DE1011883B - Verfahren zur Synthese von 11 ª‰-Oxy-16-oxo-steroiden - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Es wurde ein neues Verfahren gefunden, nach dem es gelingt, in stereospezifischer Weise Steroide mit natürlicher Konfiguration an den Kohlenstoffatomen 13 durch Angliederung eines 5gliedfigen Rings an 4/7-Oxypolyhydrophenanthren-l-one herzustellen. Die nach dem Verfahren erhaltenen 16-Oxo-steroide weisen eine vom Kohlenstoffatom 13 zur 11 ^-ständigen Hydroxylgruppe führende, aus 2 Kohlenstoffatomen bestehende Brücke auf.

• Das Prinzip der neuen Synthese besteht darin, daß man in Polyhydrophenanthren-l-on~4/?-ole in 2-Stellung 2 gleichartige Substituenten einführt, den /J-ständigen Substituenten mit der 4 ^-ständigen Oxygruppe verknüpft und den α-ständigen zum Ring-Schluß mit der 1-Ketogruppe verwendet. Damit wird die stereochemische Konfiguration am Kohlenstoffatom 13 der Steroide auf einfache Weise eindeutig festgelegt.

Das Verfahren besteht darin, daß man Verbindungen der Formel

=0

worin R₁ eine freie oder veresterte Oxy- oder eine geschützte Oxogruppe, R₂ eine freie oder veresterte /3-ständige Oxygruppe darstellen, in 2-Stellung mit einer Verbindung der Formel

Halogen—CH₂-Y

disubstituiert, worin Y eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Acetylgruppe oder einen Allyl-, Methallyl--oder Propargylrest bedeutet, in den erhaltenen Verbindungen mit folgender Teilformel des Rings C

CH₂-Y
— CH₂-Y

in beliebiger Reihenfolge gegebenenfalls die Substituenten — CH₂ — Y in 2-Stellung in Essigsäure-Acetaldehyd oder Acetonylreste umwandelt, den j(3-stän<ligen;Substituenten in ;2-Steilung mit der Oxygruppe in ;4-Stellung zur Reaktion bringt, den α-ständigen Substituenten in 2-Stellung nötigenfalls in einen-"Acetonykest umwandelt und diesen . mit der Verfahren zur Synthese
von 11 ß-Oxy-16-oxosteroiden

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemahn, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 30. Juli und 22. Oktober 1954

Dr. Albert Wettstein,' Dr. Georg Anner,

Dr. Karl Heusler, Basel, Dr. Hellmut Ueberwasser, Riehen, Dr. Peter Wieland, ,Dr. Julius Schmidlin

und Dr. Jean Rene Billeter, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

Ketogruppe in l-Stelluiig-.zu einem 5-Ring kondensiert. ·..-■

Die Ausgangsstoffe sind: auf totalsynthetischem Wege zugänglich.

Für die zweifache Substitution in 2-Stellung verwendet man erfmdungsgeniäß Verbindungen der

■ Formel ■ - -.·-: -

' Halogen—CH₂-Y,

worin das Halogenatom auch durch ein-sogenanntes Pseudohalogen vertreten sein· kann, nämlich, eine mit • aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure .oder" p-Toluolsulfonsäure veresterte Oxygruppe. Die Gfüppe Y ist eine freie oder funktionell abgewandelte, Carboxyl- oder Acetyl gruppe oder ein Allyl-, Methallyl- oder Propargyl-

■ rest. - ".' — ~^;w

Die Substitution in 2-Stelli4ng kann auch stufenweise erfolgen, indem man z. B. den obengenannten Ausgangsstoff zuerst in den ...entsprechenden /5-Ketosäureester umwandelt, in diesen den Essigsäure- oder - Acetonylrest oder insbesondere den Allyl-, Methallyl- oder Propargylrest einführt, und anschließend nach Hydrolyse und Decarboxylierung im so erhaltenen monosubst'ituierten Keton den-zweiten Substituenten in 2-Stellung einführt. Eln&'.weitere Möglichkeit der

■·- stufenweisen Substitution besteht- darin, daß man das

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1 Oil

Ausgangsketon zuerst in das entsprechende Enamin überführt und dieses anschließend ohne oder mit Zusatz von Kondensationsmitteln substituiert. Das so erhaltene Monosubstitutionsprodukt läßt sich dann, wie oben angegeben, weitersubstituieren.

Die Substitution in 2-Stellung wird unter den für die Substitution von Ketonen bzw. /3-Dicarbonylverbindungen üblichen Bedingungen, d. h. in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, wie Alkalimetall-alkoholaten, -amiden oder -hydriden, oder auch in Anwesenheit von quaternären Ammoniumbasen, wie Triton B, durchgeführt.

In den erhaltenen Verbindungen mit folgender Teilformel des Rings C

CH₂-Y

,_-- CH₂- Y

=0

werden die gegebenenfalls Allyl-, Methallyl- oder Propargylreste darstellenden Substituenten —CH₂—Y in 2-Stellung anschließend in Essigsäure- oder Acetonylreste umgewandelt. Beim Allyl- und Methallylrest geschieht dies durch oxydative Spaltung der Doppelbindung, z. B. durch direkte Hydroxylierung mit Osmiumtetroxyd oder durch Epoxydation mit Persäuren und Hydrolyse und anschließende Glykolspaltung mit Bleitetraacetat oder Perjodsäure, durch Ozonisierung und Spaltung der Ozonide und gegebenenfalls Oxydation eines erhaltenen Aldehyds zur Säure, oder durch Oxydation mit Kaliumpermanganat. Dabei gelangt man zu Verbindungen, in denen Y eine Carboxyl-, Formyl- oder Acetylgruppe ist. Ein Propargylrest in 2-Stellung läßt sich durch Hydratisierung, insbesondere in Gegenwart von Ameisensäure oder durch Anlagerung von unterhalogeniger Säure und Enthalogenierung in einen Acetonylrest umwandeln.

Die anschließende Verfahrensstufe besteht in der Reaktion des /3-ständigen Substituenten in 2-Stellung mit der freien oder funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe in 4-Stellung. Aus Verbindungen mit einem freien oder veresterten ^-ständigen Essigsäurerest erhält man durch Lactonisierung bzw. Umesterung mit dem Substituenten R₂ <5-Lactone. Andererseits reagiert die Carbonyl funktion eines /?-ständigen Acetonyl- oder Acetaldehydrestes in 2-Stellung mit R₂ unter Bildung eines Hemiketals bzw. Hemiacetals, aus welchen Wasser mit Hilfe einer Säure abgespalten werden kann, falls dies nicht schon spontan geschieht. Die Lactonisierung, Umesterung, Hemiketalisierung und Hemiacetalisierung erfolgen unter den für diese Reaktionen üblichen Bedingungen, oft schon spontan, durch Erwärmen oder durch milde Säurekatalyse.

Überraschenderweise läßt sich in den Verbindungen mit folgender Teilformel des Rings C

CH = CH -CH = CH,, tigen Chroms, wie Chromtrioxyd, insbesondere aber Ozon, geeignet. Nach der reduktiven Spaltung des Ozonide erhält man einen Aldehyd, der mit der freien Oxygruppe in 4-Stellung ein Hemiacetal bildet. Durch Oxydation z. B. mit Dichromat erhält man direkt das entsprechende Lacton. Werden zum Abbau der ^-ständigen Allylgruppe Oxydationsmittel verwendet, die auch freie Oxygruppen angreifen, so muß man eine freie Oxygruppe in 4-Stellung vorübergehend durch Veresterung schützen. Die Umwandlung des α-ständigen Allylrestes im erhaltenen Allyllacton in den Acetonylrest erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Anlagerung unterhalogeniger Säure, Oxydation zum a-Halogenketon und reduktive Entfernung des Halogenatoms. Gegebenenfalls kann ein weniger reaktionsfähiges Halogenatom, z. B. Chlor oder auch Brom, vor der Reduktion gegen Jod ausgetauscht werden.

Die Kondensation des α-ständigen Acetonylrestes in 2-Stellung mit der 1 ständigen Ketogruppe unier Bildung eines 5-Ringes erfolgt in Gegenwart von Ka*= talysatoren oder Kondensationsmitteln in einem geeig^ neten Lösungsmittel, z. B. in Gegenwart von stark alkalischen Kondensationsmitteln, wie Alkalimetallhydroxyden, -alkoholaten, -amiden oder -hydriden, z. B. Kaliumhydroxyd, Natriumäthylat, Natriumamid oder Kalium-tert.-butylat, oder in Gegenwart von Katalysatoren, wie Piperidin-acetat oder Piperidin-benzöät in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Benzol. Die nötigenfalls vor der Kondensation vorzunehmende Umwandlung eines α-ständigen Essigsäurerestes in 2-Stellung in einen Acetonylrest kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden. So gelingt diese Umwandlung beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden Säurechlorids mit einer Methylmetallverbindung, wie z. B. Methylmagnesiumjodid oder Dimethylcadmium, oder mit Diazomethan über das Diazoketon, ferner auch mit Malonester und anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung. Es ist auch möglich, einen α-ständigen Acetaldehydrest in 2-Stellung in einen Acetonylrest umzuwandeln, insbesondere durch Reaktion mit einer Methylmetallverbindung und anschließende Oxydation des gebildeten Carbinols, oder durch Oxydation zum Essigsäurerest und weiteren Aufbau, wie oben beschrieben. Vor den genannten Umwandlungsreaktionen wird eine im Ring A vorhandene freie Oxogruppe geschützt; Dies geschieht vorteilhaft durch Überführung in Ketale oder Enoläther, z. B. mit Hilfe von Äthylenglykol oder o-Ameisensäureester in Gegenwart saurer Katalysatoren. . Bei der Kondensation des α-ständigen Acetonylrestes in 2-Stellung mit der Ketogruppe in 1-Stellung erhält man meist direkt die Wasserabspaltungsprodukte der folgenden Teilformel

=0

die /?-ständige Allylgruppe auch selektiv, d. h. ohne Es ist aber auch möglich, daß bei der Kondensation |

daß die α-ständige Gruppe angegriffen wird, oxydativ unter milden Bedingungen die entsprechende 14-Oxy¹ j

abbauen. Dazu sind verschiedene Oxydationsmittel, verbindung gebildet wird. Die Entfernung dieseft;||

z.B. Kaliumpermanganat, Verbindungen des 6wer- 70 Oxygruppe erfolgt durch Wasserabspaltung oderΛ§|;:ί

1 Oil 883

Hilfe von Halogenierungsmitteln über die entsprechenden Halogenide und reduktive Entfernung des Halogenatoms.

Die erhaltenen, in 14 (15)-Steilung ungesättigten 16-Oxo-steroide weisen verfahrensgemäß zwischen dem Kohlenstoffatom 13 und der 11/3-Oxygruppe eine Brücke von 2 Kohlenstoffatomen auf gemäß folgender Teilformel

Der die genannte Brücke bildende Rest kann in 18a-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxo- oder Hydroxyl- und/oder Methylgruppe enthalten und/oder in 18,18 a-Steilung eine Doppelbindung aufweisen. Die erhaltenen neuen 16-Oxo-steroide weisen z. B. Strukturen auf, wie sie durch folgende Teilformeln veranschaulicht werden:

OH

CH

CH₉

J=O

dukte mit einer Brücke vom Kohlenstoffatom 13 nach der 11 ^-ständigen Hydroxylgruppe zu freien oder funktionell abgewandelten 18 - Oxo -11 /?-oxy-Verbindungen abgebaut werden; schließlich kann die 16ständige Oxygruppe auf beliebiger Reaktionsstufe diminiert werden. Die Bildung einer freien Ketogruppe in 3-Stellung aus einer funktionell abgewandelten Oxogruppe oder einer freien oder funktionell abgewandelten Oxygruppe kann nach bekannten Methoden geschehen.

