur Aufnahme der für z Äquivalente berechneten Menge Wasserstoff. Anschließend
wird das Reduktionsprodukt in üblicher Weise mit Acetanhydrid-Pyridin acetyliert.
Das Reaktionsprodukt ist mit dem im Beispiel i beschriebenen 422' 23-3ß-Acetoxy-ii-keto-ergosten
identisch.
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Die in den Beispielen i und 2 beschriebenen Reaktionsfolgen lassen
sich auch auf das bekannte 4 7' s; 9' 11-3 ß-Acetoxy-cholestadien, auf das 4 7'
s % 9' 11-Androstadien und d 7' $; 9' 11-Ätiocholadien sowie deren in Stellungen
3 und x7 mit Sauerstoffunktionen substituierten Derivaten übertragen. Besonders
vorteilhaft ist es, das 4 7' g# 9' 11; 22, 23-3 ß-AcetOxy-5-oxy-6-keto-ergostatrien,
welches durch Dehydrierung des bekannten 4 7' s; 22, 23-3 ß-Acetoxy-5-oxy-6-keto-ergostadiens
mit Quecksilber-II-acetat leicht zugänglich ist, als Ausgangsmaterial für die oben
beschriebenen Reaktionsfolgen zu verwenden. Man erhält dabei das d s, e; 22. 23-3
ß-Oxy-ii-keto-ergostadien. Diese Verbindung stellt ein besonders geeignetes Ausgangsmaterial
zur Herstellung von ii-Oxy- bzw. ii-Ketocorticosteroiden dar.
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Als weitere Ausgangsmaterialien sollen der 4 7' s; 9' 11-3 a-Acetoxy-choladiensäure-inethylester
und der d 7' s; s, 11-3 a-Acetoxy-ätiocholadiensäure-methylester sowie die analog
gebauten Derivate des Pregnans erwähnt werden, die aus den entsprechenden d 9- 11-3
a, 7 a-Diacetoxy-i2-ketoverbindungen leicht zugänglich sind.
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c) 6,3 Gewichtsteile des vorher beschriebenen j7- s; 22. 23-3ß-Acetoxy-9,
ii-oxido-ergostadiens werden in iooo Volumteilen Dioxan gelöst, mit Zoo Volumteilen
Wasser und 7,2 Volumteilen 2n-Schwefelsäure versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur
aufbewahrt. Die Reaktionslösung wird dann in Wasser eingerührt, die ausgeschiedenen
Flocken abgenutscht und in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wäscht man mit
Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Zwecks
Reinigung wird der kristallisierte Rückstand an Aluminiumoxyd chromatographiert
und anschließend aus Methanol umkristallisiert. Das gewonnene As,
9;12, 23-3ß-Acetoxy-7-keto-ergostadien schmilzt bei 2io bis 2i2° [4ß= 10 -76° (c
= o,685 in Chloroform). Die Isomerisierung läßt sich auch wie folgt durchführen:
i,o2 Gewichtsteile 4 7,8; 22,23 -3ß-Acetoxy-9, xi-oxidoergostadien werden
in 45 Volumteilen Eisessig gelöst, mit q. Volumteilen Wasser und i Volumteil konzentrierter
Schwefelsäure versetzt und etwa 5 Minuten auf Zoo' erhitzt. Die stark fluoreszierende
Lösung wird wie oben beschrieben aufgearbeitet. Man erhält in dieser Weise das d
g' 9; "2,11-3 ß-Acetoxy-7-keto-ergostadien vom Schmelzpunkt 2io bis 212°.
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Das As, 9; 22' 23-3ß-Acetoxy-7-keto-ergostadien läßt sich wie
im Beispiel i zum d s' 9; 22, 23-3ß-Acetoxy-7, ii-diketo-ergostadien vom Schmelzpunkt
132 bis i35° oxydieren und diese Verbindung durch Reduktion
ins
422' 23_3ß-Acetoxy-ii-keto-ergosten vom Schmelzpunkt 125 bis i26° überführen, d)
2 Gewichtsteile des vorher beschriebenen d7, a; 22.23-3ß-Acetoxy-g, ii-oxido-ergostadienswerden
in 5o Volumteilen Benzol gelöst und mit 0,5 Volumteilen Brotrifluorid-ätherat
versetzt. Die Reaktionslösung läßt man etwa 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen,
verdünnt dann mit Äther, wäscht den Äther mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und
wiederum mit Wasser, trocknet und verdampft die ätherische Lösung. Durch Kristallisation
aus Methanol erhält man das d a, 9; 22, 23-3 ß-Acetoxy-ii-keto-ergostadien
vom Schmelzpunkt 122 bis 123°; [a], = + g2° (c = o,873 in Chloroform). Daneben
gewinnt man in kleiner Menge d', $' 9- 11; 22, 23-3ß-Acetoxy-ergostatrien vom Schmelzpunkt
169 bis 17o°.
-
Ausgehend vom da, s; 22, 23-3ß-Acetoxy-ii-ketoergostadien gelangt
man durch energische Oxydation wie im Beispiel i zum d 3, 1- 22, 23-3ß-Acetoxy-7,
ii-diketo-ergostadien vom Schmelzpunkt 132 bis i35°. Beispiel 3 i Gewichtsteil 3
ß-Acetoxy-7-keto-cholestan-enolacetat, erhalten durch Behandeln von 3ß-Acetoxy-7-keto-cholestan
mit Acetanhydrid unter Zusatz von p-Toluol-sulfonsäure bei Siedehitze bzw. durch
Kochen in einem Gemisch gleicher Volumteile Acetylchlorid und Acetanhydrid, wird
in 2o Volumteilen absolutem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit einem Äquivalent
Bromsuccinimid versetzt. Man erhitzt das Gemisch einige Zeit unter Rückfluß. Vom
Succinimid wird abgetrennt und das Lösungsmittel vorsichtig im Vakuum eingedampft.
Das Reaktionsprodukt kristallisiert man aus Pentan bei sehr tiefer Temperatur um.
-
Das erhaltene Rohprodukt-wird in 45 Volumteilen Eisessig gelöst und
die Lösung mit 0,5 Gewichtsteilen Chromtrioxyd in 5 Volumteilen go°/oiger
wäßriger Essigsäure versetzt. Nach beendeter Reaktion und üblicher Aufarbeitung
erhält man das A"' 9-3ß-Acetoxy-7, ii-diketo-cholesten, welches mit der nach
Beispiel i aus d', $; s, 11-3ß-Acetoxy-cholestadien bereiteten Verbindung identisch
ist. Beispiel 4 o,2 Gewichtsteile des in Beispiel 2 beschriebenen d 7, e; 22, 23-3
ß_Acetoxy-g, ii-öxido-ergostadiens wird in 150 Volumteilen Dioxan gelöst, mit 27
Volumteilen 2 n-Schwefelsäure versetzt und etwa 3 Minuten bei Raumtemperatur heftig
geschüttelt. Die Reaktionslösung wird sofort mit Äther und Natriumbicarbonatlösung
behandelt. Die Ätherlösung. wird rasch mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das kristallisierte Rohprodukt liefert nach Umlösen aus Aceton 0,14 Gewichtsteile
d e' 9; 22, 23-3 ß_Acetoxy-7, ii-dioxy-ergostadien vomSchmelzpunkt 26g bis 27o°;
[all' = -f- 82° (c = 0,331 in Chloroform).
-
o,2 Gewichtsteile feinpulverisiertes da, °; 22, 23-3 ß_ Acetoxy-7,
ii-dioxy-ergostadienwirdunterEiskühlung mit 48 Volumteilen Eisessig-Chromsäurelösung
versetzt, die 0,00113 Gewichtsteile aktiven Sauerstoff je Volumteil und o,5 Volumteile
2 n-Schwefelsäure enthält. Die Mischung wird etwa 3 Minuten kräftig gerührt, worauf
die Substanz gelöst ist. Anschließend läßt man die Lösung etwa 14 Stunden bei Raumtemperatur
stehen und versetzt dann mit Wasser und Methanol. Nach etwa 2 Stunden nimmt man
das Oxydationsprodukt in Äther auf und wäscht den Äther mit verdünnter eisgekühlter
Natronlauge und anschließend mit Wasser. Man erhält auf diese Weise o,ig Gewichtsteile
eines neutralen Oxydationsproduktes. Durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol
erhält man d22, 23-3ß_Acetoxy-8, g-oxido-7, ii-diketo-ergosten vom Schmelzpunkt
13obisi3i°; [a], = -73° (c =0,50I in Chloroform), und in kleinerer Menge d8, 9#
22, 23_ 3P-Acetoxy-7, ii-diketo-ergostadien vom Schmelzpunkt 132 bis 135°.
