DE2239504A1

DE2239504A1 - Neue steroidderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2239504A1
Application number: DE19722239504
Authority: DE
Inventors: Gunther Kruger
Original assignee: Steele Chemicals Co Ltd
Current assignee: Steele Chemicals Co Ltd
Priority date: 1972-01-04
Filing date: 1972-08-11
Publication date: 1973-09-06
Also published as: CA1046500A; GB1392732A

Description

11 535 Hn/Gl

Steele Chemicals Company Limited, 300 Canal Bank Road^ Section 16, Ville St-Pierre, Quebec, Canada

Neue Steroidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Steroidderiväte und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen; sie betrifft insbesondere neue 4,19-dioxygenierte Steroide (d.h., mit sauerstoffhältigen Sübstituenten in den 4,19-Stellungen) und ihre 14-Dehydro*Aaaloga.

Es sind bereits bestimmte 14ß,19-dioxygenierte Steroide und ihre entsprechenden 14(15)-Dehydro- und 14a-oxygenierten Analoga bekannt, die durch Isolation von bestimmten Materialien, die in niedrigen Konzentrationen im Vf lanzen«· tind Tierreich in der Natur vorkommen, erhalten werden, wobei diese Materialien atischliessend chemischen Umwandlungen, insbesondere einem teilweisen Abbau

3 09B36/1213

unterworfen werden, vgl· z.B. A. Hunger und T. Teichstein, "HeIv.^lf, 35, 1073 (1952). Die I eolations stufen in diesen Verfahren sind jedoch langwierig und liefern die gewünschten Verbindungen nur in geringen Ausbeuten und sie sind im allgemeinen schwierig durchführbar wegen der chemischen Labilität der zuletzt genannten Verbindungen. Außerdem erfordern die bisher bekannten partiellen Abbauverfahren spezielle Techniken, beispielsweise die Ozonolyse, und sie wurden bisher nur für wissenschaftliche Zwecke durchgeführt, d.h. für die Strukturaufklärung der isolierten Naturstoffe.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind nun neue Verbindungen der nachfolgend angegebenen Formel, die bisher nicht herstellbar warent

—B

worin bedeuten!

O-Acyl oder O-Alkyl, OH, 0, \^ssssl ₅

3 0S836/ 12 13

O-Alkyl j

N= CH-

^J

CN₁

c(H)-CO₂-Alkyl, worin Alkyl Tetrahydropyranyl, 2- oder

3-Furyl, Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl, oder substituiertes Methyl bedeutet, wobei der Substituent aus der Gruppe Phenyl, Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom, Methoxy, CH₂ ^-CH und HC⁵C ausgewählt wird und worin Acyl einen Rest aus der Gruppe Acetat, der Niedrigtrialkylacetate, worin die Niedrigalkylgruppe vorzugsweise Methyl oder Äthyl bedeutet, der Monohalogenacetate und Trihalogenacetate, worin Halogen vorzugsweise Chlor, Fluor und Brom ist, 2- oder 3-Furoat, 2,4,5-Trimethyl-, 2,4- oder 2,5-Dimethylpyrrol-3-carboxylat bedeutet,

Y 3 a-Hydroxy, 3 ß-Hydroxy, 0-, O-Alkyl oder O-Acyl, wobei Alkyl und Acyl wie oben definiert sind und das Wasserstoffatom in der 5-Steilung 5a oder 5ß ist,

R' Hydroxy, Alkyloxy oder Acyloxy, wobei die Alkyl- und Acylgruppen wie oben definiert sind, und

A und B 14- oder 15-Kohlenstoffatome, die entweder durch eine Doppelbindung miteinander verbunden sind oder eine ,α- oder 0-Oxido- oder eine 14a- oder I4ß-Hydroxy-Gruppe tragen, wobei in diesem Falle B eine Methylengruppe ist. Die 8-Stellung trägt ein 8a-Wasserstoff- oder 8ß-Wasserstoffatom und die oben angegebene Formel I kann gegebenenfalls eine Doppelbindung in 4-, 5-, 6-, 7- und/oder 8(9)-Stellung aufweisen.

309836/121 3

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen, allgemein von Verbindungen der allgemeinen Formel:

Rl

Ia

worin R O-Acyl oder O-Alkyl, OH, 0, VO-Acyl> VO-Alkylj

H r

B-

Fu-Acyi -— O-Alkyl * O-Acyl $ V- O-Alkyl | Xs 0$

Acyl

H ^

O^Älkyl

O-Acylj

O-Alkylj

bedeutet

en,

>Deaeuteu
C(H)-CO₂-AlkyU worin Alkyl und Acyl sowie die anderen

Substituenten der Verbindung der Formel Ia wie oben definiert

sind.

3 0 98 36/ 1 2 1 3

Nach den vorstehend beschriebenen Aspekten der vorliegenden Erfindung geht man erfindungsgemäß von natürlich vorkommenden billigen Steroid-Ausgangsmaterialien, wie z.B„ Diosgenin, Stigmasterin und Ergosterin aus. Es ist bekannt, daß diese Verbindungen im Überfluß in der Natur vorkommen und sie werden dahei in großem Umfange verwendet zur Herstellung von wirtschaftlich wertvollen Steroiden, z.B. werden derzeit nahezu alle wertvollen Steroidhormone aus diesen Ausgangsmaterialien hergestellt. Dadurch werden die Nachteile des bisherigen Standes der Technik

wertvolle

vermieden und gleichzeitig erhält man erfindungsgemäß/neue Verbindungen, die nachfolgend näher beschrieben werden. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren, bei dem man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

in der R, R¹ und Y wie oben definiert sind, mit einem Oxydationsmittel behandelt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

III

in der R, R¹ und Y wie oben definiert sind, und die zuletzt genannte Verbindung einem Umlagerungsverfahren unter Hydrierungsoder sauren Bedingungen unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, wobei die zuletzt genannte Verbindung eine 7-Doppelbindung und eine 14ß-Hydroxygruppe aufweist,

309836/1213

2 2 3 9 5 O Λ

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO

IV

in der R wie oben definiert ist, mit einem Epoxydationsmittel behandelt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO

Va

letztere mit einem Acetylierungsmittel behandelt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

AcO

und letztere mit einer Säure behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel

AcO

309836/1213

2233504

in der R wie oben definiert ist;

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

VI

in der R und R* wie oben definiert sind, reduziert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

OH

in der R und R* wie oben definiert sind} d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

AAJ

VII

in der R und Y wie oben definiert sind) reduziert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R"0

3 0 9 8 3 6/1213

in der R und Y wie oben definiert sind und R" H oder Ac bedeutet, e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

VIII

in der R und Y wie oben definiert sind, der Hydrogenolyse, (Wasserstoffspaltung) unter-wirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

OH

IX

OH

in der R und Y wie oben definiert sind, die letztere Verbindung hydriert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO

letztere mit einer Säure oder einem Säurehalogenid behandelt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R OH

oll

Y K^yK^J

3 0 9 8 3 6/1213

XI

in der R und Y wie oben definiert sind, und letztere mit einem Reduktionsmittel behandelt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

OH

in der R und Y wie oben definiert sind.

Im einzelnen wird unter Bezugnahme des erfindungsgemäßen Verfahrens das Verfahren (a) in der Weise durchgeführt, daß man eine Verbindung der Formel II in der Anfangsstufe mit einem Oxydationsmittel behandelt. Für diesen Zweck geeignete typische Oxydationsmittel, die verwendet werden können, sind Persäuren, beispielsweise Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Perphthalsäure usw. Im allgemeinen kann die Oxydationsreaktion bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 100 bis -70 C durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines nicht-polaren Lösungsmittels, d.h. eines Lösungsmittels mit einer geringen Dielektrizitätskonstante, durchgeführt. Beispiele für typische Lösungsmittel sind Hexan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol usw. Normalerweise kann die Umsetzung zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Für den Fall, daß die Lösungsmittel das Ausgangsmaterial nicht vollständig lösen, z.B. wenn Hexan als Lösungsmittel verwendet wird, können auch erhöhte Temperaturen angewendet werden. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, die Umsetzung bei verhältnismäßig hoher Verdünnung, beispielsweise 100 bis 2000 Teilen Lösungsmittel pro Teil Steroid-Ausgangsmaterial durchzuführen. In der zweiten Stufe dieses Verfahrens, in der die erhaltene Verbindung der Formel I durch Umlagerung des Oxyds der Formel III

309836/12 13

vorzugsweise unter Hydrierungsbedingungen erzielt wird, können Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Methanol oder Äthanol»und Katalysatoren, wie z.B. Palladium oder Platin, verwendet werden.

In dem Verfahren (b) kann die Behandlung der Verbindung der Formel IV mit einem Epoxydationsmittel unter den gleichen oder ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie vorstehend in bezug auf das Verfahren (a) beschrieben worden sind unter Bildung des 19-Hydroxy-8ß,14ß-epoxyds der Formel Va. Danach wild das 19-Hydroxy-8ß,14ß-oxyd acetyliert, beispielsweise unter Verwendung von Essigsäureanhydrid in Pyridin oder Triäthylamin unter Bildung eines 19-Acetats der Formel V. Die zuletzt genannte Verbindung wird dann mit einer Säure behandelt unter Bildung des gewünschten Endproduktes (Formel I). Es kann jede geeignete Säure verwendet werden, die unter den Reaktionsbedingungen die 148-Hydroxygruppe des Endproduktes nicht eliminiert; z.B. können starke Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure und dgl., bei hoher Verdünnung und bei niedrigen Temperaturen verwendet werden, während umgekehrt schwache Säuren, wie z.B. Borsäure, Essigsäure, Propionsäure oder Ameisensäure>bei höheren Konzentrationen bei erhöhten Temperaturen verwendet werden können.

Bei der Durchführung des Verfahrens (c) wird eine wie oben beschrieben hergestellte Verbindung der Formel VI zuerst mit einem Metallhydrid reduziert unter Bildung eines entsprechenden 3ß-Hydroxy-8ß,14ß-oxido-4,6-diens. Diese Stufe kann durchgeführt werden unter Verwendung von Natriumborhydrid mit einem geeigneten Alkohol, wie z.B. Methanol, oder alternativ mit Lithium-tri-tbutoxyaluminiumhydrid in tertiär·· Butanol oder Tetrahydrofuran

309836/1213

usw. Vorzugsweise werden Temperaturen zwischen -1O°C und Raumtemperatur angewendet. Nach der Reduktion, z.B. durch Behandlung mit molekularem Wasserstoff und einem Edelmetallkatalysator, erhält man eine Verbindung der Formel I, die eine 7-Doppelbindung und eine 14ß-Hydroxygruppe aufweist. Durch Beendigung der Redaktion in einer frühen Stufe kann eine Verbindung der oben beschriebenen Formel III erhalten werden, die anschliessend,wie in Verfahren (?) beschrieben, behandelt werden kann unter Bildung des gewünschten Endproduktes der Formel I mit einer 7-Doppelbindung. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens (c) wird das durch Reduktion mit einem Metallhydrid erhaltene Zwischenprodukt 3-Hydroxy-4,6-dien nicht isoliert, sondern durch Zugabe eines Edelmetallkatalysators, beispielsweise Palladium auf Tierkohle, und anschliessendes Rühren in einer Wasser stoff atmosphäre, weiter reduziert zu einer Verbindung der Formel I.

In dem Verfahren (d) kann die Reduktion einer Verbindung der Formel VII mit fein verteiltem Zink in. Gegenwart einer wässrigen Carbonsäure, beispielsweise wässriger Essigsäure, Propionsäure, Ameisensäure oder dergl., durchgeführt werden unter Bildung des gewünschten Endproduktes. Bei Verwendung der obigen wässrigen Carbonsäuren wurde gefunden, daß die Umsetzung hauptsächlich die 19-Hydroxy-14-ene der Formel I liefert. Wenn wasserfreie Säuren sowie Mischungen dieser mit den entsprechenden Anhydriden verwendet werden, so wurde gefunden, daß die entsprechenden 19-Acylate der Formel I die Hauptprodukte darstellen. Die bei der Umsetzung angewendeten Temperaturen sind vorzugsweise erhöhte Temperaturen, die beispielsweise innerhalb des Bereiches von etwa 50 bis 100°C liegen können.