Geschützte Oxy- oder Oxogruppen werden, falls dies nicht schon im Verlaufe anderer Umsetzungen geschehen ist, zum Schluß in Freiheit gesetzt. So lassen sich z. B. Ketale und Acetale, und zwar sowohl offenkettige wie cyclische, z. B. Äthylenketale, durch Behandlung mit Mineralsäuren oder Sulfonsäuren bei Zimmertemperatur, vorteilhaft in Gegenwart eines Ketons, wie Aceton oder Brenztraubensäure, oder auch durch gelindes Erwärmen mit verdünnter Essigsäure spalten. Unter denselben sauren Bedingungen werden auch Enoläther oder Tetrahydropyranyläther gespalten. Benzyläther können außerdem leicht mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium auf Trägersubstanzen, wie Tierkohle oder Erdalkalikarbonaten, gespalten werden.

Verfahrensgemäß werden Racemate oder optisch aktive Verbindungen erhalten. Die Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden spalten.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

a) Diallylierung

CH₃

OH

= 0

Die Verfahrensprodukte sind hervorragend geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung von 11, 18-dioxigenierten, insbesondere 3,11,18, 20-tetraoxigenierten Steroiden, d. h. z. B. des hochwirksamen Nebennierenrindenhormons Aldosteron (18-Oxo-corticosteron, A⁴S, 18, 20-Trioxo-ll/?, 21-dihydroxypregnen) und verwandten Verbindungen. In den in 14(15)-Stellung ungesättigten neuen 16-Oxo-steroiden der vorliegenden Erfindung läßt sich nämlich zunächst die Doppelbindung in 14(15)-Stellung katalytisch hydrieren und dann in 17-Stellung ein Oxyacetylrest einführen; andererseits können die Verfahrenspro-Zu 12 g 4b_/g-Methyl-7-äthylendioxy-l,2, 3, 4,4act, 4b, 5, 6, 7, 8,10, lOa/J-dodecahydrophenanthren-1-on-4/J-ol, suspendiert in 150 cm³ absolutem Dioxan, gibt man unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß eine Lösung von 2,06 g Kalium in 45 cm³ tert.-Butanol und läßt anschließend 22,5 cm³ frisch destilliertes Allyljodid zufließen. Nach kurzer Zeit tritt starke Erwärmung und Abscheidung von Kaliumjodid auf. Nach 1 Stunde wird nochmals eine Lösung von 2,06 g Kalium in 45 cm³ tert.-Butanol zugesetzt, und man läßt nochmals 22,5 cm³ frisch destilliertes Allyljodid zufließen. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit 500 cm³ Benzol verdünnt und durch »Supercel« (Fullererde) abgesaugt. Das klare, hellgelbe Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 15,5 g rohes 2, 2-Dially-4b/?-methyl-7-äthylend.ioxy-1, 2, 3, 4,4aa, 4b, 5,6, 7, 8,10, lOaß-dodecahydrophenanthren-l-on-4/?-ol, welches nach Zusatz von Äther—-Petroläther vollständig kristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt aus Äther—Petroläther umkristallisiert bei 98,5 bis 99,5°.

5 g dieser Verbindung werden in einem Gemisch von 25 cm³ Acetanhydrid in 25 cm³ absolutem Pyridin unter Feuchtigkeitsausschluß 12 Stunden auf 80° erhitzt, dann wird mit 200 cm³ Benzol verdünnt, abgekühlt und das überschüssige Acetanhydrid durch Zugabe von 50 cm³ Methanol zersetzt. 1 Stunde nach der Methanolzugabe wird die Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 5,7 g eines hellgelben Öls, aus welchem durch Kristallisation aus Petroläther oder Hexan 5 g des kristallisierten 2,2-Diallyl-4b/^·methyl-4/?-acetoxy-7-äthylendioxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOa^-dodeca-

1 Oil 883

hydrophenaiithren-l-ons gewonnen werden. Die reine Verbindung schmilzt bei 87 bis 89,5°.

9,60 g rohes 2,2-Diallyl-4b/?-methyl-7-äthylendioxy-1, 2,3,4, 4act, 4b, 5,6, 7, 8,10,10 a,ö-dodecahydrophenanthren-l-on-4/S-ol werden in 500 cm³ Aceton gelöst, mit 25 cm³ konzentrierter Salzsäure versetzt und 20 Minuten bei 80° Badtemperatur am Rückfluß gekocht. Dann setzt man 25 g kristallisiertes Natriumacetat und 250 cm³ Wasser zu und destilliert das Aceton im Vakuum bei 60° Badtemperatur ab. Dabei scheidet sich ein gelbes, teilweise kristallisiertes öl ab. Man löst die ausgeschiedene Substanz durch Zusatz von 1000 cm³ Methylenchlorid und wäscht die organische Lösung mit Wasser, 2 η-Natronlauge und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält 8,42-g kristallisiertes 2,2-Diallyl-4b/?-methyl-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6,7, 9,10,10 a/?-dodecahydrophenanthren-l,7-dion-4/?-ol, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol oder Methylenchlorid— Äther bei 152 bis 153° schmilzt.

Die Spaltung des Ketals kann auch auf folgende Weise durchgeführt werden:

5,8 g rohes 2,2-DiaHyl-4b/?-methyl-7-äthylendioxy-1, 2, 3,4, 4aa, 4b, 5,6, 7,8,10,10a/?-dodecahydrophenanthren-l-on-4/5-οΓ werden in 50 cm³ Eisessig unter Erwärmen gelöst, mit 50 cm³ Wasser versetzt, und die Mischung wird 1 Stunde auf 90 bis 95° erwärmt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, wobei sich das Reaktionsprodukt schon während des Eindampfens kristallin abzuscheiden beginnt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und liefert 5,3 g reines 2, 2-Diallyl-4b/?-methyl-l, 2, 3, 4,4aa, 4b, 5, 6, 7, 9,10, lOaß-dodecahydrophenanthren-l, 7-dion-4/?-ol vom F. = 152 bis 153°.

Durch Acetylierung von 3 g dieser Verbindung mit 25 cm³ Essigsäureanhydrid in 25 cm³ Pyridin bei 80° während 12 Stunden erhält man das 2,2-Diallyl-4_/g-acetoxy-4b^-methyl-l,'2, 3,4,4aa, 4b, 5,6, 7, 9,10, 10 a/?-dodecahydrophenanthren -1, 7-dion als schwach gelbes, in Äther und Methanol leicht lösliches öl, welches nach einigen Tagen vollständig kristallisiert. Die reine aus Äther—Hexan umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 97 bis 99°, weist im Ultraviolettspektrum , ein starkes Maximum bei 238 πιμ (ε = 15450) auf und zeigt im Infrarotspektrum folgende charakteristißche Banden: bei 5,76 μ (Acetat), 5,87 μ (1-Keton), 5,97μ (7-Keton), 6,^.(Allyl-Doppelbindungen)* 6,16 μ (8, 8 a-Doppelbindung).
. An Stelle des als. Ausgangsstoff verwendeten freien 4/?-Ols kann man dag durch Acetylierung dieser Verbindung mit Eyridin und Acetanhydrid bei Raumtemperatur während 48 Stunden in quantitativer Ausbeute erhältlichen 4,#-Acetoxy-4-b/?-methyl-7-äthylendioxy - 1,2, 3, 4, 4 aa, 5,6, 7, 8,10,10 a/? - dodecahydrophenanthxen-1-on vom F. = }Q5 bis 107°, wie oben beschrieben, mit. Allyljodid umsetzen. Nach der Ketalspaltung erhält man direkt das obige 2,2-Diallyl-4/?-acetQxy-4b/?-m,ethylrl, 2, 3,4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10 a^-dodecahydrophenanthren-1, 7-dion. -

b) Umwandlung der-2ständigen Substituenten

" a) 5,9 g '2,2-Diallyl-4b^-methyl-l, 2, 3, 4aa, 4b, 5, 6,7, 9,10,'10-a/? - dodecahydrophenanthren:-1,-7 - dion-4/?-q1 werden in 550 cm³ Essigester gelöst und auf — 30° abgekühlt. Dann läßt man einen trockenen ozonhaltigen Sauerstoffstrom durch die Lösung, fließen, bis etwa 2,2-Moläquivalente Ozon, verbraucht sind. Man versetzt dann die Lösung in der .Kälte mit 30,cm³ Eisessig und gibt unter Rühren portionsweise 50 g Zinkstaub -zu. -Nach- 1 Stunde wird die";kalte- Lösung durch »Supercel« (Fullererde) abgesaugt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Essigesterlösung wird dannmit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene rohe Dialdehyd wird in einem Gemisch von 80 cm³ Benzol und 30 cm³ Eisessig gelöst. Bei einer Temperatur von 0 bis 5° tropft man unter Rühren innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 4 g kristal-; lisiertem Natriumdichromat in 50 cm³ Eisessig zu

ίο und rührt noch weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Dann wird mit 220 cm³ Benzol und 100 cm³ Wasser verdünnt und ausgeschüttelt. Die abgetrennte Benzollösung wird nochmals mit 100 cm³ Wasser gewaschen und dann mit 1 η-Natronlauge extrahiert.

Aus der Benzollösung gewinnt man nach dem Trocknen und Eindampfen ein öliges Neutralprodukt, welches teilweise aus unveränderter Diallylverbindung besteht. Die alkalischen Extrakte werden mit 5 η-Schwefelsäure unter Kühlung kongosauer gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-^ extrakte werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem erhaltenen öl wird die Essigsäure im Hochvakuum bei 80° Badtemperatur abdestilliert. Der Rückstand, welcher aus dem rohen Monolacton des 2, 2-Di-carboxymethyl-4b/?-methyl-l, 2, 3, 4,4aa, 4b, 5, 6, 7, 9,10, lOaß-dodecahydrophenanthren-1, 7-dion-4/?-ols besteht, wird durch Chromatographie an Magnesiumsilikat gereinigt. Die Verbindung schmilzt aus Methanol—Chloroform umkristallisiert bei 286°.

ß) 3,2 g des Monolactons des 2,2-Di-carboxymethyl - 4by5 - methyl - 1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10 zß - dodecahydrophenanthren -1,7 - dion-4/5-ols werden in 150 cm³ Äthylendichlorid gelöst, mit 4 cm³

35-. Äthylenglykol und 60 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und während 8 Stunden so stark erhitzt, daß langsam etwa 200 cm³ Lösungsmittel abdestillieren, wobei das Volumen der Reaktionslösung durch langsame, stetige Zugabe von trockenem Äthylendichlorid konstant gehalten wird. Dann läßt man abkühlen, wäscht mit einer Lösung von 200 mg Natriumacetat in 30 cm³ Wasser, dann zweimal ' mit Wasser, trocknet und dampft die Äthylenchloridlösung im Vakuum ein. Aus dem Rückstand gewinnt man das Lacton des 2,2-Dicarboxymethyl - 4b/? - methyl - 7-äthylendioxy-l, 2,3,4, 4aa, 4b, 5, 6,7, 8, 10, 10 a/? - dodecahydrophenanthrenl-on-4/?-ols.