-
3 Gewichtsteile d 22, 23-3 ß-Acetoxy-8, g-oxido-7, ii-diketo-ergosten
werden in 250 Volumteilen Eisessig gelöst und in die kalte Lösung 2,5 Gewichtsteile
Zinkstaub eingetragen. Hierauf erhitzt man die Mischung innerhalb etwa
30 Minuten zum Sieden, wobei nach dem Beginn des Siedens innerhalb von etwa
25 Minuten in fünf Portionen j e 1,15 Gewichtsteile Zinkstaub zugefügt werden. Die
erkaltete Lösung wird vom unverbrauchten Zink abfiltriert und in Äther aufgenommen.
Die ätherische Lösung wäscht man mit Wasser neutral, trocknet und verdampft sie.
Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man in praktisch quantitativerAusbeute
das 4 22, 23-3 ß_Acetoxy-7, ii-diketo-ergosten vom Schmelzpunkt 195,5 bis
1g6°; [a] ö = -27° (c = o,85 in Chloroform).
-
In gleicher Weise läßt sich das All, 9 ; 22, 23-3 ß-Acetoxy-7,
ii-diketo-ergostadien oder eine Mischung von d s, 9; 22, 23-3 ß_Acetoxy-7, ii-diketo-ergostadien
und d 22, 23-3 ß_Acetoxy-8, g-oxido-7, ii-diketo-ergosten zum 422' 23-3
ß_Acetoxy-7, ii-diketo-ergosten reduzieren.
-
Zur Entfernung der 7-Ketogruppe werden 1,5 Gewichtsteile 422, 23-3ß-Acetoxy-7,
ii-diketo-ergosten mit ioo Volumteilen Triäthylenglykol versetzt. Zur gebildeten
Suspension gibt man unter Erwärmen auf dem Wasserbad so viel Methanol, bis alles
gelöst ist. Hierauf werden zur obigen Lösung 2 Gewichtsteile Hydrazinhydrat gegeben
und etwa 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Dann werden nochmals 1,6 Gewichtsteile
Hydrazinhydrat sowie io Gewichtsteile Natriumhydroxyd und 2o Volumteile Wasser zur
Lösung gegeben und diese innerhalb etwa i Stunde auf 18o° erwärmt, wobei die leichtflüchtigen
Anteile abdestillieren. Anschließend erhitzt man noch 2 Stunden auf 18o°. Nach üblicher
Aufarbeitung wird das Reaktionsprodukt mit 50 Volumteilen Acetanhydrid und
50 Volumteilen Pyridin % Stunde auf demWasserbad erwärmt, dann im Vakuum
zur Trockne verdampft und der Rückstand an Aluminiumoxyd chromatographiert. Die
Petroläther-Benzol-(g : i)- und -(8: 2)-Fraktionen liefern nach Umlösen aus einer
Mischung von Methanol und Wasser das d 22, 23-3 ß_Acetoxyii-keto-ergosten vom Schmelzpunkt
125 bis 126°; [a], = + 12,5° (c = 1,576 in Chloroform).
-
Die 7-Ketogruppe läßt sich auch wie folgt entfernen 1,3 Gewichtsteile
d 22, 23-3 ß_Acetoxy-7, i i-diketoergosten werden in 24 Volumteilen Äthylendithiol
gelöst
und durch die Lösung bei o' während etwa i Stunde ein kräftiger Chlorwasserstoffstrom
geleitet. Darauf wird bei Raumtemperatur der Chlorwasserstoff im Vakuum abgesogen
und in der Wärme das überschüssige Äthylendithiol entfernt. Nach Umlösen aus Chloroform-Methanol
erhält man aus dem kristallisierten Rückstand das 7-Monoäthylendithioketal des d
22.23-3 ß-Acetoxy-7, ii-diketo-ergostens vomSchmelzpunkt 224 bis 225'. Zu einer
aus 5 Gewichtsteilen Raney-Legierung frisch bereiteten Suspension von Raney-Nickel
in 20 Volumteilen Dioxan gibt man o,i Gewichtsteile des obigen 7-Mono-äthylendithioketals,
gelöst in 5 Volumteilen Dioxan, und erhitzt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß.
Anschließend wird vom Raney-Nickel abfiltriert und mit Benzol gut nachgewaschen.
Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Durch Umlösen des Rückstandes aus einer
Mischung von Methanol und Wasser erhält man das 3 ß-Acetoxy-ii-keto-ergostan vom
Schmelzpunkt 135 bis 136'; [a]D 32'. (c = 0,905 in Chloroform).
-
Bei Verwendung eines weniger aktiven Raney-Nickel-Katalysators erhält
man aus dem 7-Monoäthylendithioketal das d2°' 23-3ß-Acetoxy-ii-ketoergosten vom
Schmelzpunkt 125 bis 126. Beispiel 5 i Gewichtsteil d 7- s; 9. 11-3 ß, 2o - Diacetoxy
- allopregnadien wird in 2o Volumteilen Äther gelöst und mit 5 Volumteilen einer
ätherischen Phthalomonopersäurelösung versetzt, die 1, i-Äquivalente aktiven Sauerstoff
enthält. Die Reaktionslösung wird längere Zeit bei Zimmertemperatur belassen, dann
mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft
und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Das gewonnene d7, $-3ß, 2o-Diacetoxy-9,
ii-oxido-allo-pregnen weist im Ultraviolettabsorptionsspektrum keine charakteristische
Absorption auf und gibt mit Tetranitromethan eine reingelbe Farbreaktion.
-
i Gewichtsteil des d 7, 3-3ß, 2o-Diacetoxy-9, ii-oxidoallo-pregnens
wird in i5o Volumteilen Dioxan gelöst und die Lösung bei Zimmertemperatur mit 40
Volumteilen 0,3 n-wäßriger Schwefelsäure versetzt. Nach io Minuten gießt
man das Reaktionsgemisch in einen mit iooo Volumteilen Äther und 500 Volumteilen
gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung beschickten Scheidetrichter, schüttelt
das Gemisch gut durch und wäscht dann die ätherische Lösung nochmals mit Wasser.
Beim Einengen der getrockneten ätherischen Lösung kristallisiert das d8- 9-3ß, 2o-Diacetoxy-7,
ii-dioxy-allo-pregnen aus, welches für weitere Verarbeitung genügend rein ist.
-
Zur Oxydation wird i Gewichtsteil 4g, 9-3ß, 2o-DiacetOxy-7, ii-dioxy-allo-pregnen
in ioo Volumteilen Eisessig gelöst und die Lösung bei Zimmertemperatur innerhalb
von 15 Minuten portionsweise mit o,3 Gewichtsteilen Chromtrioxyd in 5 Volumteilen
go°/oiger wäßriger Essigsäure versetzt. Anschließend läßt man die Lösung mehrere
Stunden bei gleicher Temperatur stehen, zerstört das unverbrauchte Oxydationsmittel
durch Zusatz von Methanol und gießt die Reaktionslösung in 500 Volumteile
Wasser ein. Das Oxydationsprodukt wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung
mehrmals mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen.
Das neutrale Oxydationsprodukt wird vorteilhaft aus verdünntem Alkohol umkristallisiert.
Man erhält das 3 ß, 2o-Diacetoxy-8, 9-oxido-7, ii-diketo-allo-pregnan, welches im
Ultraviolettabsorptionsspektrum eine breite Absorptionsbande bei 28o bis 29o mu
(log s = 1,9) aufweist und gegen Tetranitromethan gesättigt ist.
-
Durch Behandlung einer Lösung von, i Gewichtsteil 3 ß, 2o-Diacetoxy-8,
9-oxido-7, ii-diketo-allo-pregnan in ioo Volumteilen Eisessig mit 5 Gewichtsteilen
Zinkstaub auf dem Wasserbade erhält man das 3ß, 2o-Diacetoxy-7, ii-diketo-allo-pregnan,welches
aus Methanol umkristallisiert werden kann.