In dem Verfahren (e) wird die Hydrogenolyse (Wasserstoffspa&mg)

309836/1213

der Verbindungen der Formel VIII zu 19-Carbonsäuren der Formel X über Carbonsäuren der Formel IX nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch katalytische Hydrierung oder mit einem lösenden Metall, wie z.B. Zink oder einem Alkalimetall, durchgeführt. Wenn die Verbindungen der Formel VIII Hydrierungsbedingungen unterworfen werden, so ist die Hydrogenolyse von einer Sättigung der olefinischen Doppelbindungen begleitet, wobei direkt Verbindungen der Formel X erhalten werden. Für den Fall, dal auflösende Metalle verwendet werden, kann es erforderlich sein, da* Verbindungen der Formel IX enthaltende Hydrogenolyseprodukt Hydrierungsbedingungen zu unterwerfen unter Bildung von X. In der nachfolgenden Stufe wird die zuletzt genannte Verbindung mit einer Säure oder einem Säurehalogenid, beispielsweise Thionylchlorid, trockenem Chlor· wasserstoff, Benzoylchlorid, Phosphoroxychlorid usw., behandelt, wodurch die 14a-Hydroxygruppe eliminiert und eine 14(15)-Doppelbindung eingeführt wird unter Bildung von Verbindungen der Formel XI. Für den Fall, daß Y-O, können die zuletzt genannten Verbindungen mit einem Metallhydrid, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden unter Bildung der entsprechenden Alkohole mit Y - OH.

Die nach den oben beschriebenen Verfahren (a) bit (e) erhaltenen verschiedenen Produkte können gewünschtenfalls in andere neue erfindungsgemäße Produkte umgewandelt werden. So kann beispielsweise dann, wenn die erhaltenen Produkte der Formel I eine 3-Ketogruppe aufweisen, diese Gruppe reduziert werden unter Bildung der entsprechenden 3-Hydroxy-Verbindung unter Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. Methanol. Bezüglich näherer Einzelheiten dieser Reduktionsreaktionen sei auf Fieser & Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", 1967, Seite 1049, verwiesen. Wenn das Endprodukt der Formel I in der 4,5- und 6-Stellung ungesättigt ist, kann das Produkt ebenfalls hydriert werden unter Verwendung

309836/1213

223950Λ

von beispielsweise Palladium auf Tierkohle in einer Wasserstoffatmosphäre, bezüglich näherer Einzelheiten Vgl. Fieser & Fieser (siehe oben), Seite 778. Diesbezüglich wurde gefunden, daß dann, wenn das 3-Ketogruppen-Reduktionsverfahren vor dem 4,6-Dien-Hydrierungsverfahren durchgeführt wird, größere Mengen der entsprechenden 5<x-Hydrogen-Steroide der Formel I erhalten werden, während dann, wenn die Reduktion der 3-Ketogruppe nach der Hydrierung der Doppelbindungen in den 4,6-Stellungen durchgeführt wird, umgekehrt größere Mengen der entsprechenden 5ß-Hydrogen-Steroide der Formel I erhalten werden.

Außerdem können die Verbindungen der Formel I mit einer 14a-Hydroxygruppe . ' ' . - ^; ·' . l

in Verbindungen der Formel I mit einer Doppelbindung In der 14-Steilung umgewandelt werden. Zu diesem Zweck können die 14<x-Hydroxyverbindungen der Formel I in Pyridin mit Thionylchlorid behandelt werden, wie es beispielweise in Fieser & Fieser (siehe oben), Seite 1084, beschrieben ist. Wenn die Substituenten A und B 14- und 15-Kohlenstoffatome darstellen, die durch eine Doppelbindung miteinander verbunden sind, können diese Verbindungen der Formel I in die entsprechenden 14ß-Hydroxyverbindungen umgewandelt werden gemäß beispielsweise Fieser & Fieser, Seite 1083· Zu diesem Zweck können, kurz gesagt, diese 14-Dehydrοsteroide zuerst in die entsprechenden 14ß-01, I4a-Brom-Addukte umgewandelt werden durch Behandlung mit Unterbromiger Säure und anschliessend wird das zuletzt genannte Addukt durch Behandlung mit einem Alkali in das entsprechende 14ß, 15ß-Epoxyd umgewandelt. Das Epoxyd kann dann durch Behandlung mit einem Metallhydrid (z.B. Aluminiumhydrid, vgl. Fieser & Fieser, Seite 599) oder durch katalytische Hydrierung, hydrogenolisiert werden.

Die als Ausgangsmaterialien für das Verfahren (b) verwendeten 4,6,8(14)-Trien-3-one der Formel IV können aus den entsprechenden

30 9836/1213

22395QA

bekannten 19-Hydroxy-4,6-dien-3-onen (vgl, R. Heusler et al, "Experiencia", _18_, 460 (1962)) durch Behandlung mit einer starken Base in Dimethylsulfoxyd und anschliessende Behandlung des erhaltenen Enolatanions mit einem Dehydrierungsmittel, z.B. Chloranil oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanochinon, hergestellt werden. Die als Ausgangsmaterialien für das Verfahren (a) verwendeten 8(14)-Ene der Formel II können aus den oben genannten 4,6,8(14)-Trien-3-onen durch successive Reduktion mit Natriumborhydrid und katalytische Hydrierung hergestellt werden. Die als Ausgangsmaterialien für das Verfahren (d) verwendeten 8(10)-Oxido-14-ene der Formel VII können, wie von D. Hauser et al in "HeIv.¹¹, 47., 1961 (1964)»beschrieben, aus 19-Hydroxy-Steroiden erhalten werden. Für das Verfahren (e) können die verwendeten Ausgangsmaterialien entsprechend den Angaben in der am gleichen Tage von der gleichen Anmelderin unter dem internen Aktenzeichen Case 11S36 eingereichten Patentanmeldung hergestellt werden.

Die neuen erfindungsgemäßen Produkte der Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel dar

XII

■VAT

R¹

HO in der R¹ wie oben definiert ist.

Die Verwendung solcher Verbindungen und ihrer Glycoside für die Behandlung der Herzinsuffizienz ist bekannt, vgl. z.B. "Angewandte Chemie", Band 9, Nr. 5, Seiten 321 bis 332. Bisher wurden

309836/ 1213

diese 14ß-Hydroxycardenolide üblicherweise aus natürlichen Quellen isoliert. Seit kurzem kann eine Reihe der 14ß-Hydroxycardenolide auch durch Synthese erhalten werden unter Verwendung von 14ß-Hydroxypregnan-20-onen oder -pregn-14-en-20-onen als Schlüssel-Zwischenprodukten· Diese Synthese *< Verfahren sind jedoch nicht sehr wirtschaftlich und liefern nur Cardenolide mit einer Methylgruppe in der 10-Stellung. Im Gegensatz dazu liefert die vorliegende Erfindung wertvolle 19-oxygenierte Vorläuferverbindungen mit einer funktionellen Gruppe in der 14-Stellung für 19-oxygenierte 14ß-Hydroxy-cardenolide auf neuen und wirtschaft· liehen Wegen, wobei das 19-Sauerstoffatom die chemischen Umwandlungen unterstützt, anstatt sie zu behindern· Für den Fachmann ist klar, daß diese Vorläuferverbindungen leicht in die entsprechenden 14ß-Hydroxycardenolide umgewandelt werden können, indem/auf eines oder mehrere der bereits bekannten entwickelten Verfahren für solche Umwandlungen zurückgreift· Diese Verfahren erlauben zusammen mit dem erfindungsgemäßen Verfahren die Herstellung von verschieden funktionalisierten Cardenoliden, beispielsweise 19-oxygenierten Cardenoliden, 19-Norcardenoliden und ungesättigten Cardenoliden,und dadurch ist es möglich, eine medizinisch erwünschte Änderung der Art und des Grades der Herzakt ivi tat herbeizuführen. Z.B. haben Untersuchungen von verschieden substituierten Cardenoliden, die aus natürlichen Quellen isoliert wurden, gezeigt, daß 19-oxygenierte Cardenolide wesentlich wirksamer waren als ihre 19-Methyl-analoga, wie es in Fieser & Fieser, "Steroid^, Kapitel 20, beschrieben ist.

Die Umwandlung der Gruppe R in der Stellung 17 der erfindungsgemäßen 19-oxygenierten Vorläuferverbindungen mit einer funktionellen Gruppe in 14-Stellung in den 17ß-Butenolid«=Ring der Verbindungen der Formel XII kann nach an sich bekannten Verfahren

309836/1213

2233504

durchgeführt werden, wie sie beispielsweise in "Angewandte Chemie", Band 9, Nr. 5, Seiten 321 bis 332, zusammengefaßt sind. So wurden beispielsweise die 14ß-Hydroxy-17ß-acetyl- und 14ß-Hydroxy-21-acetoxy-17ß-acetyl-steroide in 14ß-Hydroxy-Verbindungen mit einem Butenolidring in der 17-Stellung umgewandelt über die Anfangsumwandlung in das entsprechende 20-Äthoxyacetylen-20-ol und nachfolgende Säurebehandlung, auf die im Falle der 17ß-Acetyl-steroide eine Oxydation mit Selendioxyd in siedendem Benzol folgt, wie von F. Sondheimer in "Chemistry in Britain", Band 1, Nr. 10, Seiten 454 - 464 (1965), beschrieben. Während nach dem obigen Verfahren die Butenolid-Seitenkette nach der Einführung der I4ß-Hydroxy-Gruppe eingeführt wird, wird nach anderen Verfahren, wie sie z.B. in "Angewandte Chemie", Band 9, Nr. 5, Seiten 321 bis 332, beschrieben sind, die I7ß-Butenolid-Seitenkette in Verbindungen, wie z.B. die 14-Dehydro-Analoga, eingeführt, die keine 14ß-Hydroxygruppe aufweisen, die erst in den folgenden Stufen eingeführt wird.

Bezüglich der anderen Gruppen in der 17ß-Stellung, wie sie weiter oben für die allgemeine Formel I angegeben sind, sei bemerkt, daß dann, wenn die Gruppe R CH₂O-ACyI-CO bedeutet, sie nach dem oben für die Umwandlung eines 21-Acetoxy-17ß-acetylsteroids (R - CH₂OAc-CO)/in den Butenolid-Ring umgewandelt werden kann. Wenn die Gruppe R CH₂O-Alkyl-CO bedeutet, so kann sie zuerst nach üblichen Verfahren in eine Gruppe R umgewandelt werden, die CH^OH-CO bedeutet. Die nachfolgende Acetylierung liefert dann das obige 21-Acetat (R - CH₂OAc-CO), das dann, wie oben beschrieben, in den Butenolidring umgewandelt werden kann. Für den Fall, daß R C^O-Acyl-CH-acyl oder CH₂O-Alkyl-CH-O-alkyl bedeutet, erhält man bei der Umwandlung dieser Gruppen nach

+) angegebenen Verfahren

309836/ 1213

üblichen Verfahren in eine Gruppe R, die GH₉OH-GHOH bedeutet, durch anschliessende selektive Acetylierung in der 21-Stellung und nachfolgende Oxydation der 20-Hydroxy-Gruppe nach dem beispielsweise von F. Sondheimer in "Chemistry in Britain", (vgl. oben) beschriebenen Verfahren eine Gruppe R, die CH„OAc-CO bedeutet, die nach den oben beschriebenen Verfahren in einen Butenolid-Ring umgewandelt werden kann. Für den Fall, daß R CH₃-CH-O-ACyI, CH₃-CH-O-Alkyl oder CH₃-GH-OH bedeutet, erhält man nach üblichen Verfahren, wie sie beispielsweise für die Erzeugung von Hydroxygruppen aus Acylaten bzw. Äthern verwendet werden, und nachfolgender Oxydation eine 17ß°Acetyl-Gruppe (in der R « CHo-CO), die nach den oben beschriebenen Verfahren in den Butenolid-Ring umgewandelt werden kann.