1,6 g des obigen Monolactons werden in 30 cm³ absolutem Benzol gelöst, mit 0,4 cm³ Oxalylchlorid ver-

5°.; setzt und 45 Minuten bei 25° stehengelassen. Dann wird im Vakuum bei 30° Badtemperatur eingedampft und der Rückstand durch mehrmaliges Aufnehmen in Benzol und Eindampfen - im Vakuum von flüchtigen Anteilen befreit. Das erhaltene rohe Säurechlorid löst man in 25 cm³ absolutem Benzol. Gleichzeitig bereitet man wie folgt; ;eine Lösung von Dimethylcadmium: 0,65 g Magnesiumspäne werden mit 50 cm³ absolutem Äther bedeckt und mit 4,5 g Methyljodid zur Reaktion gebracht. Nach beendeter Umsetzung kühlt man

das Gemisch in Eis und gibt 2,5 g wasserfreies Cad* miumchlofid zu und rührt 1 Stunde unter Feuch'tig-* keitsausschluß bei 15 bis 20°. Dann wird mit 25 cm,?*; absolutem Benzol verdünnt und innerhalb ■ 10 Minuteü unter Rühren'die Lösung'des rollen - Saurechloiräds¹ zugetropft. Nach 1 Stunde'erwärmt .man¹ auf etwaf 40° ' und rührt bei dieser Temperatur noch "weitere 3-S'tünden," Dann setzt man 50 cm³ eiskalte Ό,5, n-Amfe mohittmshlOridlösung .zu und schüttelt das Gerniselb gut durch, Man: filtriert von ungelösten ^rSalzen^äbji

7A- wäscht'-mit -Äther'-Benzol·-Gemisah::lLri ki'I

1 Oil

ίο

wäscht die organische Schicht nochmals mit Wasser aus, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand besteht aus dem rohen Lacton des 2a-Acetonyl-2_JS-carboxymethyl-4b^-methyl-7-äthylendioxyd-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOa/J-dodecahydrophenanthren-l-on^^-ols. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an Aluminiumoxyd (Aktivität II nach Brockmann) chromatographiert. Aus den mit Benzol eluierten Fraktionen gewinnt man durch Kristallisation aus Aceton-Äther-Gemisch die reine Verbindung vom F. = 228 bis 232°.

γ) 10 g 2, 2-Diallyl-4b_/?-methyl-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6,7,9,10, lOa/J-dodecahydrophenanthren-l^-dion^/J-ol werden in 400 cm³ Essigester und 150 cm³ Methanol gelöst und unter starkem Rühren bei — 65 bis — 75 ° während 90 Minuten mit einem Sauerstoff strom behandelt, welcher pro Minute etwa 0,8 Millimol Ozon einführt. Danach wird einige Minuten Stickstoff durchgeblasen und dann eine Mischung von 200 cm³ Methanol und 100 m³ Wasser zugegeben, unmittelbar gefolgt von etwa 100 g mit verdünnter Essigsäure aktiviertem, in Alkohol angeteigtem Zinkstaub und 40 cm³ Eisessig. Die äußere Kühlung wird entfernt und 10 Minuten später werden weitere 40 cm³ Eisessig zugegeben. Sobald die Temperatur auf —10° gestiegen ist, dekantiert man vom unverbrauchten Zink ab, wäscht mit Essigester nach und verdünnt die organische Lösung mit 500 cm³ Benzol. Durch mehrfaches Ausschütteln mit je 200 cm³ gesättigter Sodalösung werden dann die sauren Anteile entfernt. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel erhält man ein nahezu farbloses, viskoses öl, aus welchem beim Anrühren mit Äther der als Di-hemiacetal vorliegende Dialdehyd der Formel

35

OH

40 Kristallisation des Rückstandes aus Methanol-Chloroform-Gemisch eine Lactoncarbonsäure in farblosen Kristallen, welcher auf Grund von Analyse und Infrarotspektrum die Formeln

O=I

!—OH

45 U=O

zugeordnet werden können und welche bei 286° unter Zersetzung schmilzt. Sie weist im Ultraviolettspektrum bei 237 ΐημ ein starkes Absorptionsmaximum (ε = 15 900) auf. Diese Lactonsäure ist mit der im Beispiel l,b), α) beschriebenen Verbindung identisch. Durch Rühren der Säure im Methanol-Äther-Gemisch und Zugabe von Diazomethanlosung erhält man den Methylester der Formel

CH₂ -CH₂-COOCH₃

= 0

in farblosen Kristallen erhalten wird, welche nach dem Umlösen aus Chloroform-Methanol-Gemisch bei 178° unter Gasentwicklung schmelzen und welche im Infrarotspektrum neben sehr starken Hydroxylbanden bei 2,82/2,92 μ nur eine Ketobande bei 5,96 μ zeigen. Eine Lösung von 7,5 g des oben beschriebenen rohen (nicht kristallisierten) Dialdehyds in 60 cm³ Eisessig und 165 cm³ thiophenfreiem Benzol wird mit 100 cm³ 8°/oiger Natriumdichromatlösung in Eisessig während etwa 14 Stunden bei Raumtemperatur oxydiert. Man zerstört danach den Chromatüberschuß durch Methanol und nimmt das Oxydationsgemisch in Benzol-Essigester-Gemisch auf. Nach dem Ausschütteln der Chromsalze durch verdünnte Kochsalzlösung extrahiert man die neu gebildeten Säuren durch Ausschütteln mit halbgesättigter Sodalösung, säuert die vereinigte Sodalösung mittels 5 n-Schwefelsäure an und schüttelt die schwefelsaure Lösung mittels Chloroform aus. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroformauszüge erhält man durch

welcher aus Methanol in farblosen Kristall-Methanol enthaltenden Kristallen abgeschieden wird, welche bei 132° schmelzen.

δ) Aus einer Lösung von 8,82 g des Methylesterr des Monolactons des 2, 2-Di-carboxymethyl-4b/3-me thyl-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, lOa/3-dodecahydrophenanthren-l,7-dion-4/3-ols in 250 cm³ Benzol und 190 cm³ Methyl -äthyl-dioxolan werden durch eine Kolonne 70 cm³ Lösungsmittel abdestilliert. Dann läßt man etwas abkühlen, versetzt mit 500 mg p-Toluolsulfosäure und 20 cm³ Benzol und erhitzt wieder zum Sieden. Innerhalb 4V2 Stunden werden darauf 285 cm³ Lösungsmittel abdestilliert, worauf man den Kolbeninhalt abkühlt, mit Benzol verdünnt und auf 100 cm³ gesättigte Natriumbicarbonatlösung gießt. Nach erneutem Ausschütteln der wäßrigen Phase mit Benzol werden die organischen Lösungen mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das

709 587/434·

1 Oil

hält man durch Abdestillieren der Lösungsmittel ein öliges Neutralprodukt, aus welchem durch Zusatz von etwas Methanol das 2a-Allyl-4b/?-methyl-2/?-carboxymethyl-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, lOaß-dodecahydrophenanthren-1, 7-dion-4/5-ol-lacton der Formel

CO

rohe Ketal -reinigt man durch Chromatographie an 200 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) und erhält- so aus den Benzolfraktionen den reinen Methylester des Monolactons des 2, 2-Di-carboxymethyl-4b/?-methyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10 a/? - dodecahydrophenanthren - 1 - on - 4ß - ols vom F. = 220,5 bis 223°.

Zu 500 mg des erhaltenen Ketals und 10 cm³ Methanol gibt man eine Lösung von 1,4 g Kaliumcarbonat in 10 cm³ Wasser und kocht während 3 Stunden im Stickstoffstrom unter Rückfluß. Darauf wird das Methanol größtenteils am Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 20 cm³ einer 4 m-Natriumdihydrogenphosphatlösung versetzt. Nach Sättigen mit Kochsalz schüttelt man sechsmal mit 65 cm³ einer Mischung von Chloroform und Alkohol im Volumverhältnis 3:1 aus und dampft anschließend die vereinigten und mit Natriumsulfat getrockneten Extrakte

ein. Der mit Äther gewaschene Rückstand schmilzt i_n farblosen Kristallen erhalten wird, welches nach unter Zersetzung bei etwa 180° und ist mit dem im 20 dem Umlösen aus Methanol bei 208° schmilzt und Beispiel l,b), β beschriebenen Lacton des 2,2-Di- im Infrarotspektrum die <5-Lactonbande bei 5,75μ carboxymethyl^bß-methyl^-äthylendioxy-l, 2, 3, 4. und zwei Ketonbanden bei 5,82 μ und 5,96μ zeigt.

3 g der nach Abtrennen des oben beschriebenen Lactons erhaltenen Mutterlauge werden zur Trockne

O =

CH₂

j— CH₂ — C-H₂ = CH₂

U 0

4act, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOa/J-dodecahydrophenanthrenl-on-4/?-ols identisch.

eingedampft und in einem Gemisch gleicher Volumteile Benzol und Hexan, gelöst an 90 g Aluminiumoxyd (Aktivität II), chromatographiert. Aus den mit Benzol—Äther 1 : 1 eluierten Fraktionen (650 mg) gewinnt man durch Kristallisation aus Äther oder

10 g 2, 2-Diallyl-4b/?-methyl-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 30 Methanol die Verbindung der Formel 7, 9, 10, 10 aß - dodecahydrophenanthren - 1, 7 - dion-

c) Umsetzung des 2/?-ständigen Substituenten mit der 4/3-ständigen Oxygruppe

4/3-ol werden in 400 cm³ Essigester und 150 cm³ Methanol gelöst und unter starkem Rühren bei —65 bis — 75° während 30 Minuten mit einem Sauerstoffstrom behandelt, welcher pro Minute etwa 0,7 Millimol Ozon einführt. Danach wird während 3 bis 5 Minuten Stickstoff durchgeblasen und hierauf eine Lösung von 200 cm³ Methanol und 100 cm³ Wasser zugegeben, unmittelbar gefolgt von etwa 50 g mit verdünnter Essigsäure aktiviertem, in Alkohol angeteigtem Zinkstaub und 40 cm³ Eisessig. Die äußere Kühlung wird entfernt, und etwa 10 Minuten nach der ersten Eisessigzugabe werden weitere 40 cm³ Eisessig zugesetzt. Etwa 15 bis 20 Minuten nach der Zinkzugabe soll die Temperatur noch etwa —10° betragen. Dann dekantiert man vom unverbrauchten Zink ab, wäscht mit Essigester nach und befreit die organische Lösung nach Verdünnen mit 500 cm³ Benzol durch mehrfaches Ausschütteln mit je 200 cm³ gesättigter Soda-

^--CH₂-CH = CH₂

J=O

O =

welche bei 140 bis 141,5° schmilzt und ein Absorptionsmaxim bei 237 ηιμ (ε = 18500) zeigt. Im Infrarotspektrum fehlt die für die OH-Gruppe typische Bande bei 2,76 μ, hingegen treten folgende Banden hervor: 5,83 μ (6-Ring-Keton), 5,95 und 6,15 μ (α, /^-ungesättigtes Keton) sowie eine weitere Bande bei 6,08 μ.
■ Aus dem mit Benzol und mit Benzol-Äther

lösung von sauren Anteilen. Nach dem Trocknen mit 50 Gemisch 1 : 1 eluierten Fraktionen gewinnt man eine

Natriumsulfat und Abdestillieren der Lösungsmittel erhält man ein nahezu farbloses, viskoses Öl, aus welchem man durch mehrfaches Anrühren mit Äther unverändertes Ausgangsmaterial zurückgewinnt.

weitere Menge des oben beschriebenen Allyllaetons vom F. = 208°.