-
Das 3ß, 2o-Diacetoxy-7, ii-diketo-allo-pregnankann auch durch Oxydation
von d 7, a- 9' 11-3ß, 2o-Diacetoxy-allo-pregnadien mit Chromsäure in Eisessig zum
All- 9-3ß, 2o-Diacetoxy-7, ii-diketo-allo-pregnen (Ultraviolettabsorptionsmaximum
bei 273 mu, log = 3,95) und anschließende Reduktion dieses Produktes mit Zink in
Eisessig erhalten werden.
-
Zur selektiven Entfernung der 7-Ketogruppe wird i Gewichtsteil des
3ß, 2o-Diacetoxy-7, ii-diketo-allopregnans in 5 Volumteilen Äthylendithioglykol
gelöst und die Lösung bei o' i Stunde mit einem kräftigen Strom von trockenem Chlorwasserstoff
behandelt. Nachher entfernt man das Äthylendithioglykol im Hochvakuum und kristallisiert
das erhaltene 7-Monoäthylen-dithioketal aus Methanol. Zur reduktiven Entschwefelung
wird i Gewichtsteil davon in 5o Volumteilen absolutem Dioxan gelöst und die Lösung
mit einem frisch bereiteten Nickelkatalysator, hergestellt aus io Gewichtsteilen
Raneynickel, längere Zeit erhitzt. Nach erfolgter Aufarbeitung erhält man das 3ß,
2o-Diacetoxy-ii-keto-allo-pregnan. DurchVerseifung dieses Keto-diacetats mit
0,5 n-methyl-alkoholischer Kalilauge und Oxydation des rohen Verseifungsproduktes
mit Chromsäure in Eisessig (3 Atome Sauerstoff) läßt sich das bekannte 3, 11, 2o-Triketo-allo-pregnan
bereiten. Beispiel 6 1 Gewichtsteil d 7, $; 9' 11: 22. 23-3 ß-Acetoxy-stigmastatrien,
erhalten durch selektive Hydrierung des bekannten d5, c; 7, s; 22, 23-3ß-Acetoxy-stigmastatriens
mit Raneynickel in alkoholischer Lösung zum d7, s; 22, 2s-3ß-Acetoxy-stigmastadienundanschließender
Dehydrierung dieses Diens mit Merkuriacetat in Eisessig-Chloroform bei Zimmertemperatur,
wird in So Volumteilen Äther gelöst und mit 5 Volumteilen einer ätherischen Phthalomonopersäurelösung
versetzt, die i, i-Äquivalente aktiven Sauerstoff enthält. Man läßt das Oxydationsgemisch
7 Tage bei Zimmertemperatur stehen, arbeitet dann in bekannter Weise auf und kristallisiert
das erhaltene d7, $: 22, 23-3ß-Acetoxy-9, ii-oxido-stigmastadien aus Aceton.
-
Durch Behandlung einer Lösung von i Gewichtsteil d7, a; 22, 2a-3ß-Acetoxy-9,
ii-oxido-stigmastadien in Zoo Volumteilen Dioxan mit 40 Volumteilen 0,3 nwäßriger
Schwefelsäure bei Zimmertemperatur entsteht das de, °; 22@ 23-3ß-Acetoxy-7, ii-dioxy-stigmastadien,
welches
durch Kristallisation aus Aceton gereinigt wird.
-
Zur Überführung des d e, 9% 22, 23-3 ß-Acetoxy-7, ii-dioxy-stigmastadiens
in das d22' 23-3ß-Acetoxy-8, g-oxido-7, ii-diketo-stigmasten wird i Gewichtsteil
des Triol-monoacetats in, ioo Volumteilen Eisessig gelöst und die Lösung bei Zimmertemperatur
mit 0,4 Gewichtsteilen Chromtrioxyd, gelöst in io Volumteilen go°(Qiger wäßriger
Essigsäure, versetzt. Nach 5 Stunden wird in, üblicher Weise aufgearbeitet und das
neutrale Oxydationsprodukt aus einer Mischung von Methanol und Wasser oder Aceton
und Wasser umkristallisiert.
-
Durch Behandlung einer Lösung von i Gewichtsteil d22° 23-3ß-Acetoxy-8,
g-oxido-7, ii-diketo-stigmasten in 50 Volumteilen Eisessig mit 5 Gewichtsteilen
Zinkstaub auf dem Wasserbad erhält man das d 22' 23-3ß-Acetoxy-7, ii-diketo-stigmasten,
welches durch Kristallisation aus einer Mischung von Äther und Methanol oder Äther
und Hexan gereinigt wird.
-
i Gewichtsteil des 422, 23-3ß-Acetoxy-7, ii-diketostigmastens wird
mit ioo Volumteilen Triäthylenglykol, ioo Volumteilen Methanol und 5 Volumteilen
Hydrazinhydrat auf dem Wasserbad kurze Zeit erwärmt. Zur Mischung werden dann noch
weitere 5 Volumteile Hydrazinhydrat sowie io Gewichtsteile Natriumhydroxydund2o
VolumteileWasser zugegeben, das Gemisch wird im Ölbad innerhalb i Stunde auf 18o°
erwärmt und dann 2 Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen. Nach der Aufarbeitung
wird das Reduktionsprodukt mit 15 Volümteilen Acetanhydrid und 15 Volumteilen Pyridin
acetyliert. Es ist vorteilhaft, das Reaktionsgemisch durch eine Säule aus aktiviertem
Aluminiumoxyd zu chromatographieren. Das 422, 23-3ß-Acetoxy-ii-keto-stigmasten läßt
sich aus einer Mischung von Methanol und Wasser umkristallisieren. Beispiel 7 5
Gewichtsteile A7,8; 9' l1-3 a-Acetoxy-choladiensäuremethylester löst man
in 30o Volumteilen absolutem Äther und versetzt die Lösung mit 5o Volumteilen einer
0,004 Gewichtsteile je Volumteil aktiven Sauerstoff enthaltenden Phthalomonopersäurelösung.
Nachdem die Lösung 3 Tage bei o° und 7 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt worden
ist, arbeitet man auf, indem das Reaktionsgemisch nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen wird. Durch Umkristallisation des Oxydationsproduktes aus einer
Mischung von Aceton und Benzin erhält man den d 7. a-3 a-Acetoxy-g, ii-oxido-cholensäuremethylester
vom Schmelzpunkt 154 bis 155°; [a], = + 121° (c = o,850 in Chloroform). Dieses
Produkt gibt mit Tetranitromethan eine Gelbfärbung.
-
Durch chromatographische Reinigung der Mutterlauge über Aluminiumoxyd
erhält man eine isomere Verbindung vom Schmelzpunkt 179 bis 181°.
-
2,9 Gewichtsteile d7' 8-3 a-Acetoxy-g, ii-oxidocholensäuremethylester
werden in 375 Volumteilen absolutem Dioxan gelöst und die Lösung mit 66 Volumteilen
2 n-Schwefelsäure etwa 5 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Hierauf wird die
Lösung sofort in einen mit Äther und Natriumbicarbonatlösung beschickten Scheidetrichter
gebracht und kräftig geschüttelt. Nach dem Waschen, Trocknen und Verdampfen des
Äthers erhält man den 4 3, 9-3 a-Acetoxy-7, ii-dioxy-cholensäuremethylester als
Öl. Dieses Produkt wird ohne Reinigung unter Eiskühlung mit 73o Volumteilen einer
Lösung von Chromtrioxyd in Eisessig (enthaltend 0,00113 Gewichtsteile Sauerstoff
je Volumteil) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach der
üblichen Aufarbeitung erhält man 2,6 Gewichtsteile des d $"-3a-Acetoxy-7, ii-diketo-cholensäuremethylesters,
der nach Umkristallisation bei 137 bis 13g° schmilzt; [a],= -I-32° (c = o,87 in
Chloroform). DiesesProdukt zeigt im Mtraviolettabsorptionsspektrum einMaximum bei
27o mu (log a = 3,9o).