Wenn R - CH₃-CH-CHO, kann der I7ß-Butenolid-Ring gebildet werden durch übliche Cyanhydrin-Bildung und nachfolgende Dehydratation und Umwandlung des erhaltenen cc,ß-ungesättigten Nitrils in den entsprechenden α,β-ungesättigten 23-Carbonsäureäthylester, wiederum nach üblichen Verfahren, und anschliessende Behandlung mit Selendioxyd in siedendem Benzol, wie von F, Sondheimer in "Chemistry in Britain" (vgl. oben) beschrieben. Wenn R CH₃CH-CH₂O-ACyI oder CH₃-CH-CH₂O-Alkyl bedeutet, kann : durch Umwandlung in den entsprechenden 22-Alkohol, worin R - CH₃-CH-CH₂OH, und Oxydation des obigen Aldehyds, worin R » CH₃-GH-CHO, nach üblichen Verfahren der I7ß-Butenolid-Ring nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten werden. Wenn R «■ CH₃-CH-CO₂H, kann dann anschliessend durch Reduktion der Carbonsäuregruppe zu dem obigen 22-Aldehyd nach üblichen Verfahren der I7ß-Butenolid-Ring nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Wenn R CH₃-CH-CH-CH-CH(CH₃)-CH(CH₃)₂ oder

CH(CH₃)₂ bedeutet, liefert die Ozonolyse der 20(22)-Doppel-

309836/1213

bindungen, wie beispielsweise von A. F. Daglish in ¹¹J. Chem.

beschrieben Soc", Seiten 2627 bis 2633 (1954)/, dann den obigen 22-Aldehyd, worin R - CkL-CH-CHO, der dann nach dem oben beschriebenen Verfahren in den Butenolid-Ring umgewandelt werden kann. Wenn R - CN, kann die übliche Umwandlung (Transformation) in den entsprechenden Methylester, worin R - COOCH^, und die nachfolgende Umwandlung des letzteren in einen Butenolid-Ring so durchgeführt werden, wie von F. Sondheimer in "Chemistry in Britain" (vgl. oben) beschrieben. Wenn R 0« bedeutet, erhält man bei der Bildung des entsprechenden Cyanhydrine und der nachfolgenden üblichen Dehydratation und Hydrierung R ■» CN, das, wie oben beschrieben, in den I7ß-Butenolid-Ring umgewandelt werden kann. Wenn R OH, -O-Acyl oder -O-Alkyl bedeutet, erhält man ebenfalls nach üblichen Verfahren und nachfolgender Anwendung der oben beschriebenen Verfahren den 17ß-Butenolid-Ring.

Die verschiedenen erfindungsgemäßen Verfahren weisen verschiedene unerwartete und vorteilhafte Merkmale auf. Ein besonders vorteilhaftes Merkmal des Verfahrens (e) ist das, daß sowohl die 19-Hydroxy-8(14)-ene als auch die 19-Acetoxy-8(14)-ene der Struktur II unter den bevorzugten Bedingungen hauptsächlich die entsprechenden 8ß, 14ß-0xyde der Struktur III liefern. Dies steht im Gegensatz zu früheren Erfahrungen (vgl. L.F. Fieser, M. Fieser, "Steroids", Reinhold Publishing Corp., New York, 1967, Seiten 239 - 241). Die Bildung der 19-Hydroxy-8ß,14ßoxyde kann dadurch erklärt werden, daß nan Annimmt, daß die 19-Hydroxy-Gruppe durch Assoziation mit dem Epoxydierungsmittel einen eis-leitenden Effekt auf die Epoxydatlon ausübt (vgl. H.B. Henbest, R.A.L. Wilson in "J. Chem. Soc." (1957), 1958) und daß dieser Effekt stärker ist als der trans-leitende Effekt der 10ß- und 130-Methylgruppen durch sterische Abstoßung des

309836/ 1213

223950Λ

Reagenses von der 8ß-Stellung. Der trans-leitende. Effekt der 10ß- und 13ß-Methylgruppen bei der Annäherung von Reagentien in Richtung auf die übernächsten Kohlenstoffatome zur 10- oder 13-Stellung, z.B. in Richtung auf die 8-Kohlenstoffatome, ist bekannt (vgl. z.B. die oben angegebene Literaturstelle und auch G.H. Alt und D.H.R. Barton in "J. Chem. Soc." (1954), 1356). Für den eis-leitenden Effekt der 19-Hydroxygruppen auf die Epoxydation der 5-Ene ist ebenfalls der Nachweis geführt worden> (vgl. M. Mousseron-Canet, M.M.B. Lobeeuw, J.C. Lanet in "CR. Acad. Sc", Paris, t 262, Reihe C, Seite 1438 (1966)), ebenso der cis-leitehde Effekt auf die 7-Ene (vgl. die von der gleichen Anmelderin am gleichen Tage unter dem internen Aktenzeichen 11536 eingereichte Patentanmeldung), obwohl bei der Epoxydation von 19-Hydroxy-7-enen dieser Effekt zu schwach zu sein scheint, um die zweifache sterische Abstoßung der 10ß- und 13ß-Methylgruppe wirksam zu überwinden. Im Gegensatz dazu wurde bisher kein cis-leitender Effekt der 19-Acetoxygruppen beobachtet und experimentelle Ergebnisse lassen vermuten, daß

er
selbst wenn er vorhanden wäre,/sehr viel schwächer wäre als derjenige der 19-Hydroxygruppe (vgl. oben, Verfahren b), M, Mousseron-Canet, B, Lobeeuw in "Bull. Soc. France", Nr. 11, 1964, Seite 2746).

Es ist daher noch umso überraschender, daß bei der Epoxydation der 19-Acetoxy-8,14-ene selbst unter den bevorzugten Reaktionsbedingungen hauptsächlich 8ß,14ß-Epoxyde gebildet werden können. Wahrscheinlich führt eine möglicherweise schwache Assoziation des Epoxydationsmittels mit der 19-Acetoxygruppe in Verbindung mit der Neigung von ungesättigten Ringverbindungen zwischen 6- und 5-gliedrigen Ringen, bei der Sättigung, beispielsweise durch Epoxydation, eine eis-Verbindung zu bilden (vgl. J. Joska, J. Fajkos, F. Sorm in "Collection Czech. Chem„ Commun.", 3JL, Nr. L 298 (1966)) oder die Hydrierung zu der unerwarteten

309836/1213

8ß,14ß-0xydbildung.

Ein weiterer besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) ist der, daß praktisch keine Umlagerung der 8ß,-14ß-0xyde beobachtet wurde wie im Falle der 8a,14a-Epoxyde (vgl. L.F. Fieser, M. Fieser "Steroids", Seite 243). Noch ein weiterer Vorteil des Verfahrens (a) ist der, daß es die selektive Umwandlung der anfangs gebildeten isomeren 8a,14a-Epoxyde, die hinsichtlich ihrer Eigenschaften den 8ß,14ß-0xyden sehr ähnlich sind, in die entsprechenden 8,19-Oxido-14a-Alkohoie erlaubt, die davon ziemlich verschiedene Eigenschaften haben·. Auf Grund der vergrößerten Unterschiedlichkeit der Eigenschaften des Hauptproduktes und seines Hauptnebenproduktes wird dadurch die Reinigung des zuerst genannten Produktes stark erleichtert.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Behandlung der 8ß, 14ß-0xyde unter Hydrierungsbedingungen zu einer Umlagerung und zur Bildung des entsprechenden 14ß-Hydroxy-7-ens anstatt zur Hydrogenolyse des Epoxyds führt. Eine solche Umlagerung war im allgemeinen zu erwarten für eine saure Behandlung, von der allerdings zu erwarten war, daß sie die nachfolgende Dehydratation des anfangs gebildeten 14ß-Hydroxy-7-ens fördert, da letzteres ein tertiärer Allylalkohol ist. Es ist ein spezieller Vorteil des Verfahren zur Herstellung der 14ß-Hydroxy-7-ene aus den entsprechenden 8ß,14ß-0xyden, daß es in hoher Ausbeute abläuft und ohne gleichzeitige Dehydratation des gewünschten 14ß-Alkohols verläuft. GewünschtenfalIs können die 14ß-Hydroxy-7-ene weiterhin Hydrierungsbedingungen unterworfen werden zur Herstellung des entsprechenden gesättigten 14ß-Alkohols.

Ein spezieller Vorteil des Verfahrens (b) ist der, daß die Epoxydation der 19-Hydroxy-4,6,8(14)-trien-3-one hauptsächlich

309836/1213

die entsprechenden 8ß,14ß-Oxido-4,6-dien-3-one liefert.

Im Gegensatz zu den 8(14)-Enen des Verfahrens (a) liefern die 4,6,8(14)-Triene des Verfahrens (b) hauptsächlich, d.h. im allgemeinen nahezu ausschließlich, die entsprechenden 8a,14cc-Oxyde, wenn die Hydroxygruppe in eine 19-Acetoxygruppe oder einen 19-Aldehyd umgewandelt wird, was in Übereinstimmung mit dem trans-leitenden Effekt der sperrigen Gruppen in der 10ß- und 13ß-Stellung steht (vgl. oben). Es ist überraschend, daß der zuletzt genannte Effekt durch den eis-leitenden Effekt (vgl. oben) der 19-Hydroxygruppe überwunden wird.

Einer der Vorteile der Epoxydation der 4j,6,8(14)-En»3-one nacb dem Verfahren (b) ist der, daß die 8ß,14ß-Qxido-4,6»dien~3~on3 häufig nicht durch die entsprechenden 8a_sI4«-Oxyde . verunreinigt sind, die in ihren Eigenschaften sehr ähnlich sind und daher die Reinigung der 8ßj,i4ß-Oxyde erschweren würden,» Anstelle der 8a,14a-Oxyde findet man als Nebenprodukte die isomeren 14a-Hydroxy-8,19«-O5cyde_y die von den 19-Hydroxy°8ßj,14ßoxyden chemisch ziemlich verschieden sind und daher leicht abgetrennt werden können. Für den FaIl₉ daß die 19-Hydroxy-8a,-14a-oxyde vorhanden sind, können sie durch eine milde Säurebehandlung, welche die 19-Hydroxy°8ß₉14ß°»oxyde unangegriffen läßt, selektiv in die entsprechenden 14ffi-Hydroxy-8_s19»oxyde umgewandelt werden. So führt die Behandlung der obigen Reak- " tionsmischung mit Essigsäureanliydrid und Pyridin zur selektiven Umwandlung der 19-Alkohole in die entsprechenden 19-Acetate_f während die tertiären Moc-Alkohole, die als Hebenprodukte vorliegen, uriangegriffen bleiben und durch Ausfällung mit Petrol» äther aus einer ätherischen Lösung d©s nicfefc=g©reinigten Produktes leicht abgetrennt werden können«,

309836/1213

Ein weiterer Vorteil der bevorzugten Epoxydationsbedingungen des Verfahrens (b) ist der, daß sie die selektive Epoxydation der 8(14)-Doppelbindungen erlaubt und die 4- und 6-Doppelbindungen praktisch unangegriffen läßt.

Obwohl vorstehend gezeigt wurde, daß unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen 4,6-Dienone selektiv zu den entsprechenden 6,7-Oxido-4-en-3-onen epoxydiert werden können, kann nicht vorausgesagt werden, daß die analoge Epoxydation der 8(14)-Doppelbindung in den 4,6,8(14)-Trien-3-onen auf die gleiche selektive Art und Weise vor sich geht, insbesondere wenn man berücksichtigt, daß der Elektronen—abziehende Effekt der 3-Ketogruppe, der für die selektive Epoxydation der 4,6-Dien-3-one durch Bloßlegen von mehr Elektronen an der 4-Doppelbiridung als an der 6-Doppelbindung verantwortlich gemacht werden kann, wie zu erwarten war, eine wesentlich geringere Differenzierung zwischen den Elektronendichten an den 6- und 8(14)-Doppelbindungen ergeben würde, da sie von diesen Doppelbindungen weiter entfernt steht als von dem 4,6-Doppelbindungssystem.