Die oben beschriebene Verbindung vom F. = 140 bis -141,5° wird gemäß den Angaben im Bei-

15 g des nach Abtrennung des Ausgangsmaterials 55 spiel 1, d), γ) über das Jodhydrin und Jodketon in

hinterbliebenen neutralen- Ozonierungsprodukts werden in 100 cm³ Eisessig gelöst. Die Lösung wird mit 250 cm³ thiophenfreiem Benzol verdünnt .und bei 5 bis 10° mit 150 cm³ einer 8°/oigen Lösung von Natriumdichromat in Eisessig versetzt. Nach etwa 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur zerstört man den Chromatüberschuß durch Zugabe von 100 cm³ Methanol. Zur Aufarbeitung gibt man das Oxydationsgemisch in 2 1 Benzol, wäscht zweimal mit je 600 cm³ 5°/oiger Kochsalzlösung und danach mit gesättigter .Sodalösung bis zur Entfernung der sauren Anteile, wobei jeweils die wäßrigen Auszüge noch zweimal mit einem Gemisch von-Benzol und Essigester ausgeschüttelt werden. Nach dem Trocknen der verdas Methylketon der Formel

übergeführt. Diese Verbindung liefert beim Erhitzen in benzolischer Lösung mit Kalium-tertiär-butylat I-ffi

einigten organischen Lösungen über Natriumsulfat er- 70 absolutem Benzol analog den Angaben im Bei-

1 Oil

spiel 1, e), α) das d, 1-zf⁴· «· «-3, 16-Dioxo-ll ß, 18aoxido-18-honio-androstatrien der Formel

O =

= 0

lischer Lösung zeigt es bei 238 πιμ ein starkes Absorptionsmaximum (ε = 17150). Im Infrarotspektrum beobachtet man in Methylenchloridlösung neben der Hydroxylbande bei 2,78 μ in der Carbonylregion nur die Bande des cS-Lactons bei 5,76 μ und diejenige des α, /^-ungesättigten Ketons bei 5,96 μ. Der Verbindung dürfte deshalb in Methylenchloridlösung folgende Struktur zukommen:

10

Zur Überführung in das 7-Äthylenketal wird eine Lösung von 580 mg 2a-Allyl-4b/?-methyl-2^-carboxymethyl-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, lOa^-dodecahydrophenanthren-1, 7-dion-4/?-ol-lacton mit 35 mg p-Toluolsulfosäure in 30 cm³ Benzol und 0,6 cm³ Äthylenglykol 6 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders gekocht. Anschließend gießt man auf verdünnte Natriumbicarbonatlösung und extraliiert dreimal mit Äther. Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Chromatographie an 18 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) mit einem Gemisch von gleichen Teilen Benzol und Petroläther das 2a-Allyl-4b/?-methyl-2/?-carboxymethyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4act, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10 a/J-dodecahydrophenanthren-l-on -4 β - öl - lacton der Formel

O

CH, Br

OH

CH₂

L-CH₂-CH = CH₂

35

40

das nach Umlösen aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther bei 202 bis 203,5° schmilzt.

In den nachfolgenden Benzol- und Ätherfraktionen befindet sich noch etwas unumgesetztes Ausgangsmaterial.

d) Herstellung der 2a-Acetonylverbindüng

α) 3,592 g 2a-AllyMb^-methyl^-carboxymethyl-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, lOa/3-dodecahydrophenanthren-1, 7-dion-4/?-ol-lacton werden zu einer Mischung von 80 cm³ tert.-Butanol, 1,8 g kristallisiertem Natriumacetat und 40 cm³ einer aus 2,5 g N-Bromacetamid, 25 cm³ Wasser und 25 cm³ tert.-Butanol bereiteten Lösung gegeben, gerührt und mit 9 cm³ Eisessig versetzt. Nach etwa 10 Minuten entsteht eine klare Lösung, aus welcher sich nach weiteren 10 Minuten das Reaktionsprodukt abzuscheiden beginnt. Man rührt insgesamt 3 Stunden bei 20 bis 25°, gießt dann in 30 cm³ Wasser und extrahiert mit 600 cm³ Methylenchlorid in drei Portionen. Die Extrakte werden einzeln zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,44 g eines weißen festen Rückstandes, der aus praktisch reinem Bromhydrin besteht, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 161 bis 163° unter Zersetzung schmilzt. In alkoho-Das Bromhydrin kann auch vorteilhaft isoliert werden, indem man die Reaktionslösung in die 4fache Menge Wasser gießt und das ausgeschiedene weiße, pulvrige Reaktionsprodukt absaugt und gut mit Wasser wäscht.

4,44 g des beschriebenen Bromhydrins werden mit 150 cm³ Eisessig versetzt. Zur erhaltenen Suspension gibt man eine Lösung von 3,50 g Chromtrioxyd in 3 cm³ Wasser und 150 cm³ Eisessig und schüttelt bei 20 bis 25° so lange, bis eine klare Lösung entsteht. Man läßt 18 Stunden stehen und zerstört das überschüssige Oxydationsmittel durch Zugabe von 15 cm³ Methanol. Nach 1 Stunde dampft man im Vakuum bei 60° Badtemperatur auf etwa 50 cm³ ein, verdünnt mit Wasser und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung bis zur schwach alkalischen Reaktion, dann nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 3,716 g eines festen, gelblichen, kristallisierten Neutralprodukts. Durch Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol gewinnt man das reine Bromketon der Formel

CO

O	\	CH2 j
	J=O	CO j
		CH2

O =

in gut ausgebildeten Kristallen vom F. = 197 bis 198° (im Vakuum, unter Zersetzung). Die Verbindung zeigt im Ultraviolettspektrum bei 238 ηιμ ein starkes Absorptionsmaximum (ε = 15300). Im Infrarotspektrum beobachtet man die Bande des (5-Lactons bei 5,74 μ, diejenige der beiden unkonjugierten Ketone bei 5,83 μ und die der a, ^-ungesättigten Ketogruppierung zuzuordnenden Banden bei 5,96 und 6,16 μ.

2,20 g rohes Bromketon werden in 300 cm³ Aceton gelöst und mit 3 g Natriumiodid 2 Stunden bei 80° Badtemperatur unter Calciumchloridverschluß am Rückfluß gekocht. Dann dampft man im Vakuum bei 40 bis 50° Badtemperatur zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid auf und. wäscht die Lösung mit Wasser, verdünnter Natriumthiosulfatlösung und Wasser. Aus der getrockneten Methylenchloridlösung erhält man beim Eindampfen 2,24 g

1 Oil 883

l^PMH

rohes, kristallisiertes Jodketon vom F. = 134 bis 136° (im Vakuum, unter Zersetzung) der Formel

CH,

1,7 cm³ Wasser und 4,65 g Silberacetat versetzt. Dann gibt man unter starkem Rühren innerhalb: 1 Stunde 6,7 g pulverisiertes Jod in Portionen zu und läßt anschließend weitere 2 Stunden bei Zimmer-5 temperatur rühren. Dann saugt man vom Niederschlag, welcher aus Silberjodid und dem sehr schwer löslichen Reaktionsprodukt besteht, ab und wäscht mit 34 cm³ Wasser nach. Der feuchte Rückstand wird bei 60° während 45 Minuten durch Rühren mit ίο 600 cm³ eines Gemisches aus gleichen Teilen Chloroform und Alkohol extrahiert. Man filtriert ab und wiederholt die Extraktion in gleicher Weise mit 300 cm³ Chloroform-Alkohol-Gemisch. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum bis fast zur Trockne misch von Methylenchlorid und Methanol bei 146 bis 15 eingedampft, wobei schon während des Eindampfens 158° unter Zersetzung schmilzt. reichlich Kristalle abgeschieden werden. Man versetzt

2 g des rohen Jodketons werden in 150 cm³ heißem Eisessig gelöst und mit etwa 10 g aktiviertem Zinkstaub 20 Minuten bei 70 bis 80° unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Der Zinkstaub wurde durch 20 5minütige Behandlung mit eiskalter 2 n-Schwefelsäure aktiviert, mit Wasser und Aceton gut gewaschen und unter Aceton aufbewahrt. Die heiße

.=0 CO

CH₂J
O=L

welches nach dem Umkristallisieren aus einem Ge-

den Rückstand mit 100 cm³ Äther und saugt ab. Das erhaltene Jodhydrin (9,35 g) der Formel

CO

-CHJ

OH

Reaktionslösung wird mit 100 cm³ Benzol verdünnt und abgesaugt. Der Zinkrückstand wird mit 100 cm³ 25 Benzol gut nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum auf etwa 10 cm³ eingedampft und mit 150 cm³ Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung wird dann mit Wasser, 0,5 n-Natriumbicarbonatlösung und

Wasser gewaschen und mit Methylenchlorid nach- 30 schmilzt bei 157 bis 161° unter starker Zersetzung, extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen
werden getrocknet und eingedampft. Man erhält
1,47 g eines öligen Neutralprodukts, aus welchem
durch Kristallisation aus Aceton und Benzol insgesamt 1,06 g rohes kristallisiertes Methylketon 35 Verbindung in Nujol beobachtet man, wie beim ent-(Lacton des 2α-Acetonyl-2/?-carboxymethyl-4b/?- sprechenden unter d), α) beschriebenen Bromhydrin, methyl-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, lOaß-dodeca- die folgenden Banden bei 2,88 μ (Hydroxyl), 5,76 μ

Es kann aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol umkristallisiert werden. In alkoholischer Lösung zeigt es bei 238 πιμ ein starkes Absorptionsmaximum (ε = 17250). Im Infrarotspektrum der

hydrophenanthren-1, 7-dion-4/?-ols) der Formel

((5-Lacton), 6,04 und 6,18 μ (α, ^-ungesättigtes Keton). J: Das Eisessignitrat wird ebenfalls im Vakuum zur ΐ 40 Trockne eingedampft und der Rückstand mit Alkohol- | Chloroform-Gemisch extrahiert. Man gewinnt so J weitere 0,74 g des oben beschriebenen Jodhydrins. fi γ) Zu einer Lösung von 2 g des im Beispiel 1, c) be- |^: schriebenen 2 a-Allyl-4b_/5-methyl-2_/S-carboxymethyl-l, Il 45 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, lOaß-dodecahydrophenanthren-1, 7-dion-4/?-ol-lactons in 20 cm³ Dimethyl- ΐ formamid gibt man 2,06 g Jodsuccinimid und se;tzt .% unter Rühren 1 cm³ Eisessig und 1 cm³ Wasser zu. ■:' Nach 5 Minuten entsteht eine klare Lösung, und beim _:;| isoliert werden können. Durch Umkristallisieren aus 5° weiteren Rühren beginnt sich nach etwa 20 Minuten''i!? Aceton oder Methanol erhält man die in feinen Nadeln das Reaktionsprodukt als weißer Niederschlag abzu- | kristallisierte reine Verbindung vom F. = 220 bis scheiden. Nach einer Reaktionszeit von 4 Stunden | 223°. Im Ultraviolettspektrum weist sie ein Absorp- gießt man das Gemisch in 200 cm³ Wasser, saugt vom :| tionsmaximum bei 237 ηιμ (ε = 15750) auf, während . Niederschlag ab und wäscht gut mit Wasser nach. :,| im Infrarotspektrum neben der Bande des <5-Lactons 55 Der über Phosphorpentoxyd getrocknete Rückstand | bei 5,75 μ diejenige der unkonjugierten Ketone bei liefert nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch | 5,82 μ und diejenigen der α, ^-ungesättigten Keto- von Alkohol und Chloroform 2,61 g des im vorigen gruppierung bei 5,95 und 6,16 μ beobachtet werden.
Dieselbe Verbindung kann auch durch direkte
Entbromierung des oben beschriebenen Bromketons 6o
vom F. = 197 bis 198° mit aktiviertem Zink in Eisessig in der oben beschriebenen Weise gewonnen
werden. So erhält man aus 100 mg Bromketon 61 mg
kristallisiertes Rohprodukt, aus welchem durch Umkristallisieren aus Aceton oder Methanol das reine 65
Methylketon isoliert wird.

ß) 8,5 g des im Beispiel 1, c) beschriebenen 2a-Allyl-4b₁tf-methyl-2_Jö-carboxymethyl-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5,6,
7,9,10, lOaß-dodecahydrophenanthren-l, 7-ά\οη-^β-ο\-
lactons werden in 170 cm³ Eisessig gelöst und mit 70 vom F. = 157 bis 161° unter Zersetzung.