-
1,8 Gewichtsteile A"' 9-3 a-Acetoxy-7, ii-diketocholensäuremethylester
werden in 400 Volumteilen Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur mit 2 Gewichtsteilen
Zinkstaub versetzt. Man erhitzt dann die Lösung zum Sieden und gibt innerhalb etwa
3o Minuten in Portionen von etwa 1,5 Gewichtsteilen insgesamt g Gewichtsteile Zink
zu. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man den 3a-Acetoxy-7, ii-diketocholensäuremethylester,
der nach Reinigung durch Chromatographie und Kristallisationaus einerMischung von
Äther und Hexan bei 159 bis 16o° schmilzt; [a]" = + 16,5° (c = o,885 in Chloroform).
In Äthanol weist dieses Produkt ein Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 2g0 mu (log
a = 2,o) auf.
-
Zur Entfernung der 7-Ketogruppe werden 1,2 Gewichtsteile3a-Acetoxy-7,
ii-diketo-cholansäuremethylester in 2o Volumteilen Äthylendithioglykol gelöst und
durch die Lösung i Stunde trockener Chlorwasserstoff geleitet. Nach gleicher Aufarbeitung
wie im Beispiel 8 erhält man das 7-Mono-äthylendithioketal, das nach Kristallisation
aus Methanol bei 16i bis 162° schmilzt. i Gewichtsteil dieses Produktes löst man
in Zoo Volumteilen Dioxan und erhitzt die Lösung nach Zugabe von Raneynickel (hergestellt
aus 5o Gewichtsteilen Legierung) etwa 3 Stunden unter Rückfluß. Nach der Aufarbeitung
erhält man den 3a-Acetoxyii-keto-cholansäuremethylester, der nach Chromatographie
an Aluminiumoxyd und Kristallisation aus einer Mischung von Hexan und Pentan bei
127 bis 128° schmilzt; [a], = -I--68° (c = 1,49 in Aceton).
-
Der im obigen Beispiel als Ausgangsstoff verwendete d', $% 9, 11-3a-Acetoxy-choladiensäuremethylester
läßt sich z. B. wie folgt gewinnen : 3 a, 7 a-Diacetoxy-i2-ketocholansäuremethylester
wird mit Selendioxyd zum 49-11-3a, 7a-Diacetoxy-i2-keto-cholensäuremethylester oxydiert,
der bei der Behandlung mit io°/oiger methanolischer Kalilauge die d7,8; 3° 11-3a-Oxyi2-keto-choladiensäure
liefert, Schmelzpunkt 184 bis 187° (aus einer Mischung von :Methanol und Wasser).
Der aus dieserSäurebereitete d'° $% 9, 11-3a-Succinoxyi2-keto-choladiensäuredimethylester
vom Schmelzpunkt i23 bis 12q.° ergibt bei der Reduktion nach Wolff-Kishner und anschließender
Veresterung mit Diazomethan und Acetylierung mit Acetanhydrid und Pyridin den d
7, 3: 9"1-3 a-Acetoxy-choladiensäuremethylester. Diese Verbindung läßt sich auch
erhalten, wenn man den A 9, 11-3 a, 7 a-Diacetoxy-i2-keto-cholensäuremethylester
nach Wolff-Kishner reduziert und
das Umsetzungsprodukt mit Diazomethan
verestert und mit Acetanhydrid und Pyridin acetyliert.
-
Beispiel 8 Zu einer Lösung von o,5 Gewichtsteilen d 7, 8- s, 11-3
a-Acetoxy-choladiensäuremethylester in io Volumteilen Eisessig werden während etwa
2o Minuten bei Raumtemperatur o,5 Gewichtsteile Chromtrioxyd, gelöst in 5 Volumteilen
go'/oiger Essigsäure, gegeben. Hierauf erwärmt man die Lösung i Stunde auf 50' und
läßt anschließend Z4 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach der üblichen Aufarbeitung
und Reinigung erhält man den d 8' '-3 a-Acetoxy-7, ii-diketocholensäuremethylester
vom Schmelzpunkt i37bis i39', der sich nach den Angaben im Beispiel ? in den 3 a-Acetoxy-ii-keto-cholansäuremethylester
überführen läßt. Beispiel g 4,36 Gewichtsteile d', 8; 9"1-3ß, i7ß-Diacetoxy-androstadien
vom Schmelzpunkt 131 bis 132,5' ([a], = o ° in Chloroform) werden in 40 Volumteilen
absolutem Äther gelöst, auf o° abgekühlt und mit 35 VOlumteilen einer ätherischen
Lösung von Phthalomonopersäure (enthaltend 0,00355 Mol aktiven Sauerstoff
je Volumteil) versetzt. Nach 5tägigem Stehen bei -T- 3' ist der aktive Sauerstoff
fast vollständig verbraucht. Das Reaktionsgemisch wird mit 30o Volumteilen Äther
verdünnt, zweimal mit ioo Volumteilen o,5 n-hTatriumbicarbonatlösung und zweimal
mit ioo Volumteilen Wasser gewaschen. Die wäßrigen Auszüge werden jeweils einmal
mit 150 Volumteilen Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit
Natriumsulfat unter Zusatz von wenig Pottasche getrocknet, filtriert und bei 4o
bis 5o' Badtemperatur und zum Schluß im Vakuum eingedampft. Es bleiben 4,32 Gewichtsteile
eines farblosen Öls zurück. Durch Umlösen aus Äther und einer Mischung von Äther
und Hexan erhält man das d 7, 8-g, ii-oxido-3ß, i7ß-diacetoxy-androsten in gut ausgebildeten
Kristallen vom Schmelzpunkt 152 bis i53,5° [a]"= -66' in Chloroform.
-
1,2 Gewichtsteile des rohen d', 8-g, ii-Oxido-3ß, i7ß-diacetoxy-androstens
werden in 300 VOlumteilen reinem Dioxan gelöst, mit 50 Volumteilen
2 n-Schwefelsäure versetzt und das Reaktionsgemisch nach 5 Minuten in einen Scheidetrichter
mit 300 Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 50o Volumteilen
Äther gegossen und sofort gut durchgeschüttelt. Die überstehende organische Lösung
wird zweimal mit je ioo Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung, dann dreimal
mit je ioo Volumteilen Wasser gewaschen. Alle wäßrigen Auszüge werden zweimal mit
je 50o Volumteilen Äther nachextrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden getrocknet
und bei 5o' Badtemperatur eingedampft. Man erhält auf diese Weise 1,37 Gewichtsteile
eines festen Rückstandes. Durch Umlösen aus Aceton erhält man das in Äther schwer
lösliche d 8' 9-7, ii-Dioxy-3ß, i7ß-diacetoxy-androsten vom Schmelzpunkt 2o8 bis
2i0' in langen, filzigen Nadeln; hl, = -I- 55° in Chloroform. o,22Gewichtsteile
roheSd3@9-7, ii-Dioxy=3ß; i7ß-diacetoxy-androsten werden in 2,5 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff
gelöst und unter Eiskühlung und Rühren o,5 Volumteile einer aus 0,093 Gewichtsteilen
Chromtrioxyd hergestellten, von tertiärem Butanol freien Lösung von tertiärem Butylchromat
in Tetrachlorkohlenstoff zugegeben. Dann wird 1'2 Stunde bei o° und anschließend
41/2 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Zur Zersetzung des überschüssigen
Oxydationsmittels wird unter Eiskühlung eine Lösung von i Gewichtsteil Oxalsäure
in io VolumteilenWasserund 2 Volumteilen 2n-Schwefelsäure zugetropft und
30 Minuten stark gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit 6o Volumteilen
Äther verdünnt, zweimal mit je 15 Volumteilen Wasser und zweimal mit j e 15 VolumteilengesättigterNatriumbicarbonatlösung
und anschließend nochmals mit 15 Volumteilen Wasser gewaschen; die wäßrigen
Auszüge werden jeweils mit 30 Volumteilen Äther nachextrahiert. Die vereinigten
organischen Lösungen werden getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man
0,233 Gewichtsteile eines hellgelben Öls, aus dem sich durch Kristallisation
aus Methanol das d 8- 9-3ß, 17ß-Diacetoxy-7-keto-ii-oxy-androsten vom Schmelzpunkt
igo,5 bis i92° leicht gewinnen läßt. Es zeigt im Ultraviolett ein Maximum bei 248
mu (log E = 3,9).