Ein weiterer Vorteil der bevorzugten Epoxydationsmethode des Verfahrens (b) ist der, daß unter den Reaktionsbedingungen keine Umlagerung stattfindet, wie sie früher bei der Epoxydation von 8(14)-Enen beobachtet wurde (vgl. L.F. Fieser, M. Fieser, "Steroids", Seite 243). Dieses Fehlen einer Zersetzung durch Umlagerung ist umso bemerkenswerter als die Epoxyde des Verfahrens (b) in der 6-Stellung eine : Allyl-Doppelbindung aufweisen, die solche Umlagerungen stark erleichtern sollte. Es ist insbesondere überraschend, daß bei Durchführung der Epoxydationen, wie in dem bevorzugten Verfahren, in Lösungsmitteln, wie z.B. Hexan oder Tetrachlorkohlenstoff,anstatt in den polareren Lösungsmitteln, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder

309836/1213

Äther oder Mischungen dieser mit Methanol, die gewöhnlich bei Epbxydationen verwendet werden, und bei der Durchführung der Epoxydationen bei einer größeren Verdünnung als üblich beträchtliche Verbesserungen hinsichtlich der Ausbeuten der gewünschten 8ß,14ß-Epoxyde erzielt werden. Diese Ausbeuteverbesserungen erlauben die Synthese von 8ß,14ß-Oxyden in einem präparativen Maßstab, ohne daß dabei auf langwierige und kostspielige Isolationsverfahren, wie z.B. die Chromatographie, zurückgegriffen werden muß.

Die Ausbeuteverbesserungen an 8ß,14ß-0xyden durch Wechsel von

—er
einem polareren zu einem wenig/polaren Lösungsmittel können dadurch erklärt werden, daß man annimmt, daß die Assoziation zwischen der 19-Hydroxygruppe und dem Epoxydierungsmittel in den weniger polaren Lösungsmitteln beträchtlich erhöht wird, da ihre Moleküle eine geringere Tendenz für eine Konkurrenzassoziation mit dem Epoxydierungsmittel aufweisen. Die Ausbeuteverbesserungen durch Durchführung der Epoxydation bei einer erhöhten Verdünnung ist möglicherweise zum Teil darauf zurückzuführen, daß die säurekatalysierte Umlagerung der gebildeten 8ß-14ß-Oxyde mehr von der Konzentration des Reagenses abhängt als die Epoxydation der 8(14)-Doppelbindung, so daß weniger Nebenprodukte gebildet werden.

Es ist überraschend, daß bei der Säurebehandlung der 8ß,14ß-0xido-4,6-dien-3-one der Formel V die entsprechenden 14ß-Hydroxy-4,6,8(9)-trien-3-one erhalten werden können, ohne daß letztere unter den Reaktionsbedingungen gleichzeitig dehydratisiert werden. Dies kann dadurch erklärt werden, daß man annimmt, daß im Gegensatz zu dem gesättigten 8,14-Epoxyd der Formel III die 8ß,14ß-0xyd-Brücke in den Ausgangsdienen durch die Anwesenheit der Allyldoppelbindung in der Stellung 6(7) aktiviert ist,

' 309836/1213

so daß für ihre Umlagerung nur verhältnismäßig schwach saure Bedingungen erforderlich sind, d.h. nur solche Bedingungen, unter denen das Umlagerungsprodukt keine Dehydratation erleidet.

Bei dem Verfahren (c) wurde überraschenderweise gefunden, daß die Hydrierung der Zwischenprodukt-Sß-hydroxy-eß,14ß-oxido-4,6-diene großenteils die entsprechenden 3ß,14ß-Dihydroxy-7-ene der Formel I der 5<x-Wasser stoff -Reihen liefert, da frühere Untersuchungen der Hydrierung von 3ß-Hydroxy-4-enen gezeigt haben, daß letztere die Neigung haben, vorzugsweise 4,5-Dihydro-Produkte der 5ß-Wasserstoff-Rehen zu liefern (vgl. C.W. Shoppee, B.C. Agashe und G.H.R. Summers in "J. Chem. Soc", 3107 (1957)). Ein besonderer Vorteil der obigen Reduktions- und Hydrierungsverfahren ist der, daß sie in einem Gefäß durchgeführt werden können, d.h. daß nach Vervollständigung der Reduktion der Hydrierungskatalysator der Mischung zugegeben werden kann, die dann in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt wird. Die Umwandlung der 8ß,14ß-0xido-4,6-dien-3-one der Formel VI in die entsprechenden 3ß,14ß-Hydroxy~7-ene der Formel I kann daher für praktische Zwecke als eine 1-Stufenreaktion anstatt als eine 2-Stufenreaktion angesehen werden und sie wird dadurch wesentlich wirtschaftlicher.

In dem Verfahren (d) ist es überraschend, daß 8,19-0xido-14-ene mit Zink in Essigsäure hydrogenolysiert werden können, da im allgemeinen die Hydrogenolyse einer Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung durch Zink die Aktivierung durch eine Carbonylgruppe erfordert (vgl. z.B. L.F. Fieser und G. Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., 1967, Seiten 1277 bis 1278). Es ist ferner überraschend, daß unter den Reaktionsbedingungen die ursprünglich freigelegte 19-Hydroxy-Gruppe acetyliert wird. Offensichtlich wird die Acetylierung durch

309836/1213

Essigsäure durch Zink gefördert, da nach der allgemeinen Praxis das Erhitzen von Steroidalkoholen unter 1QÖ G in Essigsäure nur sehr langsam zur Bildung der entsprechenden Acetate führt.

Ein weiterer spezieller Vorteil des Verfahrens (d) ist der, daß die Acetylierung der 19-Hydroxygruppe während der Hydrogenolyse mit Zink gewünschtenfalls durch Zugabe von Wasser unterdrückt werden kann. Die Bildung der 19-Hydroxy-Gruppe durch Hydrogenolyse ist von einem beträchtlichen Synthesewert, weil sie andere Acyloxygruppen in dem Molekül unangegriffen läßt. So werden bsi der Hydrogenolyse von 3-Acetoxy-8,19-Oxido-14-enen 3-Acetoxy-19-hydroxy-14-ene gebildet, die nicht durch selektive Hydrolyse der entsprechenden 3,19-Diacetate gebildet werden können. Die 19-Hydroxygruppe kann deshalb modifiziert werden, ohne daß die 3-Stellung angegriffen wird, d.h. sie kann in 19-Aldehyde um™ gewandelt werden, wie sie z.B. in den stark cardioaktiven Gar« denoliden (vgl. oben) vorliegt« Es ist ferner überraschend, daß durch Zugabe von Wasser zusätzlich zur Verhinderung der Acetylierung die Reaktionsgeschwindigkeit stark erhöht und dadurch die Methode gemäß Verfahren (d) erleichtert wird« Ferner kann durch Einschluß von wässrigen Kupfersalzen die Reaktionsge« schwindigkeit noch weiter erhöht werden«

Ein besonderer Vorteil des Verfahrens (e) ist der_? daß die Hydrogenolyse des 19,8-Laktons der Formel VIII durch die Garbonylgruppe in der Stellung 19 aktiviertmrd₀ Ein weiterer Vorteil des Verfahrens (e) ist derj, daß die Zwischenprodukt-^- 0xo~4,6-dien»19-carbonsäure für die Herstellung der entsprechenden 19-Nor-Analoga verwendet werden kann,, Bekanntlich weisen 19-Nor-steroide häufig eine physiologische Aktivität auf₉ die derjenigen der entsprechenden Analoga^ die 19-Kohlenstoffatome

309836/1213

223BbOA

aufweisen, überlegen ist und sie sind auch leichter einer Totalsynthese aus den einfachen, billigen, Nicht-Steroid-Ausgangsmaterialien zugänglich (vgl. z.B. L.F. Fieser und M. Fieser, "Steroids", Seite 697 und R. Wiechert in "Angew. Chemie", Internationale Ausgabe, 9_, 321 (197O)). '

Die Erfindung wird durch die in den folgenden Beispielen beschriebenen bevorzugten Ausführungs-.formen näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

Eine Mischung von 2,7 g 3ß, W-Dihydroxy-^ß-pivaloxy-Scc-androst-8(14)-en, 2,1 g m-Chlorperbenzoesäure und 2,7 1 Tetrachlorkohlanstoff wurde 4,5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach wurde sie dreimal mit 100 ml einer 2 %igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung und einmal mit 120 ml Wasser extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde eingedampft, der erhaltene gelatinöse Rückstand wurde mit Hexan behandelt und filtriert und man erhielt 2,57 g eines Produkts, F. 135 - 139°C, das im wesentlichen aus 3ß,19-Dihydroxy-8ß,14ß-oxido-17ß-pivaloxy-5cc-androstan bestand und als Nebenprodukt 3ß, 14oc-Dihydroxy-8^19-oxido-5oc-androstan enthielt. Dieses Produkt wurde für die Reaktion des Beispiels 2 verwendet. Nach der Umkristallisation aus Äther/Hexan erhielt man das gereinigte Produkt, F. 148 153°C.

Beispiel 2

Eine Mischung von 2,0 g des wie in Beispiel 1 beschrieben erhaltenen Produktes, 6,0 ml Pyridin und 3,0 ml Essigsäureanhydrid wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, danach wurden 18 ml Wasser amgegeben. Nach der Extraktion mit Äther, der anschliessenden wiederholten Extraktion der äthe-

309836/1213

2239604

ri⁰ hen Phase mit Wasser und nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man einen Rückstand, der bei Behandlung mit Äther und Hexan kristallisierte. Nach der Filtration und anschliessenden Umkr is tall isation aus Methanol erhielt man 1,29 g SßjlQ

F. 167 bis 169 G, das für die in Beispiel 3 beschriebene Umsetzung verwendet wurde. Die Dickschichtchromatographie der Mutterlauge an Silikagel ergab nach dem Eluieren mit Äthylacetat/Benzol (1/4) eine Fraktion, die nach dem Umkristallisieren mit Äther/Hexan weiteres Material der obigen Verbindung lieferte, F. 173 - 174 G. Die nachfolgende Elution mit dem gleichen Lösungsmittelsystem lieferte nach der UmkristalIisation aus Äther/Hexan 3ß-Acetoxy»14a-hydroxy-8,19-oxido-17ßpivaloxy-5a-andröstan, F. 208 bis 209 G₉ sowie eine Verbindung unbekannter Struktur, vermutlich 14a-Hydroxy-8,-19-oxido-17ßpivaloxy-5a-androstan oder 14cc-Hydroxy-8,19~oxido-17ß-pivaloxy-5a-androstan-3-on, F. 150 bis 154 C.

Beispiel 3

Eine Mischung von 1 g 3ß,19-Diacetoxy-8ß,14ß-oxido-17ß-pivaloxy-5a-androstan, 50 ml Essigsäure und 500 mg von 5 % Palladium auf Tierkohle wurde 24 Stunden lang in einer WasserstoffatmoSphäre geschüttelt, danach wurden 300 ml Äther zugegeben und die Mischung wurde durch Gelite filtriert. Das FiItrat wurde in einem Eisbad gekühlt und es wurden 160 ml Kaliumhydroxyd/Wasser (1/1) zugegeben. Nach gelegentlichem Rühren der Ätherphase wurde zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die Ätherphase wurde dann mit Cellulosepulver behandelt, durch Gelite filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach der Behandlung mit Äther und Hexan erhielt man 391 mg eines Niederschlags, F. 152 - 153 C, der nach der Umkristalli-

309836/ 12 13

2239604

sation aus Äther/Hexan die gereinigte Probe von 3ß,19-Diacetoxy-14ß-hydroxy-17ß-pivaloxy-5ß-androstan ergab, F. 155 - 156 C, was spektroskopisch, durch Elementaranalyse und durch Massenspektroskopie bestätigt wurde. Die Dickschichtchromatographie der Mutterlaugen an Silikagel ergab nach der Elution mit Äthyläther/Benzol (1/10) 3ß, ^-Diacetoxy-^ß-pivaloxy-Sa-androst-8(14)-en, F. 115 - 117 C,sowie eine darauf folgende Fraktion, die aus einer Verbindung bestand, bei der es sich vermutlich um 3ß, 19-Diacetoxy-17ß-pivaloxy-5cc-androstan oder sein 8a-Wasserstoff-Isomeres handelte.