Beispiel beschriebenen Jodhydrins der Formel

CO

33,3g des in den Beispielen 1, d), β) und 1, ά),γ) beschriebenen Jodhydrins werden in 2 1 Wasser, 15 cm³ 2 n-Schwefelsäure und 10 1 reiner Essigsäure unter Rühren bei 40 bis 50° in Lösung gebracht. Man kühlt nun auf 20° ab und setzt eine Lösung von 31 g Chromsäureanhydrid in 100 cm³ Wasser und 100 cm³ Essigsäure hinzu. Der Verlauf der Oxydation wird photometrisch verfolgt. Diese ist bei einer Raumtemperatur von 18 bis 24° nach 2¹As bis 3 Tagen beendet, was sich daran erkennen läßt, daß die Lichtabsorption der Lösung innerhalb der letzten 12 Stunden nahezu konstant bleibt. Zur Reduktion des Chromsäureüberschusses versetzt man mit 2 1 Methanol und erwärmt nach halbtägigem Stehen noch während 2 Stunden auf 40°. Danach wird die Reaktionslösung sorgfältig im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei gegen Ende der Destillation das Jodketon der Formel

CH₂COCH₂J

O =

wird und mit dem im Beispiel 1 a), α) beschriebenen Methylketon vom F. = 220 bis 223° identisch ist.

Zur Überführung in das Diäthylenketal wird eine Lösung von 280 mg des Lactons von 2a-Acetonyl-2y?-carboxymethyl-4b/?-methyl-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9,10, lOa/J-dodecahydrophenanthren-l, 7-dion-4/?-ol und 25 mg p-Toluolsulfosäure in 25 cm³ Benzol und 0,5 cm³ Äthylenglykol 5V2 Stunden unter Verwendung eines Wasserabseneiders, dessen Vorlage mit Calciumchlorid gefüllt ist, gekocht. Darauf gießt man auf verdünnte Natriumbicarbonatlösung und schüttelt mehrmals mit Äther aus. Nach Waschen der ätherischen Lösungen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen wird die Lösung des Rückstandes in 2 cm³ Benzol an 10 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. In den ersten Benzolfraktionen befindet sich eine Verbindung vom F. = 178 bis 182° der wahrscheinlichen Formel

O =

auskristallisiert. Durch Aufnehmen des Rückstandes in Chloroform und Wasser, Trennen, Waschen der Chloroformlösung mit Natriumhydrogencarbonat gewinnt man nach dem Trocknen der Chloroformlösung· mit Natriumsulfat durch Einengen im Vakuum das Jodketon in für die Weiterverarbeitung genügend reiner Form in einer Ausbeute von 30 bis 32 g. Aus Aceton umgelöst wird es in farblosen Kristallen vom Zersetzungspunkt· 164° erhalten. Diese Verbindung ist mit dem im Beispiel 1, a), α) beschriebenen Jodketon, welches in unreiner Form bei 134 bis 136° schmilzt, identisch.

23 g des rohen kristallisierten Jodketons werden in 1,3 1 Essigsäure und 1,3 1 Wasser bei 30° als Suspension gerührt, und in einer Kohlendioxydatmosphäre gibt man eine alkoholische Lösung von Chromochlorid (bereitet durch Reduktion von 330 g kristallisiertem Chrom (III)-chlorid mittels amalgamierten Zinkstaubes) zu. Man rührt 14 Stunden bei 50 bis 55° und saugt dann von einer geringen Menge ungelöstem Produkt ab. Dann wird im Vakuum ganz eingeengt, der Rückstand in Chloroform und Wasser aufgenommen. Aus der Chloroformlösung erhält man nach dem Waschen mit Thiosulfatlösung und Trocknen das Lacton des 2 a-Acetonyl-2 j(?-carboxymethyl-4b/?-methyl-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, lOa/S-dodecahydrophenanthren-1, 7-dion-4/?-ols der Formel

60

-CH₃

CH,

Das Infrarotspektrum zeigt nur noch die <5-Lactonbande bei 5,78 μ.

Aus den späteren Benzol- und Ätherfraktionen erhält man unverändertes Ausgangsmaterial zurück.

Man kann auch aus einer Lösung von 500 mg des Lactons von 2a-Acetonyl-2/?-carboxymethyl-4b/?-methyl-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10,, lOa^-dodecahydrophenanthren-1,7-dion-4/?-ol in 35 cm³ Benzol und 18 cm³ Methyl-äthyl-dioxolan 6 cm³ Lösungsmittel abdestillieren; darauf kühlt man ab, gibt 50 mg p-Toluolsulfosäure zu und destilliert innerhalb 3VaStUnden 70 cm³ Flüssigkeit durch eine Kolonne ab, wobei das Volumen des Reaktionsgemisches durch Zugabe von Benzol konstant gehalten wird. Die abgekühlte und mit Benzol verdünnte Reaktionslösung wird nacheinander mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Beim Chromatographieren des Rückstandes an 16 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) erhält man aus den ersten Benzolfraktionen geringe Mengen einer Verbindung vom F. = 202 bis 204° und später das gewünschte Lacton des 2 a-Acetonyl-2/?-carboxymethyl-4b/?-methyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOaß-dodecahydrophenanthren- 1 -on-4^-ols, das bei 228 bis 232° schmilzt und mit der im Beispiel 1, b), ß) beschriebenen Verbindung identisch ist. Das Infrarotspektrum zeigt nicht mehr die für a, ^-ungesättigte Ketone charakteristische Bande bei etwa 5,95 μ, sondern nur noch eine Bande bei 5,82 μ ((3-Lacton + Methylketon).

e) Cyclisierung

α) 670 mg des Lactons des 2 a-Acetonyl-2 /?-carboxywelches aus Aceton in farblosen Blättchen vom methyl - 4 b/?- methyl - 1, 2, 3, 4, 4 aa, 4 b, 5, 6, 7, 9, 10, F. = 228° in einer Ausbeute von 11 bis 13 g erhalten 70 lOa/J-dodecahydrophenanthren-l, 7-dion-4/?-dls vom

709 587/434

1 Oil

F. = 220 bis 223° werden in 100 cm³ Benzol gelost und durch Abdestillieren von 5 cm³ Benzol von Spuren Feuchtigkeit befreit. Dazu gibt man 50 cm³ einer wie folgt bereiteten, wasserfreien benzolischen Lösung von Kalium-tertiär-butylat: Man löst 325 mg Kalium in 15 cm³ tert.-Butylalkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Dann versetzt man mit etwa 30 cm³ Benzol, dampft nochmals vollständig ein und nimmt den Rückstand in 100 cm³ absolutem Benzol auf. Durch Abdestillieren einiger Kubikzentimeter Benzol werden Spuren Feuchtigkeit entfernt. Die Reaktionslösung wird 5 Stunden unter Rückfluß und Calciumchloridverschluß bei 110° Badtemperatur gekocht, mit 1,0 cm³ Eisessig angesäuert, wobei die Farbe von Dunkelviolett nach Hellgelb umschlägt, und anschließend noch weitere 2 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 15 cm³ Chloroform verdünnt und die Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die wäßrigen Lösungen werden zweimal mit Chloroform nachextrahiert. Aus den vereinigten organischen Lösungen erhält man nach dem Trocknen und Eindampfen im Vakuum 650 mg eines öligen Rohprodukts, welches auf Zusatz von Aceton kristallisiert. Durch Kristallisation aus Aceton-Äther-Gemisch erhält man 415 mg des Lactons des d, 1- /f⁴· ¹⁴-3, 16 - Dioxo - 11,5-hydroxy -18 - carboxyandrostadiens der Formel

ll/J-hydroxy-lo-oxo-lS-carboxy-androstadien-lacton der Formel .

CO

= 0

,0—

35

Nach dem Umkristallisieren aus Methanol—Äther schmilzt die in Blättchen kristallisierende Verbindung bei 235 bis 237°. Im Ultraviolettspektrum weist die Substanz in äthanolischer Lösung ein Maximum bei 235 ηαμ (ε = 31600) auf. Im Infrarotspektrum bewirkt das #⁴-16-Keton eine starke Verbreiterung der Bande des (5-Lactons bei 5,76 μ. Bei 5,95 μ beobachtet man die Bande des 3-Ketons und bei 6,16 μ die im Vergleich mit dem Ausgangsmaterial beträchtlich verstärkte, durch die beiden Doppelbindungen verursachte Bande.

Zur Überführung in das 3-Äthylenketal wird eine Lösung von 415 mg d, I-A^{i 14}-3, 16-Dioxo-11 β - Hydroxy - 18 - carboxy - androstadien - lacton, 105 mg Äthylenglykol und 40 mg p-Toluolsulfosäure in 70 cm³ Benzol 15 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders gekocht. Darauf wird auf verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen, abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Waschen der Methylenchloridlösungen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen im Vakuum löst man den Rückstand in 3 cm³ Benzol und chromatographiert an 15 g Aluminiumoxyd (Aktivität I). Aus den mit einem Gemisch gleicher Volumteile Benzol und Äther eluierten Fraktionen isoliert man das d, I-A^s· ¹⁴"3-Äthylendioxywelches nach Umlösen aus Methanol bei 247 bis 249° schmilzt. Es zeigt im Ultraviolettspektrum ein Maximum bei 229 μ (ε = 16900) und im Infrarotspektrum die Banden des <5-Lactons und des 16-Ketons bei 5,76 und 5,85 μ sowie die Bande der 14, 15-Doppelbindung bei 6,17 μ. Die Verbindung ist mit dem in den Beispielen 1, e), ß) und 1, e), γ) beschriebenen Lacton identisch. Aus den vorangehenden und nachfolgenden Chromatogrammfraktionen erhält man nach Behandlung mit Aceton und p-Toluolsulfosäure wieder Ausgangsmaterial zurück.

Man kann auch 13 g des Lactons des d, 1-/(⁴·¹⁴-11 /?-Oxy-3,16 -dioxo -18 -carboxy -androstadiens in 960 cm³ Benzol und 480 cm³ über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Methyl-äthyl-dioxo-lanj lösen. Darauf werden im Stickstoff strom unter Verwendung einer Vigreuxkolonne 250 cm³ Lösungsmittel abdestilliert. Zu der noch siedenden Lösung gibt man anschließend eine Lösung von 1,43 g p-Taluolsulfosäure in 1,11 heißem Benzol, getrocknet dutch Abdestillieren von Benzol, bis das Destillat klar list, wobei man das abdestillierte Benzol wieder ersetzt. Nun werden innerhalb einer Stunde 850 cm³ Lösungsmittel abdestilliert. In den folgenden 4 Stunden werden insgesamt 2400 cm³ Lösungsmittel abdestilliert, wobei man das Volumen der Reaktionslösung durch langsame Zugabe von 600 cm³ Benzol, dann einer Mischung von 280 cm³ über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Methyl-äthyl-dioxolan und 320 cm³ Benzol und schließlich von 1200 cm³ absolutem Benzol konstant hält. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird anschließend auf 200 cm³ halbgesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen, worauf man die wäßrige Phase noch einmal mit Benzol ausschüttelt. Nach Waschen der organischen Lösungen mit Wasser,... Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an 400 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Aus den Benzolfraktionen erhält man das vorstehend beschriebene Lacton des d, \-A^s· ¹⁴-3-Äthylendioxy -11 β - oxy -16 - oxo -18 - carboxy - androstadiens, während man aus den Essigesterfraktionen, tinverändertes Ausgangsmaterial zurückgewinnen kanru

In analoger Weise gewinnt man aus dem im Beispiel 1, c) beschriebenen d, 1-zl⁴·¹⁴· ¹⁸-3, 16-Dioxo-11/?, lSa-oxido-lS-homoandrostatrien der Formel

¹Vk;. ■ IK

das entsprechende Monoketal mit ketalisierter 3~Ketö=

1 Oil 883

gruppe, welches bei 230 ηαμ ein starkes Absorptionsmaximum (ε = 16300) aufweist.