-
In gleicher Weise läßt sich z. B. das im Beispiel 4 beschriebene d8,
9: 22. 23-3ß-Acetoxy-7, ii-dioxy-ergostadien zum d8, 9: 2s, s3-3ß_Acetoxy-7-keto-ii-oxyergostadien
partiell dehydrieren.
-
Das oben beschriebene J8' 9-3ß, i7ß-Diacetoxy-7, ii-dioxy-androsten
läßt sich auch wie folgt weiter oxydieren: o,2 Gewichtsteile Diol werden mit einer
gekühlten Lösung von 0,25 Gewichtsteilen Chromtrioxyd in 5o Volumteilen Eisessig
und o,i Volumteil 2 n-Schwefelsäure versetzt und über Nacht bei etwa 15' stehengelassen.
Dann wird mit 2 Volumteilen Methanol und 5 Volumteilen Wasser versetzt, 2 Stunden
bei Zimmertemperatur stehengelassen und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 0,i7
Gewichtsteile neutrales Oxydationsprodukt, aus dem nach Kristallisation aus Methanol
das 3 ß, 17ß-Diacetoxy-8, g-oxido-7, ii-diketo-androstan vom Schmelzpunkt 171 bis
172' gewonnen wird. Die gelbgefärbte Mutterlauge enthält das All,
9-3ß, 17ß-Diacetoxy-7, ii-diketo-androstan, das im Ultraviolettabsorptionsspektrum
bei 272 mit ein starkes Absorptionsmaximum aufweist.
-
Zur Reduktion werden o,5 Gewichtsteile 3ß, i7ß-Diacetoxy-8, g-oxido-7,
ii-diketo-androstanin6o Volumteilen Eisessig gelöst und mit 1,8 Gewichtsteilen Zinkstaub
versetzt. Dann wird langsam erhitzt und i Stunde unter Rückfluß gekocht, abgekühlt,
vom überschüssigen Zink filtriert, mit Äther verdünnt, der Eisessig durch Waschen
mit Wasser entfernt und die Ätherlösung eingedampft. Man erhält 0,5 Gewichtsteile
3ß, 17ß-Diacetoxy-7, ii-diketo-androstan, das nach dem Umkristallisieren aus Äther
bei 214 bis 215' schmilzt.
-
Zum gleichen Endstoff gelangt man, wenn das obenerwähnte d8''-3ß,
17ß-Diacetoxy-7, ii-diketo-androsten in gleicher Weise mit Zink und Eisessig reduziert
wird.
2,ö7 Gewichtsteile 3ß, i7ß-Diacetoxy-7; ii-diketoandrostan
werden in 40 Volumteilen frisch destilliertem Äthylendithiöglykol gelöst. Unter
Rühren wird dann bei o° während i Stunde ein kräftiger Strom trokkenes Chlorwasserstoffgas
über die Lösung geleitet. Nach dem Entfernen des Chlorwasserstoffes imVakuum bei
Zimmertemperatur wird das überschüssigeÄthylendithioglykol im Vakuum abgedampft.
Aus dem kristallisierten Rückstand. gewinnt man durch Umkristallisieren aus Methanol
das 7-Mono-äthylendithioketal des 3ß, i7ß-Diacetoxy-7, ii-diketo-androstans vom
Schmelzpunkt 23o bis 2o4°; [a]" = -33° (in Chloroform). 1,55 Gewichtsteile des 7-Monodithioketals
werden in 5o Volumteilen Dioxan gelöst und mit einer Suspension von einem aus ioo
Gewichtsteilen Raneylegierung bereiteten Nickelkatalysator in i50 Volumteilen Dioxan
versetzt und i Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird filtriert und im
Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und Pentan
erhält man das 3ß, i7ß-Diacetoxy-i=-keto-androstan vom Schmelzpunkt 153- bis I54°;
[a], = -I-14° (in Chloroform).
-
Das oben beschriebene d " 8-3ß, i7ß-Diacetoxy-9, ii-oxido-androsten
läßt sich auch wie folgt isomerisieren: o,i Gewichtsteil des Oxyds wird in a,5 Volumteilen
absolutem Benzol gelöst und mit einem Tropfen frisch destilliertem Bortrifluorid-Ätherat
versetzt. Nach 72 stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird mit 50 Volumteilen
Äther verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und
im Vakuum eingedampft. Das kristallisierte Rohprodukt wird aus einer Mischung von
Äther und Hexan oder Methanol umgelöst, wobei das reine A', 9-3ß, i7ß-Diacetoxy-ii-ketö-androsten
vom Schmelzpunkt 177,5 bis i79°; [a], = -I-93° (in Chloroform) erhalten wird,
das im Ultraviolettabsorptionsspektrum ein charakteristisches Maximum bei 252ma
(log s = 3,96) aufweist.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete d7, 8; 9° 11-3ß,
17ß-Diacetoxy-androstadien läßt sich wie folgt gewinnen: io Gewichtsteile d7, 8-3ß,
i7ß-Diacetoxy-androsten werden unter schwachem Erwärmen in Zoo Volumteilen 95 °foigem
Alkohol gelöst und zu einer Lösung von 2o Gewichtsteilen Mercuriacetat in Zoo Volumteilen
Eisessig -in einen Kolben gegeben. Die überstehende Luft wird durch Stickstoff verdrängt
und der Kolben 65 Stunden im Dunkeln bei Zimmertemperatur geschüttelt. Die schwachgelb
gefärbte Lösung wird dann filtriert, der Niederschlag mit Äther gewaschen und das
Filtrat im Vakuum bei 35 bis 40° Badtemperatur so lange eingeengt, bis etwa i70
bis Zoo Volumteile Lösungsmittel abdestilliert sind. Das Reaktionsgemisch wird in
50o Volumteilen Äther aufgenommen, einmal mit 300 Volumteilen, dann neunmal
mit je ioo Volumteilen Wasser ausgeschüttelt. Alle wäßrigen Auszüge werden zweimal
mit je Zoo Volumteilen Äther nachextrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden
getrocknet und bei 6o° Badtemperatur eingedampft. Der hellgelbe, ölige Rückstand
wird am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand (i1,39 Gewichtsteile) wird in 2o Volumteilen
Methanol gelöst und zur Kristallisation längere Zeit bei -io° aufbewahrt. Es kristallisieren
4,9 Gewichtsteile rohes d 7, 8; 9. 11- 3 ß, 17 ß - Diacetoxy - androstadien. Die
Mutterlaugen enthalten ebenfalls noch etwas Dien. Durch Umlosen aus Methanol gewinnt
man das reine d7° 8- 9, 11-3ß, 17ß-Diacetoxy-androstadien vom Schmelzpunkt I31 bis
i32,5°; [a], = o° (in Chloroform), Amax=235;242;250mfu; (109E=4,14;4,18;4,00).
Beispiel io z Gewichtsteil Al, 8' 9, 11-3 ß-Acetoxy-cholestadien vom Schmelzpunkt
I15° wird in 35 Volumteilen absolutem Äther gelöst, auf o° gekühlt und mit 5,75
Volumteilen einer ätherischen Lösung von Phthalomonopersäure (enthaltend 0,00712
Gewichtsteile aktiven Sauerstoff je Volumteil) versetzt. Die Lösung wird i Tag bei
o° und anschließend 3 Tage bei 2o° aufbewahrt, worauf der aktive Sauerstoff fast
vollständig verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird mit ioo Volumteilen Äther
verdünnt, zweimal mit ioo Volumteilen 0,5 n-Natriumbicarbonatlösung und zweimal
mit ioo Volumteilen Wasser gewaschen. Die wäßrigen Auszüge werden j eweils einmal
mit 8o Volumteilen Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 4o bis 50° Badtemperatur eingedampft.
Es bleiben i,05 Gewichtsteile d7, 8-3ß-AcetOxy-9, ii-oxido-cholesten als farbloses
Öl zurück, das nach Lösen in einer Mischung von Äther und Hexan kristallisiert.