Beispiel 4

Eine Mischung von 190 ml 3ß,19-Diacetoxy-8ß,14ß-oxido-17ßpivaloxy-5a-androstan, 38 mg von 5 % Palladium auf Tierkohle und 6 ml Essigsäure wurde in einer Wasserstoffatmosphäre vier Stunden lang geschüttelt, die Mischung wurde dann durch Diatomeenerde filtriert. Der Kuchen wurde mit 3 ml Essigsäure gewaschen und zu den vereinigten Lösungen wurden 3 ml Wasser zugegeben. Die Mischung ließ man bei -5 C stehen und dann wurde sie filtriert unter Bildung von 176 mg eines weissen Niederschlags. Nach der Umkristallis±ion des letzteren aus Äther/-Petroläther erhielt man 121 mg 3ß,19-Diacetoxy-14ß-hydroxy-17ßpivaloxy-5a-androst-7
Spektroskopie zeigte.

pivaloxy-5a-androst-7-en, F. 141 - 142°C, was die IR- und NMR-

Beispiel 5

Eine Mischung von 2 mg 3ß,19-Diacetoxy-14ß-hydroxy-17ß-pivaloxy-5a-androst-7-en, 1 mg 5%igem Palladium auf Tierkohle und 0,2 ml Essigsäure wurde in einer Wasserstoffatmosphäre 16 Stunden lang geschüttelt, dann wurde sie mit Wasser verdünnt und mit wässrigen Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert, Nach dem Eindampfen der ätherischen Phase erhielt man 3ß,19-

309836/ 12 13

- 29 - 223950A

Diacetoxy-14ß-hydroxy-17ß-pivaloxy-5a»androstan und als Nebenprodukt 3ß,19-Diacetoxy-178-pivaloxy-5a-aiidrost-8(14)-en, was durch Dickschichtchromatographie (TLG) nachgewiesen wurde.

Beispiel 6

Dieser Versuch wurde wie Beispiel 5 durchgeführt, wobei diesmal jedoch anstelle der Palladiums auf Tierkohle Platinoxyd als-Katalysator verwendet wurde₀ Die TLC-Analyse zeigte, daß zusätzlich zu den in Beispiel 5 gebildeten Produkten eine weitere Verbindung gebildet wurde, bei der es sich vermutlich um das 8-Isomere des 14ß-Alkohols des Beispiels 5 handelte»

Beispiel 7

Eine Mischung von 20 mg 3β,19=ΟίηναΓθχν=8β<,14β·=·οχίαο~17β~ pivaloxy-5a-androstanj 1 ml Benzol und 1 ml einer 70 %igen Lösung von Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)alisniiniumhydrid in Benzol wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen^ danach wurde der Überschuß an Reduktionsmittel durch langsame Zugabe einer kleinen Menge Wasser zerstörte Die Mischung wurde dann mit Äthylacetat und Methanol behandelt und filtriert. Das FiItrat wurde eingedampft und der erhaltene Rückstands, der 8ß,14ß-Oxido-3ß,17ß,19-trihydroxy«5a-androstan als Steroid* material enthielt, wurde 16 Stunden lang im Vakuum getrocknet und mit 0,04 ml Essigsäureanhydrid und 0_s 08 ml Pyridin 16 Stunden lang unter Stickstoff stehen gelassen,, Die Mischung

wurde dann mit 10 Volumenteilen Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde einige Male mit Wasser extrahiert und unter vermindertem Druck eingedampfte Nach der Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes mit Hexan erhielt man 3ß,17ß-, 19-Triacetoxy-8ß_?14ß~oxido°5a-=aiidrostan_s F₀ 134 bis 136⁰C*

309836/1213

Beispiel 8

Eine Mischung von 10 mg 3ß,19-Dihydroxy-8ß,14ß-oxido-17ßpivaloxy-5a-androstan und 0,1 ml einer 2n methanolischen Kaiiumhydroxydlösung wurde 20 Stunden lang bei 69°C behandelt, danach wurden 0,1 ml einer 2n Essigsäure in Äthyl·* acetat zugegeben. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet. Der erhaltene Rückstand, der neben Kaliumacetat 8ß,14ß-0xido-3ß,17ß,-19-trihydroxy-5a-androstan enthielt, wurde mit 0,2 ml Pyridin und 0,1 ml Essigsäureanhydrid 16 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde dann mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde einige Male mit Wasser extrahiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand kristallisierte bei der Behandlung mit wässrigem Methanol und man erhielt 3ß,17ß,19-Triacetoxy-8ß,14ß-oxido-5a-androstan, was durch Vergleich seines IR-Spektrums mit demjenigen des in Beispiel 7 erhaltenen Produktes nachgewiesen wurde.

Beispiel 9

Eine Mischung von 25 mg 3ß,17ß,19-Triacetoxy-5a-androst-8(14)-en, 12,5 ml Tetrachlorkohlenstoff und 25 mg m-Chlorperbenzoesäure wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann einige Male mit einer verdünnten wässrigen Kaliumhydroxydlösung extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Phase erhielt man einen Rückstand, der beim Behandeln mit Hexan kristallisierte unter Bildung von 3ß,17ß,lg-Triacetoxy-Sß,14ßoxido-5a-androstan, was durch Vergleich seines IR-Spektrums ' mit demjenigen des in Beispiel 7 erhaltenen Produktes nachgewiesen wurde. Die TLC-Analyse der Mutterlauge des erhaltenen Produktes zeigte die Bildung einer anderen, nahe verwandten Verbindung an, bei der es sich vermutlich um das Isomere

309836/ 12 13

3ß,x/6,liJ-Txiacetoxy-e,14a-oxido-5a,8a-androstan handelte.

Beispiel 10

Eine Mischung von 70 mg 3ßjl9-Diacetoxy-17ß-pivalo:^-5a-andrc>st.-8(14)-en, 70 ml Tetrachlorkohlenstoff und 52_S5 mg m-Chlorperbenzoesäure wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur und danach drei Tage lang bei 5 C stehen gelassen, danach wurde dreimal mit 50 ml 2%igem wässrigem Kaliumhydroxyd extrahiert. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck und nachfolgender Umkristallisation aus Hexan/Äther erhielt man 3ß,19-Diacetoxy-8ß,14ßoxido-17ß-pivaloxy-5a-androstan, was durch Vergleich seines IR-Spektrums mit demjenigen des in Beispiel 2 erhaltenen Produktes nachgewiesen wurde.

Beispiel 11 *

Eine Mischung von 20 mg 3ß,19-Diacetoxy-14ß-hydroxy-17ß-pivaloxy-5cc-androst-7-en und 1,0 ml einer 0,2 η methanolischen Kaliumhydroxydlösung wurde 20 Stunden lang unter Stickstoff auf 70 C erhitzt, danach wurde eine Lösung von 0_?2 η Essigsäure in Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde eingedampft» Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser behandelt und die Mischung wurde dann mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Eindampfen der Äthylacetatlösung erhielt man 3ß,14ß, 17ß, lQ-Tetrahydroxy-Soc-androst-7-en, was durch TLC-Analyse bestätigt wurde.

Beispiel 12

Eine Mischung von 20 mg des in Beispiel 11 erhaltenen Produktes, 0,1 ml Essigsäureanhydrid und 0,2 ml Pyridin wurde 16 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde einige Male mit Wasser extra-

309836/1213

hiert und dann eingedampft unter Bildung von 3ß,17ß,19-Triacetoxy-14ß-hydroxy-5a-androst-7-en, was durch TLC-Analyse bestätigt wurde.

Beispiel 13

Eine Mischung von 50 rag 3ß,17ß,19-Triacetoxy-8ß,14ß-oxido-5oc-androstan, IO mg 5%igem Palladium auf Tierkohle und 1,5 oil Essigsäure wurde 23 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, danach wurde die Mischung mit Äther verdünnt und durch Celite filtriert. Nach dem Eindampfen des FiItrats erhielt man ein Produkt, das neben dem Ausgangsmaterial SßjiyßjlQ-Triacetoxy-Mß-hydroxy-Sa-androst-Z-en enthielt, was durch TLC-Vergleich mit dem in Beispiel 11 auf einem anferen Wege erhaltenen Produkt bestätigt wurde.

Beispiel 14

Eine Mischung von 30 mg ^ßj^-Diacetoxy-Mß-hydroxy-Uß-pivaloxy-5a-androstan und 3,0 ml einer 0,2 η methanolischen Kaliumhydroxydlösung wurde 16 Stunden lang unter Stickstoff auf 70 C erhitzt, danach wurde die Mischung mit 0,2 η Eisessig in Äthylacetat neutralisiert und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äthylacetat behandelt und durch Diatomeenerde filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats erhielt man 3ß,14ß,17ß,19-TetrapSa-androstan, was durch TLC-Analyse bestätigt wurde. ,

Beispiel 15

Bei der Acetyl ierung des in Beispiel 14 erhaltenen Produkts nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren erhielt man 3ß,17ß,19-Triacetoxy-14ß-hydroxy-5a-androstan, was durch TLC Analyse bestätigt wurde.

309836/1213

Beispiel 16

Eine Mischung von 3p g 19-Hydroxy-17ß"-pivaloxyandrosta-4,6,8(14)· trien-3-on, 2,7 1 Tetrachlorkohlenstoff und 2,4 g m-Chl-orper-» benzoesäure wurde zwei Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach wurde sie dreimal mit 100 ml einer 2 %igen wässrigen Kai iumhydroxyd lösung und einmal mit 100 ml Wasser extrahiert. Nach ,dem Trocknen mit Natriumsulfat und dem anschliessenden Eindampfen bei vermindertem Druck erhielt man einen Schaum. Die Behandlung des Schaums mit Hexan ergab einen wachsartigen Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt wurde« Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhielt man 2,48 g eines Produktes> das 14a,19-Dihydroxy-8,19-oxido-17ß-pivaloxyandrosta-4,6-dien-3-on als Nebenprodukt enthielt und hauptsächlich aus 19-Hydrüxy-8ß,14ß-oxido-17ß-pivaloxy-androsta-4p6»dien-on bestand. Das zuletzt genannte Produkt wurde dann mit 2_?48 ml Essigsäureanhydrid und 5,96 ml Pyridin 16 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff behandelt _f danach wurden 168 ₉ 8 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 2 Volumenteilen Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde viermal mit Wasser extrahiert und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Ber erhaltene Rückstand wurde mit Hexan/Äther behandelt und der Niederschlag bestand im wesentlichen aus 14a_p19-Dihydroxy-8_f19-oxido-17ß-pivaloxy-androsta-4,,6°dieB-3»oii und .wurd© abfiltriert₀ Die Mutterlauge wurde durch Diatomeen©rda filtriert und tmtOE vermindertem Druck eingeengt« Nach amm Filtri@r@a ©irfhidlt m&m. 19-Äcetoxy-8ß_?14ß-oxido-17ß-i

^OT-e ²⁸⁶¹T-

Beispiel 17, Eine Mischung von 50 mg 19-Acetoxy-

andro8ta-4,6-dien-3-on und 0,5 ml Methanol wtsxde -in eine© -Eis« bad gekühlt, danach wurden 5 mg Natriiamborfoydrid gm-gsgeboBo