ß) 0,9 g des Lactons des 2 a-Acetonyl-2 ^-carboxymethyl -4b_Jg-methyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOa/J-dodecahydrophenanthren-l-on-4/f-ols werden in 30 cm³ Dioxan gelöst, mit einer Lösung von 2,0 g Kaliumhydroxyd in 60 cm³ Wasser versetzt und unter Stickstoff 3 Stunden auf 85° erhitzt. Dann läßt man abkühlen und puffert durch Zusatz von 2 η-Schwefelsäure auf ein p_H von etwa 8 ab, dampft im Vakuum auf etwa 20 cm³ ein, säuert mit 2 η-Schwefelsäure auf p_H = 4 an und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die mit Wasser gewaschenen Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Aluminiumoxyd erhält man das reine Lacton des d, \-Δ⁵· ¹⁴-3-Äthylendioxy-ll β -hydroxy -16- oxo-18-carboxy-androstadiens, welches im Ultraviolett ein starkes Absorptionsmaximum bei 229 ΐημ zeigt und nach Umkristallisieren aus Methanol bei 247 bis 249° schmilzt.

γ) 425 mg des Lactons des 2 a-Acetonyl-2 /?-carboxymethyl-4b/?-methyl~7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOa/J-dodecahydrophenanthren-1-on-4^-ols vom F. = 228 bis 232° werden in 50 cm³ absolutem Benzol gelöst und mit einer aus 100 mg Kalium bereiteten, von tertiärem Butylalkohol freien, heißen Lösung von Kalium-tertiär-butylat in 10 cm³ Benzol versetzt und 4 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Dann setzt man 0,15 cm³ Eisessig zu und kocht weitere 2 Stunden unter Stickstoff. Die abgekühlte Lösung verdünnt man mit Essigester und wäscht mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Man erhält 394 mg eines hellbraunen Rückstandes, welcher beim Befeuchten mit Aceton vollständig kristallisiert und im Ultraviolettspektrum bei 230 ιημ eine Extinktion ε von 10550 aufweist, was einem Gehalt von 63% an tetracyclischem Keton entspricht. Durch Kristallisation aus Methanol gewinnt man das reine d, 1- Δ⁵· ¹⁴-3-Äthylendioxy-ll β -hydroxy -16- oxo-18-carboxy-androstadien-lacton vom F. =247 bis 249°.

Beispiel 2

a) Dipropargylierung und Umwandlung der

2ständigen Substituenten

7,14 g 4b/?-Methyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOa/J-dodecahydrophenanthren-1-on- Aß-o\ werden in 75 cm³ Dioxan suspendiert und unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit der Hälfte einer aus 2,1 g Kalium mit 62 cm³ tert.-Butylalkohol bereiteten Butylatlösung versetzt. Dann gibt man 5,0 g pulverisiertes Kaliutnjodid zu und läßt 3,6 cm³ Propargylbromid zufließen. Nach 30minütigem Rühren setzt man den Rest der Kaliumbutylatlösung zu und läßt nochmals 3,6 cm³ Propargylbromid zufließen. Man läßt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur weiterrühren, verdünnt mit 200 cm³ Benzol, saugt ab und wäscht die auf der Nutsche zurückbleibenden Salze mit Benzol nach. Das Filtrat wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand stellt das rohe 2, 2-Dipropargyl-4b/?-methyl-7-äthylendioxy~l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5,6,7,8,10,10a/?-dodecahydrophenanthren-l-on-4/?-ol dar. Er wird in 200 cm³ heißem Aceton gelöst und nach Zugabe von 10 cm³ konzentrierter Salzsäure 25 Minuten am Rückfluß gekocht. Dann setzt man eine Lösung von 12,0 g kristallisiertem Natriumacetat in 60 cm³ Wasser zu und destilliert das Aceton im Vakuum ab. Die ölige Abscheidung wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser, verdünnter Natronlauge, verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 8,59 g eines braunen Öls, welches an Aluminiumoxyd chromatographiert wird. Aus den mit Benzol—Äther im Verhältnis 2 : 1 eluierten Fraktionen gewinnt man durch Kristallisation aus Alkohol-Äther-Gemisch das reine 2, 2-Dipropargyl-4b/?-methyl-1, 2, 3, 4, 4a_a, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, lOa/i-dodecahydrophenanthren-1, 7-dion-4/?-ol vom F. = 173°. Diese Verbindung zeigt im Infrarotspektrum in Methylenchloridlösung neben der Hydroxylbande bei 2,76 μ eine starke Bande bei 3,01 μ sowie die Bande des 1-Ketons bei 5,83 μ und diejenigen der α, ^-ungesättigten Ketogruppierung bei 5,96 und 6,16 μ.

200 mg 2, 2-Dipropargyl-4b_/3-methyl-l, 2, 3, 4, 4a_a, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10 a/?- dodecahydrophenanthren-1, 7-dion-4/?-ol werden in 20 cm³ Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 500 mg N-Bromacetamid und 520 mg Natriumacetat in 5 cm³ Wasser bei Raumtemperatur behandelt. Nach 6 Stunden wird das Gemisch im Vakuum stark eingeengt, der Rückstand in Essigester und Wasser aufgenommen und die Essigesterschicht mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 7 cm³ Eisessig gelöst und mit 1 g Zinkstaub bei 70 bis 80° während 15 Minuten gerührt. Danach kühlt man ab, verdünnt mit Essigester, filtriert die Lösung vom verbleibenden Zink und wäscht mit Essigester nach. Das Filtrat wird zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bei einer Badtemperatur von 70° im Vakuum während 2 Stunden von flüchtigen Anteilen befreit. Aus dem zurückbleibenden Rohprodukt erhält man durch Lösen in 5 cm³ Aceton und Verdünnen mit 35 cm³ Tetrachlorkohlenstoff und Chromatographie an 6 g gereinigter Bleicherde (Handelsname: Florex XS) und Eluieren mittels Aceton-Tetrachlorkohlenstoff-Mischung 1 : 7 in den Anfangsfraktionen das Methylketon der Formel

O =

vom F. = 182°.

b) Umwandlung der 2ständigen Substituenten

10 g 2, 2-Diallyl-4b_/g-methyl-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, lOa/S-dodecahydrophenanthren-l, 7-dion-4/?-ol

werden in 300 cm³ Eisessig gelöst und 1,5 cm³ Wasser und 11,0 g Silberacetat zugesetzt. Zu dieser Reaktionsmischung gibt man unter Rühren innerhalb 30 Minuten 15,5 g pulverisiertes Jod in Portionen, wobei Silberjodid abgeschieden wird. Nach beendeter Zugäbe rührt man noch zwei weitere Stunden, saugt vom Niederschlag ab und wäscht mit 120 cm³ Eisessig nach. Dann läßt man das Filtrat unter starkem Rühren in 2 1 Wasser einfließen, läßt 2 Stunden stehen, saugt ab und wäscht gut mit Wasser nach.

Der Rückstand wird im Vakuum über Phosphor-

1 Oil 883

pentoxyd und Kaliumhydroxyd getrocknet. Man erhält 15,94 g des rohen weißen Jodhydrins. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol erhält man die reine Verauf, ebenso fehlt die Bande einer freien Hydroxylgruppe.

Dieselbe Verbindung kann auch folgendermaßen hergestellt werden: 2,0 gdes im Beispiel 1, a) beschriebll 2 3 4

bindung vom F. = 183 bis 184° (Zersetzung). Die 5 benen 2, 2-Diallyl-4/?-acetoxy-4b_jg-methyl-l, 2, 3, 4, Verbindung zeigt in alkoholischer Lösung bei 242 ηαμ 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10 a/3-_dodecahydrophenanthren-

und in

ein Absorptionsmaximum (ε = 17100) Methylenchloridlösung im Infrarot eine OH-Bande bei 2,74 μ, in der Carbonylregion aber nur die Banden

/ yp

1, 7-dions werden in 50 cm³ Eisessig gelöst und 0,5 cm³ Wasser und 1,9 g Silberacetat zugesetzt. Dann gibt man innerhalb 60 Minuten 2,72 g pulverisiertes Jod in

CH₂J

des a, ^-ungesättigten Ketons bei 5,96 und 6,16 μ. Es io kleinen Portionen zu. Das Jod wird bei jeder Zugabe kommt ihr die Formel sofort entfärbt unter gleichzeitiger Abscheidung von

Silberjodid. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 Minuten weitergerührt, dann durch eine Glasnutsche abgesaugt und das Filtrat in 500 cm³ Wasser gegössen. Nach 15 Minuten wird der Niederschlag abgesaugt, in einem Gemisch von Äther und Methylenchlorid aufgenommen und die Losung mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 3,5 g eines hellgelben, öligen Rückstandes, aus dem CH₂J durch Kristallisation aus Äther 3,0g des oben beschrieb

benen Di-jodhydrin-acetats vom F. = 135 bis 138° (unter Zersetzung ab 88°) erhalten werden.

18 g Lithiumaluminiumhydrid werden unter Stick-25 stoff mit 600 cm³ Tetrahydrofuran kurz erwärmt. Unter Rühren gibt man in das abgekühlte Gemisch zu. Durch Behandlung mit Zinkstaub und Eisessig 17,9 g des oben beschriebenen Dijodhydrins. Man kann sie in den Ausgangsstoff zurückverwandelt kocht während einer Stunde zum Rückfluß und zerwerden. stört dann den Überschuß an Lithiumaluminium-

Durch Umsetzung des 2,2-Diallyl-4bjf?-methyl- 30 hydrid durch langsames Zugeben von Essigester. 1, 2, 3, 4,4 act, 4 b, 5, 6, 7, 9,10,10 a/J-dodecahydrophen- Darüber hinaus gibt man nun weitere 800 cm³ Essiganthren-1-7-dion-4 /?-ols mit Bromacetamid gelangt ester zum Reaktionsgemisch und danach gerade so man zu dem entsprechenden Bromhydrin und bei viel gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung, daß der Verwendung von tert.-Butylhypochlorit zum ent- Schlamm durch Abnutschen von der organischen sprechenden Dichlorhydrin. 35 Lösung getrennt werden kann. Man wäscht mit Essig-

1,5 g des oben beschriebenen Dijodhydrins vom ester nach, entfernt aus dem Filtrat das Tetrahydro-

furan durch Einengen, verdünnt erneut mit Essigester, wäscht mit Wasser, dann mit Thiosulfatlösung, trocknet mit Natriumsulfat und gewinnt nach Ent-

man die Lösung mit 50 cm³ Benzol, setzt 5 cm³ 40 fernen des Lösungsmittels ein Gemisch der in Methanol zu, verdünnt nach einer Stunde mit Äther 3-Steilung epimeren Oxy-Verbindungen der Formel und wäscht vielmals mit 1 η-Schwefelsäure, dann mit
Wasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung

und Wasser. Nach dem Trocknen und Eindampfen CH₃

erhält man 1,61g eines hellgelben. Öls, welches beim 45 |

Anreiben mit Äther vollständig erstarrt. Die Ver- CH CH,

bindung kann aus Äther umkristallisiert werden und

schmilzt bei 135 bis 138° unter starker Zersetzung, HO

welche schon bei etwa 88 bis 90° einsetzt. Der Ver- | q

bindung kommt die Formel

, g jy

F. = 183 bis 184° werden in 10 cm³ Pyridin gelöst, 5,0 cm³ Essigsäureanhydrid .zugegeben und 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann verdünnt

-CH,

CH₂J

"O'

HO-

AcO-

als farblosen Schaum.