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i Gewichtsteil des rohen d 7, 8-3ß-Acetoxy-9, ii-oxido-cholestens
wird in 2i0 Volumteilen reinem Dioxan gelöst, mit 40 Volumteilen 2 n-Schwefelsäure
versetzt und etwa 5 Minuten gut gerührt. Anschließend wird die Lösung in einen Scheidetrichter
mit 30o Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 50o Volumteilen Äther
gegossen und sofort gut durchgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird noch zweimal
mit je ioo Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung, dann dreimal mit je
ioo Volumteilen Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und bei 5o° Bad temperatur
eingedampft. Man erhält 1,05 Gewichtsteile eines festen Rückstandes, der
aus Aceton, dann aus Methanol umgelöst, bei 228 bis 23o° schmilzt. Es liegt das
da' 9-3ß-Acetoxy-7, ii-dioxy-cholesten vor.
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i Gewichtsteil rohes d8, 9-3ß-Acetoxy-7, ii-dioxycholesten wird bei
o° unter gutem Rühren mit 240 Volumteilen Chromsäure-Eisessig-Lösung (enthaltend
o,ooii Gewichtsteile aktiven Sauerstoff je Volumteil) versetzt. Der Lösung wird
nach kurzem Stehen noch i Volumteil 2 n-Schwefelsäure zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch
16 Stunden bei 2o° aufbewahrt wird. Die übliche Aufarbeitung liefert i Gewichtsteil
eines amorphen Produktes, welches im Ultraviolettabsorptionsspektrum lediglich eine
Endabsorption bei 22omu aufweist. Es stellt das rohe 3ß-Acetoxy-8, 9-oxido-7, ii-diketo-cholestan
dar.
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i Gewichtsteil rohes 3ß-Acetoxy-8, 9-oxido-7, ii-diketo-cholestan
wird in 130 Volumteilen Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur mit i Gewichtsteil
Zinkstaub versetzt. Man erhitzt dann die Lösung zum Sieden und gibt innerhalb
30 Minuten in Portionen von je i Gewichtsteil insgesamt 5 Gewichtsteile Zinkstaub
zu. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man i Gewichtsteilrohes3ß-Acetoxy-7, ii-diketo-cholestan,
das
nach chromatographischer Reinigung und nach Umlösen aus einer Mischung von Aceton
und Wasser bei 168 bis 169' schmilzt.
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Wird an Stelle des 4', s; 9, "-3ß-Acetoxycholestadiens vom Schmelzpunkt
115' das entsprechende 3-Benzoat vom Schmelzpunkt 132' als Ausgangsstoff verwendet,
so erhält man als Endprodukt der Reaktionsfolge das 3ß-Benzoxy-7, ii-diketo-cholestan
vom Schmelzpunkt 198'.
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Zur Bereitung des 3ß-Oxy-ii-keto-cholestans wird i Gewichtsteil 3ß-Acetoxy-7,
ii-diketo-cholestan vom Schmelzpunkt 169' bzw. i Gewichtsteil des entsprechenden
Benzoats vom Schmelzpunkt 198' mit ioo Volumteilen Triäthylenglykol versetzt. Zur
gebildeten Suspension gibt man unter Erwärmen auf dem Wasserbad so viel Methanol,
bis alles gelöst ist. Hierauf werden zur Lösung 2 Gewichtsteile Hydrazinhydrat gegeben
und etwa 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Dann wird nochmals i Gewichtsteil
Hydrazinhydrat sowie io Gewichtsteile Natriumhydroxyd und 20 Volumteile Wasser zur
Lösung gegeben und diese innerhalb etwa i Stunde auf i8o' erwärmt, wobei die leichtflüchtigen
Anteile abdestilliert werden. Anschließend erhitzt man noch 2 Stunden auf i8o'.
Nach üblicher Aufarbeitung wird das rohe Reaktionsprodukt durch Adsorption an Aluminiumoxyd
gereinigt. Neben wenig Cholestanol wird als Hauptprodukt der Reduktion das 3ß-Oxyii-keto-cholestan
vom Schmelzpunkt 152' erhalten. Beispiel II i Gewichtsteil feinpulverisiertes, gemäß
den Angaben von Beispiel 5 hergestelltes As- 9- 22' 23-3ß-Acetoxy-7, ii-dioxy-ergostadien
vom Schmelzpunkt 269 bis 27o' wird in ioo Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff suspendiert
und bei -io' mit 3o Volumteiien einer Lösung von tertiärem Butylchromat in Tetrachlorkohlenstoff
(entsprechend o,035 Gewichtsteilen Chromsäure je Volumteil) versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 8 Stunden bei- io' aufbewahrt und anschließend wie im Beispiels aufgearbeitet.
Das Rohprodukt wird zur Reinigung an Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei die
mittleren Fraktionen nach Umlösen aus einer Mischung von Methanol und Wasser o,5
Gewichtsteile d 8,9; 22, 23_3ß_Acetoxy-7-keto-ii-oxyergostadien liefern,
welches bei 235' schmilzt und in seinem Äthanol im Ultraviolettabsorptionsspektrum
ein Maximum bei a52 mu (log a = 3,98) aufweist.
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Das 43. 9; 22. 23_3 ß-Acetoxy-7-keto-ii-oxy-ergostadien kann auch
auf folgendem Wege hergestellt werden: i Gewichtsteil feinpulverisiertes
All, 9; 22, 23-3ß-Acetoxy-7, ii-dioxy-ergostadienvomSchmelzpunkt 269 bis
27o' wird in einem Gemisch von 200 VOlumteilen Dioxan und 40 Volumteilen Wasser
gelöst und mit 5o Gewichtsteilen Bromsuccinimid versetzt. Die Reaktionslösung wird
2o Stunden bei 20' stehengelassen, anschließend mit 400 Volumteilen Wasser versetzt
und dann mit 4ooVolumteilenÄther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser,
Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes wird das oben beschriebene d
s, 9- 22, $3-3ß-Acetoxy-7-keto-ii-oxyergostadien vom Schmelzpunkt 235' erhalten.
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Wird das 48, 9; 22' 23_3ß-AcetOxy-7-keto-ii-oxyergostadien in Eisessig
mit Chromsäure unter den im Beispiel q angegebenen Bedingungen oxydiert und aufgearbeitet,
so erhält man als einziges Reaktionsprodukt das All, 9- 22,
23-3 ß-Acetoxy-7, ii-diketo-ergostadien, welches im Beispiel i beschrieben
ist, bei 132 bis 135' schmilzt und in reinem Alkohol ein Ultraviolettabsorptionsmaximum
bei 272 nu (log e = 3,95) aufweist. Beispiel 12 2,5 Gewichtsteile feinzerriebenes,
gemäß den Angaben von Beispiel q. hergestelltes A', 9- 22, 23-3ß-Acetoxy-7,
ii-dioxy-ergostadien vom Schmelzpunkt 269 bis 270' werden unter Eiskühlung mit Zoo
Volumteilen Eisessig versetzt. Der Suspension fügt man unter weiterer Kühlung 16,o8
Volumteile einer Eisessig-Chromsäure-Lösung zu, die je Volumteil o,oio6 Gewichtsteile
aktiven Sauerstoff enthält. Das Reaktionsgemisch wird in 15 Minuten bei o' und anschließend
q. Stunden bei 2o' stehengelassen, worauf das Oxydationsmittel verbraucht ist und
sämtliche Substanz in Lösung gegangen ist. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel
8 beschrieben, aufgearbeitet und das Rohprodukt durch fraktionierte Kristallisation
oder besser durch Chromatographie an Aluminiumoxyd aufgetrennt. Folgende drei Verbindungen
können gewonnen werden.
-
Die ersten Eluate des Chromatogramms liefern o,6 Gewichtsteile des
bereits imBeispiel ibeschriebenen As, s; 22, 23-3ß-Acetoxy-7, ii-diketo-ergostadiens
vom Schmelzpunkt 132 bis 135' (4a., in reinem Alkohol = 272 mir: (109 E =
3,91).
-
Die späteren Fraktionen liefern nach Umlösen aus einer Mischung von
Methanol und Wasser 0,4 Gewichtsteile422' 23-3ßAcetOxy-7-keto-8,9-oxido-ii-oxyergosten,
welches bei 152 bis 15q.' schmilzt, im Ultraviolettabsorptionsspektrum lediglich
eine Endabsorptionaufweist, dagegen im Infrarotabsorptionsspektrum eine für freie
Hydroxylgruppen charakteristische Bande bei 3300 cm-' besitzt.