309836/1213

Nach 25 Minuten wurden 5 Volumina Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen der ätherischen Phase unter vermindertem Druck erhielt man einen Schaum, der im wesentlichen aus 19-Acetoxy-3ß-hydroxy-8ß,14ß - oxido-17ß-pivaloxyandrosta-4,6-dien bestand, UV 245 m αι. Das Produkt ließ man dann mit 0,05 ml Essigsäureanhydrid und 0,1 ml Pyridin 16 Stunden lang unter Stickstoff stehen, danach wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Nach der Extraktion der ätherischen Pbxsa mit Wasser und dem anschliessenden Eindampfen und Umkristallisieren des Rückstandes mit Methanol erhielt man 18,7 mg 36,-19-Diacetoxy-8ß,140-oxido-17ß-pivaloxyandrosta-4,6-dien, UV

245 mi, IR (KBr) 1742, 1727, 1724, 1370, 1248, 1240, 1153 max

und 1040 cm"^xt

Beispiel 18

Eine Mischung von 15 mg 3ß,19-Diacetoxy-8ß,14ß-oxido-17epivaloxyandrosta-4,6-dien, 6 mg 5 Xigem Palladium auf Tierkohle und 0,9 ml Essigsäure wurde 15 Minuten lang in einer Wasserstoff atmosphäre bei Raumtemperatur geschüttelt, danach wurden

9 ml Äther zugegeben und die Mischung wurde durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand wurde zusammen mit 0,9 ml Essigsäure/Äthylacetat (1/iO) und 6 mg von 5 Xigem Palladium auf Tierkohle in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur drei Tage lang gerührt, danach wurde es mit

10 Volumina Äther verdünnt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Fi!trat wurde unter verminderten Druck eingedampft und die erhaltene harzartige Substanz wird· an einer Dickschichtplatte, die mit Silikagel beschichtet war, chromatographiert. Naeh dem Eiuieren mit Äthylacetat/Bemsol (1/4) erhielt man eine Fraktion, die nach der Umkristallisation aus Äther/Hexan

300836/1313

_ 35 . 223950A

3ß, 19-Diaceto3cy-14ß-hydroxy-17ß-pivalo3?y-5a-androst-7-en ergab, was durch Vergleich des IR-Spektrums des Produkts, mit dem IR-Spektrum des in Beispiel 4 erhaltenen Produktes nachgewiesen wurde.

Beispiel 19

Eine Mischung von 2 mg 3ß,19-Diacetoxy-8ß,14ß-oxido-17ß-pivaioxyandrosta-4,6-dien, 0,12 ml Äthylacetat und 0,8 mg 5%igem Palladium auf Tierkohle wurde in einer Wasserstoffatmosphäre 16 Stunden lang gerührt, danach wurden 10 Volumina Äther zugegeben und die Mischung wurde durch Diatomeenerde filtriert. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man ein Produkt, das aus 3ß,19-Diacetoxy-8ß,14ß-oxido-17ß-pivaloxy-5aandrostan und SßjW-Diacetoxy-^ß-hydroxy-^ß-pivaloxy-Saandrost-7-en bestand, was durch TLC-Analyse gezeigt wurde.

Beispiel 20

Eine Mischung von 80 mg 19-Acetoxy-8ß,14ß~oxido-17ß-pivaloxyandrosta-4,6-dien-3-on und 0,8 ml einer 0,2 η methanolischen Kaliumhydroxydlösung wurde eine Stunde lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach wurde sie mit einer 0,2 ή Lösung von Essigsäure in Äthylacetat neutralisiert. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, es wurde zuerst Äther und dann Tierkohle zugegeben und die Suspension wurde durch Diatomeenerde filtriert. Nach dem Einengen des Filtrats erhielt man 51 mg eines Niederschlags, der aus Äther/-Petroläther umkristallisiert wurde und 19-Hydroxy-8ß,14ß-oxido-17ß-pivaloxyandrosta-4,6-dien-3~on ergab, F. 145 - 147°C, IR

ι max

(KBr) 3450-3480, 1725, 1665, 1170 und 1160 cm" .

3098 36/1213

Beispiel 21

Eine Mischung von 200 mg 19-Hydroxy-17ß-pivaloxyandrosta-4,6,8(14)-trien-3-on, 100 ml Hexan und 50 mg m-Chlorperbenzoesäure wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, dann wurde eine zweite Portion von 50 mg m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Nach 75 minütigem Sieden unter Rückfluß wurde eine dritte Portion von 50 mg m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Nach 90-minütigem Sieden unter Rückfluß wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und dann dreimal mit 2%igem Kaliumhydroxyd extrahiert und eingedampft unter Bildung von 19-Hydroxy-8ß,.l4P-oxido-17ß-pivaloxyandrosta-4,6-dien-3-on, UV 286 mu, als Hauptprodukt, was durch Vergleich seines TLC-Chromatogramms mit demjenigen des gemäß dem Epoxydationsverfahren nach Bei" spiel 16 hergestellten Zwischenproduktes nachgewiesen wurde.

Beispiel 22

Zu einer Mischung von 250 mg 19-Hydroxy-8ß,14ß-oxido-17ß-pivaloxyandrosta-4,6-dien-3-on und 2,5 ml Methanol, die durch ein Methanol/Eis-Bad unter 0 C heruntergekühlt wurde, wurden unter Rühren 50 mg Natriumborhydrid zugegeben. 5 Minuten nach der Zugabe des Natriumborhydrids zeigte die UV-Analyse, daß die Umsetzung beendet war und es wurden 15 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag, der sich gebildet hatte, wurde abfiltriert, getrocknet und dann aus Äther/Petroläther umkristallisiert unter Bildung von 3ß,19-Dihydroxy-8ß,14ß-oxido-17ß-pivaloxyandrosta-4,6-dien, F. 131 - 132°C.

Beispiel 23

Eine Mischung von 5 mg 19-Acetoxy-8ß,14ß-oxido-17ß-pivaloxyandrosta-4,6-dien-3-on, 0,5 ml Äther und 0,5 ml einer Lösung von 1 Teil konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 100 Teilen

309836/1213

Äther wurde 75 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach wurde sie mit einer 2 %igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung und dann mit Wasser extrahiert. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man ein Produkt, bei dem es sich vermutlich um 19-Acetoxy-14ß-hydroxy-17ß-pivaloxyandrosta-4,6,8(9)-trien-3-on handelte, das bei der Dickschichtchromatographie polarer war als das Ausgangsmaterial und das ein UV

bei 239 (Hauptpeak), 288 (kleinerer Peak) und 357 (mittlerer Peak) mu aufwies.

Beispiel 24

Eine Mischung von 20 mg 19-Acetoxy-8ß,14ß~oxido-17ß-pivaloxyandrosta-4,6-dien-3-on, 0,2 ml Methanol und 0,2 ml einer Lösung von 1 Teil konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 200 Teilen Methanol wurde 25 Minuten lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach wurde sie durch Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert. Nach dem Einengen und dem anschliessenden Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit Äther erhielt man nach dem Eindampfen der ätherischen Phase ein Produkt, das

im

in der UV-Spektroskopie und/TLC mit dem in Beispiel 23 erhaltenen Produkt identisch war.

Beispiel 25

Eine Mischung von 50 mg 19-Hydroxy-20ß-pivaloxyandrosta-4,6,8-(14)-trien-3-on, 50 ml Tetrachlorkohlenstoff und 40 mg m-Chlorperbenzoesäure wurde einen Tag lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur im Dunkeln stehen gelassen, danach wurde das nicht gelöste Ausgangsmaterial durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde dreimal mit 20 ml einer 2 %igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung und dann einmal mit Wasser extrahiert .-'Nach dem Einengen unter vermindertem Druck und anschliessenden Filtrie-

309836/ 1213

ren erhielt man 19-Hydroxy-8ß,14ß-oxido-20ß-pivaloxyandrosta-4,6-dien-3-on, UV 287 rau.

max /

Beispiel 26

Zu einer Mischung, die auf 65 C erhitzt worden war und aus 300 mg 3ß,17ß-Diacetoxy-8,19-oxidoandrost-14-en, 30 ml Eisessig und 7,5 ml Wasser bestand, wurden innerhalb von 5 Stunden in kleinen Portionen 9 g Zinkpulver zugegeben. Die Mischung wurde dann filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck in Gegenwart von Benzol eingedampft. Der Rückstand wurde mit 60 ml Wasser und 120 ml Äther behandelt. Die ätherische Phase wurde mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, es wurde Petroläther zugegeben und die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und man erhielt nach dem Dekantieren der oben stehenden Flüssigkeit ein harzartiges Material, das im wesentlichen aus 3ß,17ß-Diacetoxy-19-hydroxyandrost-14-en bestand, was durch TLC nachgewiesen wurde. Dieses Material wurde als Ausgangsmaterial in Beispiel verwendet. Die TLC-Analyse des nach dem Eindampfen der oben stehenden Flüssigkeit erhaltenen Materials zeigte die Anwesenheit von 3ß,17ß,19-Triacetoxy-5a-androst-14-en an.

Beispiel 27

Eine Mischung von 170 mg 3ß,17ß-Diacetoxy-19-hydroxyandrost-14-en, dem Produkt des Beispiels 26, 170 ml Tetrachlorkohlenstoff und 170 mg m-Chlorperbenzoesäure wurde 20 Stunden lang unter Stickstoff bei +5°C stehen gelassen, danach wurde sie dreimal mit 25 ml einer 2%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach der Umkristallisation aus Methanol/-Methylenchlorid erhielt man 3ß, 17ß-Diacetoxy-19-hydroxy-14oc, 15aoxido-5a-androstan, F. 174,5 - 175 C.

309836/1213

Beispiel 28

Eine Mischung von 5 mg 3ß,17ß-Diacetoxy-19-hydroxy-14a»15aoxido-5a-androstan, 0,01 ml Essigsäureanhydrid und 0,02 ml
Pyridin wurde unter Stickstoff 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach wurden 0,3 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 0,6 ml Äther extrahiert. Die
ätherische Phase wurde mit Wasser extrahiert und dann eingedampft unter Bildung von 3ß, 17ß,W-Triacetoxy-^oi^lSa-oxido-5a-androstan, das durch TLC-Vergleich mit einer Probe des
wie in Beispiel 31 beschrieben hergestellten Produktes nachgewiesen wurde.

Beispiel 29

Zu einer Mischung, die auf 75 C erhitzt worden war und aus
3ß,17ß-Diacetoxy-8,19-oxido-5a-androst-14-en und 10 ml Eisessig bestand, wurde 1 g Zinkstaub unter Rühren zugegeben.
Nach 20 Stunden wurde die organische Phase von dem Zinkstaub abgetrennt und mit Wasser verdünnt. Nach der Extraktion mit
Äther und dem anschliessenden Eindampfen erhielt man ein
Produkt, das als Hauptprodukt 3ß,17ß,19-Triacetoxy-5a-androst-14-en neben 3ß,17ß-Diacetoxy-19-hydroxy-5a-androst-14-en und möglicherweise etwas Ausgangsmaterial enthielt, was durch TLO Analyse nachgewiesen wurde, Nach der Behandlung des₄Rückstandes mit Petroläther und der anschliessenden Dekantation und Eindampfung der oben stehenden Flüssigkeit erhielt man ein Produkt, in dem das Triacetat angereichert war. Eine Mischung des zuletzt genannten Produktes mit 2 ml einer 0,2 η methanolischen Kaliumhydroxydlösung wurde dann 16 Stunden lang unter Stickstoff in einem mit einem Stopfen versehenen Kolben bei 70 C erhitzt, · wobei während dieser Zeit der größte Teil des Methanols verdampfte. Nach der Zugabe von 2 ml 0,2 η Essigsäure in Äthylacetat und nach dem anschliessenden Eindampfen und Behandeln

309836/1213

223950A

des erhaltenen Rückstandes mit 0,5 ml Wasser erhielt man einen Niederschlag, der mit Äthylacetat digeriert wurde und man erhielt nach dem Filtrieren 3ß,17ß,19-Trihydroxy-5<x-androst-14-en, IR (KBr) 3390, 1455, 1060, 1030, 1008, 990 und 995 cm"¹.