JIn analoger Weise lassen sich auch die oben beschriebenen Brom- bzw. Chlorhydrine zur oben' — CH₂J 6o erwähnten enthalogenierten Verbindung reduzieren. U 10 g dieses Gemisches epimerer Oxy-Verbindungen

werden in 50 cm³ Essigester gelöst, 120 cm³ Chloro-r form, dann 60 g aktives Mangandioxyd zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren von

zu. Sie zeigt im Ultraviolettspektrum ein Maximum Manganoxyden und Einengen des Filtrats erhält man bei 239 πιμ (ε = 17150) und im Infrarot folgende durch Umlösen aus Äther eine kristallisierte Ver^, Absorptionsbanden: 5,76 und 8,11 μ (Acetat), 5,97 bindung vom F. = 171 bis 173°. Sie zeigt im UVs

und 6,16 μ (α,/S-ungesättigtes Keton). Außer den Spektrum bei 241 ηΐμ ein Absorptionsmaximai» ;

Banden bei 5,76 und 5,97 treten keine CO-Banden 70 (ε = 15900) und im Infrarot Banden bei 2,75 Wj

1 Oil 883

2,90 μ (OH) und bei 5,98 und 6,17 μ (α, ^-ungesättigtes Keton) und hat die Formel

CH₃

CH—CH₂

HO-

-CH,

O=

8,4 g dieser letzten Verbindung werden in 200 cm³ Pyridin und 100 cm³ Essigsäureanhydrid während 5 Stunden in einem Bad von 80° erwärmt. Man engt danach im Vakuum ein und nimmt den öligen Rückstand in Essigester auf. Die Essigesterlösung wird nacheinander mit Natriumdihydrogenphosphatlösung und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Anrühren des Rohproduktes mit Äther gewinnt man die bei 136° schmelzende Acetylverbindung der Formel

CH,

CH — CH

CHXOO— Λ

0=

welche im IR bei 5,76 μ eine für Ester typische Bande zeigt. 5 g dieser Acetylverbindung werden in 100 cm³ Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 5 g Chromtrioxyd in 4 cm³ Wasser und 65 cm³ Eisessig versetzt und während 20 Stunden bei einer Temperatur von 33° gehalten. Danach versetzt man mit 100 cm³ Methanol und engt nach dem Reduzieren des Chromsäureüberschusses die Lösung im Vakuum stark ein. Der Rückstand wird in 300 cm³ Methanol gelöst, 30 cm³ konzentrierte Salzsäure zugesetzt und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 15 g kristallisiertem Natriumacetat engt man im Vakuum auf ein kleines Volumen ein, verdünnt mit Chloroform und Wasser und wäscht die Chloroformschicht nacheinander mit Wasser und Natriumhydrogencarbonat. Aus dem durch Einengen der Chloroformlösung erhaltenen Rohprodukt erhält man durch Chromatographie an gereinigter Fuller-Erde und Eluieren mit einem Gemisch von Aceton und Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhältnis 1:7 die Verbindung der Formel

-CH₂-COCH₃

.= 0

O=.

welche bei 182° schmilzt und mit der im Beispiel 2, a) beschriebenen Verbindung identisch ist.

c) Cyclisierung

Man kann auch 1 g des im Beispiel 2, b) beschriebenen cyclischen Enoläthers vom F. = 182° in 100 cm³ Methanol unter Durchleiten von Stickstoff und Erwärmen lösen. Dazu gibt man durch den Kühler 10g Kaliumhydroxyd (in Plätzchen) und löst unter Umschwenken. Das Reaktionsgemisch wird unter Durchleiten von Stickstoff während 20 Stunden zu schwa-ίο chem Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen leitet man ins Reaktionsgemisch Kohlendioxydgas bis zur Sättigung und löst nach Zugabe von 100 cm³ Essigester die auskristallisierten Carbonate mittels Wasser. Man trennt die wäßrige Schicht von der organischen und schüttelt erstere mit Essigester aus. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird in Benzol gelöst und zur Entfärbung durch eine etwa 2V2 cm dicke Schicht Fuller-Erde filtriert. Beim Einengen des Filtrates kristallisiert das beschriebene d, l-A*· ^u' ¹⁸-3, 16-Dioxo-ll ß, 18a-oxido-18a-methyl-18-homo-androstatrien vom F. = 194 bis 196° der Formel

CH,

=0

in reiner Form aus.

Beispiel 3
a) Dimethallylierung

Zu 2 g 4b/3-Methyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOa/J-dodecahydrophenanthren-l-on-4/?-ol in 200 cm³ Dioxan gibt man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 96 cm³ einer Lösung von 6,4 g Kalium in 192 cm³ tertiärem Butylalkohol. Dann fügt man 10 cm³ Methallyl j odid zu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter. Dann werden nochmals 96 cm³ der obigen Kalium-tertiär-butylat-Lösung und 10 cm³ Methallyljodid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird langsam innerhalb 45 Minuten erwärmt, bis die Innentemperatur etwa 70° beträgt. Dabei wird eine starke Abscheidung von Kaliumjodid beobachtet. Man läßt während einer Stunde wieder auf 20° abkühlen, verdünnt mit 400 cm³ Benzol, nitriert und wäscht das Filtrat einmal mit 50 cm³ Wasser. Die getrocknete organische Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 28,2 g eines hellbraunen Öls.

Eine Probe dieses Öls wird mit Hexan verrieben, wobei sie fast völlig erstarrt. Durch Umkristallisieren aus Hexan und wäßrigem Methanol gewinnt man das reine 2, 2 - Dimethallyl -4 b/?- methyl - 7 - äthylendioxy-1, 2, 3, 4, 4act, 4b, 5, 6, 7, 8,10, lOa^-dodecahydrophenanthren-l-on-4/?-ol vom F. =84 bis 86°. Im Infrarotspektrum zeigt diese Verbindung bei 2,76 μ die Bande des 1-Ketons, bei 6,08 μ die Bande der Methallyldoppelbindungen und bei 9,11 μ die Bande des Äthylenketals.

Die Hauptmenge des rohen Ketals wird in 250 cm³ heißem Eisessig gelöst, die Lösung mit 170 cm³

709 587/434·

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Wasser versetzt und 90 Minuten bei 90 bis 95° Badtemperatur gehalten. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 300 cm³ Äther gelöst, die Lösung mehrmals mit 0,5 n-Natronlauge, dann mit 1 η-Essigsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Beim Anreiben des Rückstandes mit 50 cm³ Äther kristallisieren 18,5 g 2,2-Dimethallyl-4bß-methyl-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, lOa/3-dodecahydrophenanthren-l, 7-dion-4|ö-ol aus. D Ukili Ä d Mhl

schriebenen cyclischen Enoläthers vom F. = 182° in 74 cm³ absolutem thiophenfreiem Benzol und 37 cm⁸ über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Methyläthyl-dioxolan in Stickstofrstrom 19 cm³ Lösungsmittel abdestilliert. Darauf versetzt man mit einer heißen Lösung von 110 mg p-Toluolsulfosäure in 85 cm³ Benzol, welche durch Abdestillieren von einigen cm³ Benzol und Ersatz des abdestillierten Benzols durch trockenes, frisches Benzol getrocknet S

destilliert, wobei nach dem Abdestillieren von 65 cm³ Lösungsmittel das Volumen des Reaktionsgemisches durch langsame Zugabe von 46 cm³ absolutem Benzol,·

(Methallyl-doppelbindungen).

b) Umwandlung der 2ständigen Substituenten

α) 32,9 g des im Beispiel 3 a) beschriebenen Dimethallyldiketons vom F. = 127,5 bis 129° werden in 150 cm³ Eisessig und 450 cm³ Chloroform gelöst und während 2 Stunden 43 Minuten bei —15 bis —19° unter schnellem Rühren mit einem ozonisierten Sauer-

g y ( )s

Benzoleluaten befinden sich 350 mg des Monoketals des cyclischen Enoläthers der Formel

CH,

Die durch Umkristallisieren aus Äther oder Methanol io wurde. Innerhalb 4 Stunden werden nun insgesamt gewonnene reine Verbindung schmilzt bei 127,5 bis 203 cm³ Lösungsmittel durch eine Vigreuxkolonne ab-. 129° und zeigt in alkoholischer Lösung bei 329 πιμ
ein starkes Absorptionsmaximum (ε = 15700). Diese
Methylenchloridlösung zeigt im Infrarot folgende

Banden: 2,76 μ (OH), 5,87 μ (1-Keton), 5,97 μ und 15 dann einer Mischung von 21,5 cm³ über Lithium-6,16 μ (α,/3-ungesättigtes Keton), Inflexion bei 6,08 μ aluminiumhydrid destilliertem Methyläthyl-dioxolan:

und 24,5 cm³ Benzol und endlich von nochmals 46 cm³ Benzol konstant gehalten wird. Darauf wird'■'■ der Kolbeninhalt abgekühlt und auf 40 cm³ halbgesättigte, 20 Natriumbicarbonatlösung gegossen. Nach zweimaligem Ausschütteln mit Benzol, Waschen der organischen Lösungen mit 40 cm³ halbgesättigter Natriumcarbonatlösung und Wasser werden diese getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Lösung des Rückstoffstrom, welcher pro Minute 62,5 mg Ozon zuführt, 25 Standes in 10 cm³ Benzol chromatographiert man an behandelt. Danach verdrängt man den Sauerstoff aus 36 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). In den ersten dem Reaktionsgefäß durch Durchleiten von Stickstoff,
setzt etwa 40 g mit verdünnter Essigsäure aktivierten,
wasserfeuchten Zinkstaub in Portionen zu, wobei die
Temperatur unterhalb 0° gehalten wird. Durch Zu- 30
gäbe von verdünntem kaltem Alkohol (erhalten aus
50 g Eis und 50 cm³ Alkohol) wird die Zerlegung der
gebildeten Ozonide vervollständigt. Nach 15- bis
20minütiger Reaktionszeit mit dem Zink verdünnt
man mit etwa 500 cm³ Essigester, nitriert vom Zink 35
ab und wäscht mit Essigester nach. Aus dem Filtrat
trennt man die wäßrige Schicht ab und schüttelt
leztere mit Essigester aus. Die organischen Schichten
werden einzeln nacheinander mit einem Gemisch von
250 cm³ gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung 40
und 100 cm³ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat werden die
vereinten organischen Lösungen bei einer Bad- , ;,·,,,

temperatur von 70° im Vakuum möglichst von das, aus Acetonäther und 1 Tropfen Pyridin umLösungsmitteln befreit, indem man nach Ab- 45 kristallisiert, bei 155 bis 157° schmilzt. Die späteren |:_: destillieren der Hauptmenge der Lösungsmittel den Benzolfraktionen enthalten 430 mg noch unveränderr ||

tes Ausgangsmaterial. , ,·■ _(lv.- |i||

d) ß) 3 g 2, 2-Dimethallyl-4bjff-methyl-7-äAyteör. ¹M; dioxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a^-dodeca-_:;:||| hydrophenanthren-l-on-4^-01 werden in 30 cm³ Methar ;|j| nol und 30 cm³ Essigester gelöst und stark gekühlt, '^t-Bei —10° beginnt man, unter schnellem Rühren""SSsS Sauerstoff strom mit einem Gehalt von 20 mg Özo^i: pro Minute einzuleiten. Die Temperatur wird .,itttjji. innerhalb 3 Minuten auf —65° und danach

J=O

= 0

CH,

Rückstand noch während 1 bis 2 Stunden -'bei 70° unter Vakuum hält. Der entstandene cyclische Enoläther der Formel

0=1

!=O

CO

CH,

kristallisiert dabei schon, in der Wärme aus. Durch Zugabe von wenig Essigester wird die Kristallisation vervollständigt. Die Verbindung schmilzt bei 182° und zeigt im UV ein Maximum bei 238 ηιμ (ε = 18150). Das IR-Spektrum ist charakterisiert durch Fehlen ■einer OH-Bande und durch annähernd gleich starke Banden bei 5,85 und 5,97 μ.

c) Zur Überführung in- das 7-Äthylenketal werden

weiter auf —75° gesenkt. Insgesamt wird w 51 Minuten mit ozonhaltigem Sauerstoff der gebenen Konzentration behandelt. Danach verdrängt man den Sauerstoff durch Stickstoff, fügt bei *-S®· bis —10° etwa 15 g mit verdünnter Essigsäure aktivierten, mit 50% Alkohol gewaschenen Zinkstaiiie hinzu und anschließend noch eine Mischung von 25 cm³ Wasser, 25 cm³ Alkohol, 10 cm³ Essigsäure ,-I und 20 cm³ Pyridin. Nach 15 bis 20 Minuten filtriert man vom unverbrauchten Zink ab und wäscht mit Benzol nach. Das Filtrat wird mit gesättigter; Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaseteii und die organische Lösung mit Natriumsulfat „.. trocknet und im Vakuum eingeengt. Beim Erk&ltföfäf

aus einer Lösung von Ig des im Beispiel 3, b, a) be- 70 erhält man das 2, 2-Diacetonyl-4b^-methyl-7-äthyleQ*^!