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Schließlich liefern die letzten Fraktionen beim Umlösen aus einer
Mischung von Methanol und Wasser 0,7 Gewichtsteile 422, 23-3ß-Acetoxy-8, 9-oxido-7,
1i-dioxy-ergosten, welches bei 145 bis 147' schmilzt.
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Das 422. 23-3ß-Acetoxy-8, 9-oxido-7, ii-dioxy-ergosten läßt sich auch
bereiten, indem man bei o' 1,5 Gewichtsteile A8# s; 22' 23-3ß_Acetoxy-7, ii-dioxyergostadien
in 300 Volumteilen Dioxan löst und mit 15 Volumteilen einer ätherischen Phthalomonopersäurelösung
versetzt, die 0,007 Gewichtsteile aktiven Sauerstoff je Volumteil enthält.
Die Lösung wird 24 Stunden bei o' und anschließend 5 Tage bei 2o' stehengelassen.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet.
Das Rohprodukt liefert beim Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und
Wasser das oben beschriebene 4 21,13-3 ß-Acetoxy-8, 9-oxido-7, ii-dioxyergosten
vom Schmelzpunkt 145 bis 147'.
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Sowohl das 4 22, 2s-3ß-Acetoxy-8, 9-oxido-7, ii-dioxyergosten als
auch das 4 22, 23-3 ß-Acetoxy-8, 9-oxido-
7-keto-ii-oxy-ergosten
liefern bei der weiteren Oxydation mit Chromsäure in Eisessig unter den im Beispiel
4 beschriebenen Bedingungen in einheitlicher Reaktion das d 22'23-3 ß-Acetoxy-8,
9-oxido-7, ii-diketoergosteri vom Schmelzpunkt 13o bis i31°.
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Zur Überführung des 422, 23-3ß-Acetoxy-8, 9-oxido-7-keto-ii-oxy-ergostens
in d8' 9% 22, 23-3ß-Acetoxy-7-keto-ii-oxy-ergosten werden 1,5 Gewichtsteile ,d22'
23-3 ß-Acetoxy-8, 9-oxido-7-keto-ii-oxy-ergosten in 150 Volumteilen Eisessig
gelöst und mit 2 Gewichtsteilen Zinkstaub versetzt. Das Gemisch wird auf 8o° erwärmt
und innerhalb von 30 Minuten mit drei Portionen von je i Gewichtsteil Zinkstaub
versetzt. Nach dem Erkalten wird vom Zink abfiltriert, in Äther aufgenommen und
die ätherische Lösung unter den im Beispiel 4 angegebenen Bedingungen aufgearbeitet.
Das Rohprodukt liefert beim Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und
Wasser das bereits im Beispiel ii beschriebene d8, s; 22, 23-3ß-Acetoxy-7-keto-ii-oxy-ergostadien
vom Schmelzpunkt 235°. Beispiel 13 6 Gewichtsteile d', 8- 9' 11; 22, 23-3ß-Acetoxy-ergostatrien
werden in 500 Volumteilen Eisessig gelöst und tropfenweise unter gutem Umrühren
innerhalb von 50 Minuten mit einer Lösung von 3 Gewichtsteilen Chromsäure in ioo
Volumteilen go9/oiger Essigsäure versetzt. Die Lösung wird noch i Stunde kräftig
weitergerührt, worauf alles Oxydationsmittel verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch
wird anschließend mit Wasser verdünnt, mit Äther ausgezogen und die ätherische Lösung
in üblicher Weise aufgearbeitet. Das Rohprodukt liefert aus Methanol Kristalle,
die bei 176 bis 178° schmelzen; [a]° = -58° (in Chloroform). Es liegt das d 9' 11;
22, 23-3 ß-Acetoxy-7-keto-ergostadien vor, welches im Ultraviolettabsorptionsspektrum
keine charakteristische Absorption aufweist.
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Diese Verbindung kann auch bereitet werden, indem man 1,7 Gewichtsteile
d8, 9; 22, 23_3ß_Acetoxy-7, ii-dioxy-ergostadien in 3oo Volumteilen Eisessig suspendiert
und mit 2o Volumteilen einer wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung versetzt, die o,oi2
Gewichtsteile aktiven Sauerstoff je Volumteil enthält. Das Reaktionsgemisch wird
i2 Stunden bei 2o° durchgeschüttelt und dann, wie im Beispiel 4 angegeben, aufgearbeitet.
'Das Rohprodukt liefert nach Kristallisation aus einer Mischung von Methanol und
Wasser i,1 Gewichtsteile des oben beschriebenen d 9' 11; 22, 23-3ß-Acetoxy-7-keto-ergostadiens
vom Schmelzpunkt 176 bis 178°.
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i Gewichtsteil d9' 11; 22, 23-3 ß-Acetoxy-7-ketoergostadien
wird in ioo Volumteilen absolutem Äther gelöst und mit 6 Volumteilen einer ätherischen
Phthalomonopersäurelösung versetzt, die o,oo7 Gewichtsteile aktiven Sauerstoff je
Volumteil enthält. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage bei o°, dann 2 Wochen bei 2o°
stehengelassen und anschließend, wie im Beispiele angegeben, aufgearbeitet. Das
Rohprodukt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 2o5°. Es liegt das
A12, 23-3 ß-Acetoxy-7-keto-9, ii-oxido-ergosten vor, welches im Ultraviolettabsorptionsspektrum
keine charakteristische Absorption aufweist.
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i Gewichtsteil 422,2 3-3ß_Acetoxy-7-keto-9, ii-oxiJoergosten wird
in ioo Volumteilen absolutem Benzol gelöst und mit i Volumteil Bortrifluorid-Ätherat
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei 2o° stehengelassen und anschließend
2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel e angegeben.
Das Rohprodukt liefert nach chromatographischer Reinigung und Kristallisation aus
einer Mischung von Aceton und Wasser Nadeln, die bei 196 bis 197° schmelzen. Es
liegt das bereits im Beispiel i beschriebene d22' 23-3ß-Acetoxy-7, ii-diketo-ergosten
vor.
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Wird das A I2- 23-3 ß-Acetoxy-7-keto-9, ii-oxidoergosten
mit Pottasche in methanolischer Lösung behandelt, so bildet sich d8, 9; 22, 23-3ß-Acetoxy-7-keto-ii-oxy-ergostadien,
welches bei 235° schmilzt und im Ultraviolettabsorptionsspektrum ein Maximum bei
252 mu (log a = 3,9q.) aufweist.
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Beispiel 14 3,5 Gewichtsteile d', 8; 9. 11; 22, 23_3ß_Acetoxy-ergostatrien
werden in 5oo Volumteilen Eisessigsuspendiert und mit 66 Volumteilen einer wäßrigen
Wasserstoffperoxydlösung versetzt, die o,oi2 Gewichtsteile aktiven Sauerstoff je
Volumteil enthält. Das Reaktionsgemisch wird 5 Tage gut durchgeschüttelt, wonach
eine klare Lösung entsteht. Diese wird mit iooo Volumteilen Wasser versetzt und
mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung
und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt liefert
beim Umlösen aus Methanol Kristalle, die bei 2o5° schmelzen und im Ultraviolettabsorptionsspektrum
keine charakteristische Absorption aufweisen. Es liegt das bereits im Beispiel
13 beschriebene d22' 23-3ß-Acetoxy-7-keto-9, ii-oxido-ergosten vor.
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Werden die Mutterlaugen der oben beschriebenen Kristallisation entsprechend
den in Beispiel 13 angegebenen Bedingungen in absolutem Benzol mit Bortrifluorid-Ätherat
behandelt, so erhält man nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol
reines Aß. 9; 22, 23-3ß-Acetoxy-7-keto-ergostadien vom Schmelzpunkt 2o5 bis
2o6°; [a]o = -76° (in Chloroform). Beispiel 15 i Gewichtsteil A',
9- 22. 23-3ß-Acetoxy-ii-keto-ergostadien vom Schmelzpunkt 122 bis 1a3° wird mit
einer Lösung von 125 Volumteilen Acetanhydrid und o,i Gewichtsteil p-Toluolsulfonsäure
derart gekocht, daß im Verlaufe von 6 Stunden 20 Volumteile des Lösungsmittels abdestillieren.