Beispiel 30

Eine Mischung von 22 mg 3ß,17ß,19-Trihydroxy-5a-androst-14-en, 0,33 ml Pyridin und 0,165 ml Essigsäureanhydrid wurde 19 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen gelassen, dann wurden 5 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit 10 ml Äther extrahiert, die ätherische Phase wurde mit Wasser extrahiert und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bildung von 3ß,17ß,19-Triacetoxy-5a-androst-14-en, das in der in dem folgenden Beispiel beschriebenen Umsetzung verwendet wucde,

Beispiel 31

Eine Mischung von 17 mg des in Beispiel 30 beschriebenen Triacetats, 16 ml Tetrachlorkohlenstoff lind 17 mg m-Chlorperbenzoesäure wurde 5 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann wurde sie dreimal mit 1,5 ml einer 2%igen wässrigen Kaiiumhydroxydlösung extrahiert und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Die TLC-Analyse zeigte, daß das erhaltene Produkt mit dem in Beispiel 28 erhaltenen 3ß,17ß,19-Triacetoxy-14a,15a-oxido-5a-androstan identisch war.

Beispiel 32

Zu einer Mischung, die auf 75 C erhitzt worden war und aus 100 mg 3ß,17ß-Diacetoxy-8,19-oxido-5a-androst-14-en und 5 ml Essigsäure bestand, wurden innerhalb von 44 Stunden 1,7 g Zinkstaub zugegeben. Dann wurde die Mischung eingedampft, der erhaltene Rückstand wurde mit 20 ml Wasser behandelt. Die er-

309836/ 12 13

haltene Emulsion wurde mit 40 ml Äther extrahiert, der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein Produkt erhielt, das hauptsächlich 3ß,17ß,19-Triacetoxy-5a-androst-14-en enthielt, was durch TLG-Analyse nachgewiesen wurde.

Beispiel 33

Eine Mischung von 20 mg 3ß,17ß-Diacetoxy-19-hydroxy-14a,15aoxido-5a-androstan und 0,4 ml einer 0,2 η raethanolischen Kaliumhydroxydlösung wurde unter Stickstoff 18 Stunden lang in einem mit einem Stopfen versehenen Kolben auf 70 C erhitzt, wobei während dieser Zeit der größte Teil des Lösungsmittels verdampfte. Nach Zugabe von 0,4 ml einer 0,2 η Essigsäure in"Äthylacetat„ der anschliessenden Eindampfung bei vermindertem Druck, der Zagabe von 2 ml Wasser zu dem erhaltenen Rückstand und nach dem Filtrieren erhielt man einen Niederschlag, der in Äthylacetat und Wasser digeriert wurde unter Bildung von 3ß,17ß,19-Trihydroxy~ 14a,15a-oxido-5oc-androstan, F. 254 - 255,5 C.

Beispiel 34

Zu einer Lösung von 140 mg 3ß,19-Diacetoxy-14ß-hydroxy-17ßpivaloxy-5a-androstan in 7,0 ml Pyridin wurden 0,14 ml Thionylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 14 Minuten lang unter Stickstoff stehen gelassen, dann wurde sie in 70 ml einer Eis/-Wasser-Mischung gegossen. Nach dem Extrahieren mit Äther und anschliessenden Waschen der ätherischen Phase mit Wasser und nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man 3ß,19- ■ Diacetoxy-17B-PiVaIoXy-5a-androst-14-en in Form eines harzartigen Materials, das als Ausgangsmaterial in der in dem folgenden Beispiel beschriebenen Umsetzung, verwendet wurde.

309836/1213

Beispiel 35

Eine Mischung des in Beispiel 34 erhaltenen Gesamtproduktes mit 140 ml Thionylchlorid und 105 mg m-Chlorperbenzoesäure wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann wurde sie dreimal mit 11,4 ml einer 2 %igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung und einmal mit 20 ml Wasser extrahiert. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und anschliessenden Eindampfen bei vermindertem Druck erhielt man einen Rückstand, der bei BehändJung mit Petroläther kristallisierte. Die Filtration und anschliessende Umkristallisation des erhaltenen Niederschlages mit

Methanol/Wasser lieferte Sß^

pivaloxy-5«-androstan, F. 141 - 143°C, das durch IR- und NMR-Spektroskopie charakterisiert und identifiziert wurde.

Beispiel 36

Eine Mischung von 50 mg 3ß,19-Diacetoxy-17ß-pivaloxy-5aandrost-14-en und 1,0 ml einer 2 η methanolischen Kalium» hydroxydlösung wurde 16 Stunden lang in einer Stöpselflasche unter Stickstoff bei 70°C stehen gelassen, wobei während die ser Zeit ein Teil des Methanols verdampfte. Eine Lösung von 1,05 ml einer 2 η Essigsäure in Äthylacetat wurde dann zugegeben und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Nach der Behandlung des erhaltenen Rückstandes mit Wasser, dem Filtrieren und Digerieren des erhaltenen Niederschlages mit Äther erhielt man 30,170,19-Tr!hydroxy-5α-androst-14-βη, F. 210 - 212°C, l^_nax (KBr) 3370, 1455, 1065, 1030, 1008, 990 und 955 cm"¹.

Beispiel 37

Ein« Mischung von 54 mg 3ß,19-Diacetoxy-14a-15o-oxido-17epivaloxy-5«-androstan und 1,08 ml einer 0,2 η-methanolischen Kaiiuakydroxydlötung wurde 30 Stunden lang in einer StOpsel-

309836/1213

flasche unter Stickstoff bei 70⁰C stehen gelassen, wobei während dieser Zeit der größte Teil des Methanols verdampfte. Dann wurde eine Lösung von 1 ml einer 0,2 η Essigsäure in Äthylacetat zugegeben und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Nach der Behandlung des erhaltenen Rückstandes mit Wasser, dem Filtrieren und Digerieren des Niederschlags mit Äthylacetat erhielt man 14a,15oc-Oxido-3ß,17ß,-19-trihydroxy-5a-androstan, F₀ (im evakuierten Rohr) 254 bis 255,5°C.

Beispiel 38

Zu einer Mischung, die in ein auf 65 C erhitztes' Bad. eingetaucht wurde und aus 88 mg 3ß-Acetoxy-8,19-oxido-17ß-pivaloxy-5 <x-androst-14-en, 8,8 ml Eisessig und 2,2 ml Wasser bestand, wurden innerhalb von 65 Minuten in kleinen Portionen 2,64 g Zinkstaub zugegeben. Das zurückbleibende Zink wurde dann abfiltriert und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck, eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit 16 ml'Wasser und 32 ml Äther behandelt,, Die ätherische Phase wurde dreimal mit 5 ml Wasser gewaschen und dann eingedampft. Die Dickschichtchromatographie des Rückstandes an Silikagel ergab beim Eluieren mit Äthylacetat/Benzol (1/10) 61 mg des gereinigten Produktes, das aus Äther/Pentan umkristallisiert wurde unter Bildung von 47 mg 3-Acetoxy-19-hydroxy-17ß-pivaloxy-5oc-androst-14-en, F. 133 - 133,5°C.

Beispiel 39

Zu einer in ein auf 58 bis 68 G erhitztes Ölbad eingetauchten Lösung von 5 mg 3ß-Acetoxy-8,19-oxido-20ß-pivaloxy-5a-pregn-14-en in 0,5 ml Eisessig und 0,125 ml Wasser wurden 150 mg Zinkstaub zugegeben. Die Mischung wurde drei. Stunden lang unter Verwendung eines Eisennägels als Rührstab magnetisch ge-

309836/1213

rührt. Dann wurde sie gekühlt und mit 10 Volumenteilen Wasser verdünnt. Nach der Extraktion mit Äther und der anschliessenden Extraktion der ätherischen Phase mit Wasser, der Zugabe eines Überschusses einer 2%igen wässrigen Kaiiumhydroxydlösung, dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Hochvakuum erhielt man einen Schaum, der im wesentlichen aus 3ß-Acetoxy-19-hydroxy-20ß-pivaloxy-5a-pregn-14-en, nachgewiesen durch TLC-Analyse des Produktes, und seinem 19-Acetat bestand, das nach dem Standardverfahren unter Verwendung von Essigsäureanhydrid und Pyridin, wie z.B. in Beispiel 47 beschrieben, hergestellt wurde.

Beispiel 40

Die Zinkstaubreduktion von 7 mg 3ß,21-Diacetoxy-8,19-oxido-5cc-pregn-14-en-20-on nach praktisch dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 39 beschrieben ist, lieferte 3ß,21-Diacetoxy-19-hydroxy-5a-pregn-14-en-20-on, was durch TLC-Analyse gezeigt wurde.

Beispiel 41

Die Zinkstaubreduktion von 5 mg 21-Acetoxy-3ß-hydroxy-8,19-oxido-5a-pregn-14-en-20-on, die nach praktisch dem gleichen Verfahren durchgeführt wurde, wie es in Beispiel 39 beschrieben ist, lieferte 21-Acetoxy-3ß,19-dihydroxy-5a-pregn-14-en-20-on, was durch TLC-Analyse gezeigt wurde.

Beispiel 42

Eine Mischung von 1 g 3ß,19-Dihydroxy-20ß-pivaloxy-5a-pregn-8(14)-en, 900 mg m-Chlorperbenzoesäure und 1000 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde im Dunkeln unter Stickstoff gerührt. Nach einstündigem Rühren hatte sich das gesamte feste Material ge-

309836/ 1213

löst. Nach 4 Stunden wurde die Lösung dreimal mit 200 ml 2%igem wässrigemKaliumhydroxyd und einmal mit 400 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach der Behandlung des erhaltenen Rückstandes mit Äther/Methylenchlorid und Pentan erhielt man 717 mg eines we is sen Feststoffes, der im wesentlichen aus 3ß,-19-Dihydroxy-8ß,14ß-oxido-20ß~pivalöxy-5a-pregnan bestand,

beschriebene

das als Ausgangsmaterial für die in Beispiel 44/Umsetzung verwendet wurde. Nach der Unkristallisation mit Äther/Hexan erhielt man das gereinigte kristalline Produkt. Die TLG zeigte_; daß ein Nebenprodukt vorhanden war, bei dem es sich vermutlich um 3ß-14a-Hydroxy-*8,19-oxido-20ß-pivaloxy-5a-pregnan handelte.

Beispiel 43

Eine Mischung von 300 mg 3ß,19-Dihydroxy-8ß,14ß-oxido-20ßpivaloxypregnan, 2,4 ml Pyridin und 1,2 ml Essigsäureanhydrid wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen gelassen, dann wurden 36 ml Wasser zugegeben. Die erhaltene Emulsim wurde mit 72 ml Äther extrahiert und die ätherische Lösung wurde dreimal mit 20 ml Wasser extrahiert· Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man einen Rückstand, der beim Behandeln mit Methanol/Wasser (10/1), das eine Spur Pyridin enthielt, 146,8 mg.eines kristallinen Niederschlags von 3ß,19-Diacetoxy-8ß,14ß-oxido-20ß-pivaloxypregnan ergab, was durch TLC-Analyse gezeigt wurde·

Beispiel 44

Eine Mischung von 400 mg 3ß,19-Dihydroxy-8ß,14ß-oxido-20ßpivaloxy-5oc-pregnan_f 20 ml Eisessig und 200 mg 5% Palladium auf Tierkohle (Aktivkohle) wurde 150 Minuten lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, dann wurde die Wasserstoffatmosphäre durch Stickstoff ersetzt, es wurden 60 ml Äther zu-

309836/1213

V - 46 -

gegeben und die Mischung wurde durch Diatomeenerde filtriert;. Das Filtrat wurde in einem Eisbad gekühlt und es wurden 80 ml einer 25%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung zugegeben. Die organische Phase wurde einige Male mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Chromatographie des harzartigen Produktes an Silikagel G, mit dem Glasplatten beschichtet waren, lieferte beim Eluieren mit Äthylacetat/Benzol (2/1) 3ß,146-Dihydroxy-8,19-oxido-20ß-pivaloxy-5a-pregnan, 3ß,14a-Dihydroxy-8,19-oxido-20ß-pivaloxy-5cc-pregnan und 30,148,19-Trihydroxy-20ß-pivaloxy-5a-pregn-7-en, wae durch TLC-Analyse und chemische Umwandlungen des ersten und dritten Produktes nachgewiesen wurde·

Beispiel 45

Eine Mischung von 2 mg 3ß,14ß,19-Tr!hydroxy-20ß-pivaloxy-5apregn-7-βη, 0,032 ml Fyridin und 0,016 ml Essigsäureanhydrid wurde 18 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann wurden 0,5 ml Wasser zugegeben. Nach dem Extrahieren mit 1 ml Äther und dem anschliessenden Eindampfen bei vermindertem Druck erhielt man 3ß,19-Diacetoxy-14ß-hydroxy-20ß-pivaloxy-5a-pregn-7-en, was durch TLC-Analyse gezeigt wurde.