1 Oil

dioxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a/?-dodecahydrophenanthren-l-on-4/?-ol der Formel

OH-

CH₂-COCH₃ --CH_n-COCH,

= 0 mann) gereinigt, wobei Benzol und Essigester als Eluierungsmittel verwendet werden. Man erhält 1,4 g des reinen d, 1-zl⁴· ^u· ¹⁸-3, 16-Dioxo-ll ß, 18a-oxido-18a-methyl-18-homo-androstatriens der Formel

CH_a

O'

10

in farblosen Kristallen vom F. = 183°. Aus der Mutterlauge kann eine weitere Menge durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und Eluieren mit Benzol gewonnen werden.

Durch Erhitzen dieser Verbindung in Benzol unter Zusatz von Eisessig und Pyridin erhält man das im Beispiel 3, b), a) beschriebene Wasserabspaltungsprodukt der Formel

-CH₂-CO-CH₃ = 0

c) Cyclisierung

α) 2,146 g des im Beispiel 3, b), α) beschriebenen cyclischen Enoläthers der Formel

35 O =

vom F. = 194 bis 196°. In alkoholischer Lösung zeigt es bei 236 πιμ ein starkes Absorptionsmaximum (s = 33500).

Im Infrarotspektrum zeigt die Verbindung in Methylenchloridlösung die Bande des α, /3-ungesättigten 5-Ring-Ketons bei 5,83 μ, diejenige des a, /^-ungesättigten 6-Ring-Ketons bei 5,96 μ sowie eine sehr starke Doppelbindungsbande bei 6,19 μ.

/J) Ig des im Beispiel 3, b), α) beschriebenen Monoketals des cyclischen Enoläthers vom F. = 150 bis 152° werden unter Stickstoff in 60 cm³ Methanol warm gelöst und durch den Kühler 6 g Kaliumhydroxyd zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 14 Stunden zu leichtem Rückfluß erwärmt. Das Aufarbeiten geschieht, wie vorstehend ausgeführt, mittels- Kohlendioxydgas, Essigester und Wasser. Man erhält aus der in beschriebener Weise mit Fuller-Erde gereinigten Benzollösung durch Einengen das d, 1 - A⁵· W, is _ 3. Äthylendioxy -11 ß, 18 a- oxido-16-oxo-18a-methyl-18-homo-androstatrien als farbloses Öl, welches beim Verrühren mit Äther und Pentan in Blättchen vom F. = 160 bis 161° kristallisiert. Es hat die Formel

= 0

CO

CH,

40

45

vom F. = 182° werden in 250 cm³ Benzol gelöst, und Spuren von Feuchtigkeit werden durch Abdestillieren von 50 cm³ Benzol entfernt. Dann gibt man eine wie folgt bereitete Lösung von Kalium-tertiär-butylat in 150cm³ Benzol zu: 500mg Kalium-Metall werden in 50 cm³ tert.-Butylalkohol gelöst, und die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dann setzt man 100 cm⁸ Benzol zu, dampft zur Entfernung der letzten Reste Butylalkohol nochmals im Vakuum zur Trockne ein, nimmt in 150 cm³ Benzol auf und erhitzt zum Sieden. Die heiße Lösung wird, ungeachtet ungelöster Anteile, direkt zur Lösung des Methylketons zügegeben. Man kocht unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre während 4 Stunden weiter. Nach dem Abkühlen wäscht man das Gemisch mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein.

Man erhält 1,95 g eines Rückstandes, welcher beim Versetzen mit wenig Aceton vollständig kristallisiert und bei 236 ηιμ eine molare Extinktion ε von 25 500 zeigt. Das Rohprodukt wird durch Filtration durch 60 g Aluminiumoxyd (Aktivität II nach Brock-

und weist in alkoholischer Lösung ein Maximum bei 232 ηιμ (ε = 17100) auf.

Das im Beispiel 3, b), α) beschriebene Monoketal kann auch gemäß den Angaben im Beispiel 3, c), α) mit Kalium-tertiär-butylat cyclisiert werden. Man erhält das oben beschriebene d, 1-Λ⁵· ^u· ¹⁸-3-Äthylendioxy-11/?, 18 a-oxido- 16-oxo- 18a-metyhl-18 -homoandrostatrien in einer Ausbeute von 75 bis 80%.

γ) Zur Überführung in das 3-Äthylenketal werden aus einer Lösung von 1,1 g d, 1-zl⁴· ^u· ¹⁸-3,16-Dioxoll ß, lSa-Oxido-lSa-methyl-lS-homo-androstatrien in 74 cm³ Benzol und 37 cm³ über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Methyl-äthyl-dioxolan im Stickstoffstrom durch eine Vigreuxkolonne 19 cm³ Lösungsmittel abdestilliert. Zur siedenden Lösung gibt man dann eine heiße Lösung von 110 mg p-Toluolsulfosäure in 85 cm³ Benzol, getrocknet durch Abdestillieren von Benzol und Ersetzen des abdestillierten

1 Oil

durch frisches· trockenes Benzol. Innerhalb 5 Stunden werden darauf insgesamt 249 cm³ Lösungsmittel abdestilliert, wobei man nach dem Abdestillieren von 65 cm³ Lösungsmittel das Volumen des Reaktionsgemisches durch langsame Zugabe von 46 cm³ abso- lutem Benzol, dann von einer Mischung von 21,5 cm³ Methyl-äthyl-dioxolan und 24,5 cm³ Benzol und schließlich von 92 cm³ Benzol konstant hält. Nach Abkühlen des Kolbeninhaltes wird auf 40 cm³ halbgesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und zweimal mit Benzol ausgeschüttelt. Darauf wäscht man die Benzollösungen nacheinander mit 40 cm³ halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Anschließend wird der Rückstand der getrockneten und eingedampften Benzollösungen in 10 cm³ Benzol gelöst und an 36 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Mit Benzol eluiert man zunächst das d, 1 - A⁵· ^u· ¹⁸-3 - Äthylendioxy -11/3,1Sa- oxido-16-oxo-18a-methyl-18-homo-androstatrien der Formel

25

Es ist nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der im Beispiel 3, c),/?) beschriebenen Verbindung identisch. In den späteren Benzolfraktionen befindet sich noch unumgesetztes Ausgangsmaterial.

Claims (9)

PatentAnsprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 11/?-Oxy-16-oxo-steroiden mit natürlicher Konfiguration am Kohlenstoffatom 13, welche eine von diesem Kohlenstoffatom zur 11 /?-Hydroxylgruppe führende, aus 2 Kohlenstoffatomen bestehende Brücke aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

=o

I₁ eine freie oder veresterte Oxy- oder eine geschützte Oxogruppe und R₂ eine freie oder veresterte ^-ständige Oxygruppe darstellt, in 2-Stellung mit einer Verbindung der Formel

Halogen —CH₂-Y

disubstituiert, worin Y eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Acetylgruppe oder einen Allyl-, Methallyl- oder Propargylrest bedeutet, in den erhaltenen Verbindungen mit folgender Teilformel des Ringes C

CH₀-Y ^6s

R₂-

-CH₅₁-Y

=0

in beliebiger Reihenfolge gegebenenfalls die Substituenten —CH₂—Y in 2-Stellung in Essig-;; säure-Acetaldehyd- oder Acetonylreste umwandelt, den ^-ständigen Substituenten in 2-S teilung mit, der Oxygruppe in 4 ß-Steilung zur Reaktion bringt, den α-ständigen Substituenten in 2-Steilung nötigenfalls in einen Acetonylrest umwandelt und: diesen mit der Ketogruppe in 1-Stellung zu einem. 5-Ring kondensiert. ,

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel

Halogen—CH₂-Y

ein Allylhalogenid, insbesondere Allylbromid und Allyljodid, oder ein Methallylhalogenid, insbesondere Methallylbromid und Methallyljodid, verwendet. ; ;

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch geketttn; zeichnet, daß man in Verbindungen mit der Teilformel des Ringes C . , ■ ,,_r,_:

C xi₂—

HO-

CH₂-CH = CH₂

=0

durch selektive Ozonisierung den ^-ständigen Allylrest zunächst zu einem Acetaldehydrest abbaut und diesen in die cyclische Enoläthergruppierung

—0-CH=CH-

zwischen den Kohlenstoffatomen Aß und 2β überführt oder zu einem mit der 4ständigen Qxygruppe lactonisierten Carboxymethylrest der Formel

—0-CO-CH₂-

oxydiert. _: ,

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindungen mit den Teilformeln des Ringes C

CO

0 CH,

— CH₂-CH = CH₂ =0

den α-ständigen Allylrest durch Anlagerung von; unterhalogeniger Säure in ein Hologenhydrin der; folgenden Teilformel überführt, i^;

-0'

CH₂
1
XH—Halogen

70 OH

1 Oil

dieses in das Halogenketon der folgenden Teilformel umwandelt

CH₂-Halogen

und letzteres durch Einwirkung von. reduzierenden Mitteln in das 2 a-Acetonylketon der Teilformel

CH,

umwandelt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindungen mit der Teilformel des Ringes C

OH₃'

HO

CH₂-C = CH₂
--- CH₂ — C = CH₂

=0

CH₃

durch Ozonisierung und reduktive Spaltung der Ozonide die beiden Methallylreste abbaut.

6. Verfahren nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindungen mit der Teilformel des Ringes C

CH₀-CO-CH,

HO

CH,

40

den ^-ständigen Acetonylrest durch Dehydratisierung mit der 4/?-0xygruppe zur Reaktion

bringt, wobei cyclische Enoläther der Teilformel des Ringes C

CH₃

/ V

O CH

CH₂-CO-CH₃

erhalten werden.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2a-Acetonyl-4/?-oxy-polyhydrophenamthren-l-one, welche, vom Kohlenstoffatom 2 ausgehend, zur 4ständigen Oxygruppe eine 2 Kohlenstoffatome zählende Brücke aufweisen, zu zi¹⁴-16-Oxo-steroiden; insbesondere durch Einwirkung alkalischer Kondensationsmittel, cyclisiert und aus den gegebenenfalls gebildeten 14-Hydroxysteroideji Wasser abspaltet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung mit Kalium-tertiär-butylat in einem wasserfreien Medium oder mit alkoholischer Kalilauge durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 2a-Acetonyl-4/?-oxypolyhydrophenanthren-1-one mit einer vom Kohlenstoffatom 4 zum Kohlenstoffatom 2 führenden Brücke der Formel

— O — CO-CH,

— 0 —C = CH-

zur Cyclisierung verwendet.

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