Anschließend wird die Lösung im Vakuum bei ioo° zur Trockene eingedampft, das amorphe
Rohprodukt in 5o Volumteilen absolutem Äther gelöst und bei o° mit 6 Volumteilen
einer ätherischen Lösung von Phthalomonopersäure (enthaltend o,oo8 Gewichtsteile
aktiven Sauerstoff j e Volumteil) versetzt. Die Lösung wird 24 Stunden bei o° und
anschließend 6 Tage bei 2o° aufbewahrt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch,
wie im
Beispiel 2 angegeben, aufgearbeitet. Man erhält i Gewichtsteil
des rohen 48t 9; 22. 2a_3ß-Acetoxy-7-oxyf i-keto-ergostadiens, welches im Ultraviolettabsorptionsspektrum
ein Maximum bei 252 mu (log a = 3,97) aufweist. Im Infrarotabsorptionsspektrum tritt
die charakteristische Bande bei 3400 cm-' einer nicht veresterten Hydröxylgruppe
auf, bei 1730 cm-' diejenige der 3-Acetoxygruppe und bei 166o cm-' diejenige des
a, ß-ungesättigten fi-Ketons.
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Zur Oxydation wird i Gewichtsteil des rohen 4s, s; 22, 23-3 ß-Acetoxy-7-oxy-fi-keto-ergostadiens
unter Eiskühlung mit 200 Volumteilen einer Eisessig-Chromsäure-Lösung versetzt,
die o,ooi Gewichtsteil aktiven Sauerstoff je Volumteil enthält. Das Reaktionsgemisch
wird fo Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschließend, wie im Beispiel
q. angegeben, aufgearbeitet. Nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes
erhält man o,6 Gewichtsteile des As, 9- 22. 2a_3ß-Acetoxy-7, fi-diketo-ergostadiens
vom Schmelzpunkt 132 bis 135° (d."; = 272 mY; log a = 3,95).
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Wird das rohe As, 9; 22,13 -3ß-AcetOxy-7-oxy-fi-ketoergostadien
einer milden Reduktion nach Clemm e n s e n unterworfen, so erhält man unter Entfernung
der 8, 9-Doppelbindung und der 7-Oxygruppe das 422, 2s-3ß-Acetoxy-fi-keto-ergosten
vom Schmelzpunkt 124 bis 126°.
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Ferner gelingt es, im 48, 9- 22, 2a-3ß-Acetoxy-7-oxyii-keto-ergostadien
die ringständige Doppelbindung und die Hydroxylgruppe in Stellung 7 stufenweise
zu entfernen, indem man zuerst die All, 9-Doppelbindung auf katalytischem
Wege absättigt, dann das Hydroxyl am Kohlenstoffatom 7 zum Keton oxydiert und das
erhaltene 422' 2a-3ß-Acetoxy-7, ii-diketo-ergosten vom Schmelzpunkt 195,5 bis 1g6°
gemäß den Angaben im Beispiel i in das 422, 2a-3ß-Acetoxyfi-keto-ergosten vom Schmelzpunkt
124 bis i26° umwandelt. Beispiel 16 i Gewichtsteil A ß# '- s' 9-3 ß-p-Nitrobenzoxy-cholestadien
wird in foo Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff gelöst und bei o° mit 3oVolumteilen
einer Lösung von tertiärem Butylchromat in Tetrachlorkohlenstoff (entsprechend
0,035 Gewichtsteilen Chromsäure je Volumteil) und 3o Volumteilen Eisessig
versetzt. Das Gemisch wird 6 Tage bei Zimmertemperatur aufbewahrt und anschließend,
wie im Beispiel13 beschrieben, aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird zur
Reinigung an Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei man das 48, '; s' 9-3ß-p-Nitrobenzoxy-fi-keto-cholestadien
erhält, welches durch 3stündiges Kochen mit 5o Volumteilen o,5 n-methylalkoholischer
Kalilauge in Stickstoffatmosphäre verseift wird. Für die weiteren Reaktionen ist
es zweckmäßig, die gebildete 3-Oxyverbindung in das entsprechende Acetat umzuwandeln,
welches im Ultraviolettabsorptionsspektrum ein charakteristisches Maximum bei 285
nu (log a = 4,o) aufweist und im Infrarotabsorptionsspektrum bei 1732, 166q., 162ound97ocm
1 Banden der Acetatgruppierung, der 48, e-fi-Ketogruppierung und der 48^ '-Doppelbindung
besitzt. x Gewichtsteil 46,'; 8, s-3ß-Acetoxy-fi-keto-cholestadien wird in
30 Volumteilen absolutem Äther gelöst, auf o° gekühlt und mit 6 Volumteilen
einer ätherischen Lösung von Phthalomonopersäure (enthaltend 0,007 Gewichtsteile
aktiven Sauerstoff je Volumteil) versetzt. Die Lösung wird 7 Tage bei o° aufbewahrt,
worauf das Oxydationsmittel vollständig verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird,
wie im Beispiel fo angegeben, aufgearbeitet und das rohe Oxydationsprodukt entsprechend
Beispiel 13 in Benzol mit Bortrifluorid-Ätherat isomerisiert und aufgearbeitet.
Man erhält auf diese Weise o,6 Gewichtsteile ds@9-3ß-Acetoxy-7,fi-diketo-cholesten,
welches ohne besondere Reinigung, wie im Beispiel i angegeben, mit Zink in Eisessig
zum 3ß-Acetoxy-7, fi-diketo-cholestan vom Schmelzpunkt 168 bis 169° reduziert werden
kann.
-
i Gewichtsteil d - '- 8' s-3 ß-Acetoxy-ii-keto-cholestadien wird in
i50 Volumteilen Äthanol gelöst, mit o,ooi Gewichtsteil Eosin versetzt und unter
starker Belichtung 6 bis 8 Stunden mit einem kräftigen Luftstrom behandelt. Die
Lösung wird im Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft, das gebildete 6, 9-Peroxyd
des 4s,'; 8, 9-3ß-Acetoxy-ii-keto-cholestadiens in foo Volumteilen Eisessig gelöst
und die Lösung mit 5 Gewichtsteilen Zinkstaub bei Zimmertemperatur versetzt. Das
Gemisch wird kurz auf 8o° erwärmt und dann, wie im Beispiel fo beschrieben, aufgearbeitet.
Man erhält das 3ß-Acetoxy-7, fi-diketocholestan vom Schmelzpunkt 168 bis 169°. Beispiel
17 i Gewichtsteil des im Beispiel e beschriebenen 47, s; 22, 2a-3ß-Acetoxy-9, fi-oxido-ergostadiens
wird in foo Volumteilen absolutem Benzol gelöst und nach Zugabe von 0,3 Gewichtsteilen
frisch sublimiertem Ferrichlorid 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann
wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, die ätherische Lösung mit Wasser,
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene
Rohprodükt wird aus Methanol umkristallisiert. Auf diesem Wege erhält man das 48°
9- 22, 2a_3ß-Acetoxyfi-keto-ergostadien vom F. = 122 bis 123°; [a], = -t-go° (c
= o,951 in Chloroform), welches im Ultraviolettabsorptionsspektrum ein Maximum bei
252my (log a = 4,0) und im Infrarotabsorptionsspektrum neben der Acetatbande bei
1730 cm-' eine charakteristische, starke Absorption bei 166o cm-' aufweist.
-
In gleicher Weise läßt sich das im Beispiel 9 beschriebene 4', 8-3
ß, 17 ß-Diacetoxy-9, 11-oxidoandrosten durch Behandeln mit Ferrichlorid in Benzollösung
in das As- "-3ß, 17ß-Diacetoxy-f i-keto-androsten überführen. Es kann aus einer
Mischung von Äther und Hexan oder aus Methanol umkristallisiert werden, schmilzt
bei 177,5 bis f79°, besitzt die Drehung La], = -I-93° (in Chloroform) und weist
im Ultraviolettabsorptionsspektrum ein Maximum bei 252 mlc (log e = 3,96) auf.