Beispiel 46

Ein« Mischung von 40 mg 3B_t19-Dlhydröxy-8e,140-oxldo-170-pivaloxy-5a-androstan, 20 mg von 5% Palladium auf Tierkohle und 4 nl Eisessig wurde 150 Minuten lang in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 30 nl Äther zugegeben und die Mischung wurde unter Stickstoff durch §iatoaeenerde filtriert. Das Filtxat wurde mit einem kalten Wasserbad gekühlt und et würden 10 ml einer 50 Xigen wässrigen

301036/1213

Kaiiumhydroxydlösung zugegeben» Die organische Phase wurde dreimal mit Wasser extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene harzartige Produkt wurde an Silikagel G, mit dem Glasplatten beschichtet waren, chroma to graphiert. Beim Eluieren mit Äthylacetat/Bensol erhielt man zwei Fraktionen«, Die Behandlung der weniger polaren Fraktion mit Hexan/Methanol ergab einen kristallinen Feststoff von 3ß, 14ß-Dihy.droxy"8,19^<aOxido-17ß-pivaloxy«5E«=androst-7-en. Die Acetylierung dieser Produkte mit Essigsäureanhydrid und Pyridin unter Standardbedingungen, wie sie beispielsweise in Beispiel 45 beschrieben sind, lieferte 3ß-Äcetoxy=-14ß°-hydroxy-8,19-oxido-17ß-pivaloxy-5a-androstan und 3ß,19-Diacetoxy-14ßhydroxyl7ß-pivaloxy-5a>="androst-7^t»en_S) was durch TLC-Analyse und ihre jeweiligen IR-Spektren nachgewiesen wurde»

Beispiel 47

Eine Mischung von 20-mg 19-Hydr©xy-8ß₉14ß™Q2d.d©»2Qß»pivaloxypregna-4,6-dien-3-on, 0,08 ml Pyridin und 0_?04 ml Essigsäureanhydrid wurde 16 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen gelaasen, danach wurden 2_?4 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit 4,8 ml Äther extrahiert, die ätherische Phase wurde dreimal mit Wasser extrahiert und eingedampft unter Bildung eines Harzes, das sich beim Behandeln mit Pentan/-Hexan verfestigte. Die Umkristälisation aus Pentan/Hexan lieferte 6,2 mg 19-Acetoxy-8ß,14ß-oxido~20ß-pivaloxy-pregna-4,6-dien-3-on, F. 161 - 163°C, was durch TLC-Analyse und IR-Spektroskopie nachgewiesen wurde.

Beispiel 48 ·

Zu einer in ein auf 65 C erhitztes Ölbad eingetauchten Mischung von 100 mg 3-Hydroxy-8, ^-oxido-Sct-pregn- 14-en-20-on, Tetra-

309836/1213

hydropiranylather und 12,5 ml Eisessig/Wasser (4/1) wurden 1,5 g Zinkstaub zugegeben. Die Mischung wurde 1 1/2 Stunden lang mechanisch gerührt, dann wurden weitere 1,5 g Zink zugegeben. Die Mischung wurde eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Filtrieren und der nachfolgenden Zugabe von Wasser zu dem Filtrat, der azeotrop^en Destillation unter vermindertem Druck, der Extraktion der wässrigen Mischung mit Methylenchlorid und nach dem Trocknen über Natriumsulfat, der Zugabe von Hexan, dem Einengen unter vermindertem Druck und dem Filtrieren erhielt man 53 g eines weissen Niederschlages, der aus 3ß,19-Dihydroxy-5a-pregn-14-en-20-on, nachgewiesen durch die TLC-Analyse des Produktes, und seinem 3,19-Diacetat bestand.

Beispiel 49

Zu einer in ein auf 70 C erhitztes Ölbad eingetauchten Mischung von 50 mg 3ß-Acetoxy-8,19-oxido-5a-pregn-14-en-20~on, 5,0 ml Eisessig und 1,25 ml Wasser wurden unter Rühren 750 mg Zinkstaub zugegeben. Nach 130 minütigem Rühren wurde eine weitere Portion von 375 mg Zinkstaub zugegeben. Das Rühren wurde eine Stunde lang fortgesetzt, danach wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Nach der Behandlung des Rückstandes mit Wasser und nach dem nachfolgenden Filtrieren erhielt man 13,6 mg 3ß-Acetoxy-19-hydroxy-5a-pregn-14-en-20-on in Form eines weissen Feststoffes, IR (Nujol) 3510, 1730, 1695, 1250, 1203, 1035, 978 und 960 cm"¹.

309836/ 1213

Claims

Patentansprüche

1. Steroidderivat, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

(D

worin bedeuten:

R O-Acyl oder O-Alkyl, OH, 0,

U^yi

CH,

-Acyl{

)-Alkyl;

O-Acyl ;

)-Alkyl;

j-,

■O-Alkyl 3-Alkyl j

O-Alkyl

\=CH-CSN·;

V ^C02^H»

CN,

oder \s C(H)-CO«-Alkyl, worin Alkyl Tetrahydropyranyl, 2- oder 3-Furyl, Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl oder substi·

309636/1213

tuiertes Methyl bedeutet, wobei der Substituent aus der Gruppe Phenyl, Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom, Methoxy, CH₂-CH und HC-C ausgewählt wird und worin Acyl einen Rest der Gruppe Acetat, der Niedrigtrialky!acetate, , worin die Niedrigalkylgruppe vorzugsweise Methyl oder Äthyl bedeutet, der Monohalogenacetate und Trihalogenacetate, worin Halogen vorzugsweise Chlor, Fluor und Brom ist, 2- oder 3-Furoat, 2,4,5-Trimethyl-, 2,4- oder 2,5-Dimethylpyrol »3-carboxylat bedeutet,

Y 3<x-Hydroxy, 3ß-Hydroxy, 0-, O-Alkyl oder O-Acyl, wobei Alkyl und Acyl wie oben definiert sind und das Wasserstoffatom in der 5-Stellung 5a oder 5ß ist,

R¹ Hydroxy, Alkyloxy oder Acyloxy, wobei die Alkyl- und Acyigruppen wie oben definiert sind, und

A und B 14- oder 15-Kohlenstoffatviej die entweder durch eine Doppelbindung miteinander verbunden sind oder eine α- oder ß-Oxicio oder eine 14a- oder 140-Hydroxygruppe tragen, wobei in diesem Falle B eine Methylengruppe ist, die 8-Steilung ein Sa-Wasserstoff- oder 8ß-Wasserstoffatom trägt und wobei die Verbindung der oben angegebenen Formel I gegebenenfalls eine Doppelbindung in 4-, 5-, 6-, 7- und/oder 8(9)-Stellung aufweisen kann.

2* Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(Ia)

Y in der R O-Acyl oder O-Alkyl, OH, 0, V. o-Acyl|

309836/1213

GH,

O-AlkyIj

- 51 -

H C-

γ—0-Acyl
V-O-Acyl j

O-Alkyl 0-Alkylι

■0-Acyl
:0 J

O-Alkyl

O-Acyl j

O-Alkyl j

CH-C=N;

-H,

CO₂H, CNj

j oder V C(H)-CO₂-Alkyl

bedeutet, worin Alkyl und Acyl sowie die anderen Substituenten der Verbindung der Formel Ia wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

309836/121 3

in der R₁ R' und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Oxydationsmittel behandelt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹

(HD

in der R, R¹ und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, und die zuletzt genannte Verbindung einem Umlagerungsverfahren unter Hydrierungs- oder sauren Bedingungen unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei die zuletzt genannte Verbindung eine 7-Doppelbindung und eine 140-Hydroxygruppe aufweist; oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO

(IV)

in der R wie oben definiert ist, mit einem Epoxydationsmittel behandelt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(Va)

3 0 9 8 3 6/1213

letztere mit einem Acetylxerungsmittel behandelt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

AcO

(V)

und letztere mit einer Säure behandelt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

AcO

in der R wie oben definiert istj oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹

(D (VI)

in der R und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, reduziert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹

(D

309836/1213

in der R und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind; oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VII)

in der R und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, reduziert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹¹O

(D

in der R und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und R" H oder Ac bedeutet; oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VIII)

in der R und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, der Hydrogenolyse unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

309838/1213

(ix)

OH

in der R und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, die letztere Verbindung hydriert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(X)

OH

letztere mit einer Säure oder einem Säurehalogenid behandelt
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XI)

in der R und Y v?ie in Anspruch 1 definiert sind, und letztere mit einem Reduktionsmittel behandelt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Fprmel

R OH

30983 6/1213

in der R und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Variante a) die Umsetzung unter Verwendung einer Persäure durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Variante b) die Umsetzung unter Verwendung einer Persäure durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Variante c) die Verbindung unter Verwendung eines Metallhydrids reduziert wird.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Variante d) die Umsetzung unter Verwendung von feinverteiltem Zink mit einer wässrigen Carbonsäure durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Variante e) die Hydrogenolyse durch katalytische Hydrierung oder unter Verwendung eines lösenden Metalls durchgeführt wird.

8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I der Substituent R ausgewählt wird aus

der Gruppe .—O-Acyl

J)O-Alkyl; ^₀-Ac₇I i

r—O-Alkyl ^- O-Alkyl \ V—O-Alkyl; V₀ ; V=

C=N und

\— OH,

3 0 9 8 3 6/121? BAD ORIGINAL

9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I der Substituent Y ausgewählt wird aus der Gruppe a-Hydroxy, ß-Hydroxy, Acetat und Tetrahydropyranyläther .

10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel .1 der Substituent R¹ ausgewählt wird aus der Gruppe 0-Acetat, Hydroxy und Tetrahydropyranyläther.

11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie

in 4-, 6-, 8(9)-, oder 7-Stellung mindestens eine Doppelbindung aufweist.

12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I der Substituent R ausgewählt wird aus der GruDDe

^vv ν ^-: O-Acyl ^- O-Alkyl

V-0-Alkyl; Λ—O-Acyl; V O-Alkyl;

O-Alkyl ν . "

:0 ; V=CH-C=N; C=N; und V-OH,

wobei der Substituent Y ausgewählt wird aus a-Hydroxy, ß-Hydroxy, Acetat und Tetrahydropyranyläther, während der Substituent R¹ ausgewählt wird aus 0-Acetat, Hydroxy und Tetrahydropyranyläther.

13. Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R ausgewählt wird aus der Gruppe 17-Pivolat, 20-Pivolat und 20-Hydroxy.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekenn-

■-:..- 309836/1213

zeichnet, daß der Substituent R ausgewählt wird aus der Gruppe

0-Acyl ^- O-Alkyl O-Acyl; V0-Alkyl;

CH-CSN; CSN; und V-OH.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent Y ausgewählt wird aus der Gruppe a-Hydroxy, ß-Hydroxy, Acetat und Tetrahydropyranyläther.

16. Verfahren nach Anspruch 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R¹ ausgewählt wird aus der Gruppe O-Acetat_: Hydroxy und Tetrahydropyranylather.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R ausgewählt wird aus der Gruppe 17-Pivolat, 20-Pivolat und 20-Hydroxy.

309836/1213