DE1443667B2

DE1443667B2 - Verfahren zur Herstellung von 11 beta, 18-Oxldo-18,21 -dihydroxy-20-oxopregnanverbindungen bzw. deren 21-Ester sowie Delta hoch 20 -11 beta, 18,20-Bisoxidopregnen-Zwischenprodukte

Info

Publication number: DE1443667B2
Application number: DE1443667A
Authority: DE
Inventors: Julius Dr. Basel Schmidlin (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1963-10-03
Filing date: 1964-09-25
Publication date: 1975-05-28
Also published as: DE1443667A1; CH438293A; NL6411505A; US3264289A; GB1080327A

Description

O—C C=CH₂

35

ihre 3-Ketale von niederaliphatischen Alkoholen und die entsprechende . 1⁵-3-Hydroxy-pregnanverbindung.

40

45·

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 l/U8-Oxido-18,21-dihydroxy-20-oxopregnanverbindungen. Zu diesen Verbindungen gehören die pharmakologisch wirksamen 11,18-dioxygenierten Corticosteroide, beispielsweise Aldosteron und seine Analoga.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein reaktionsfähiges, funktionelles 20-Oxoderivat einer in 21-Stellung unsubstituierten 11 ji, 18 - Oxido - 18 - hydroxy - 20 - oxoprcgnanverbindung, insbesondere ein 20-Ketal davon, eine Lewissäure in einem inerten, wasserfreien Medium einwirken läßt, die erhaltene 1^2O-11/(,18;18.2O-Bisoxidopregnenverbindung in 20,21-Stellung hydroxyliert oder epoxydiert, ein gegebenenfalls erhaltenes Epox'yd hydrolysierl oder acylolysiert und falls erwünscht, eine erhaltene 21-Hydroxypregnanverbindung verestert.

Als Ausgangsstoffe für das neue Verfahren kommen z. B. 20-Ketale von llftlSOxido-lS-hydroxy-^O-oxo-5u- oder -5/i-pregnanen und deren 19-Norverbindungen sowie entsprechende Verbindungen, die eine Doppelbindung, ausgehend vom 5-Kohlenstoffatom, aufweisen, in Betracht. Sie können einen oder mehrere zusätzliche Substitusnten im Ringsystem aufweisen. Solche sind beispielsweise freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, freie, ketalisierte odei _ä Enolderivate umgewandelte Oxogruppen, niedere Alkyl- oder Alkylengruppen, wie Methyl-, Äthyl- oder Methylengruppen, oder Halogen-, wie Fluor- oder Chloratome. Sie können auch weitere Doppelbindungen enthalten, z. B. in 1(2)-Stellung. Reaktionsfähige, funktioneile 20-Oxoderivate sind insbesondere Ketale von niederen aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise von niederen Alkanolen oder Alkandiolen, wie Methanol, Äthanol, n- oder i-Propanol oder -Butanoi, Äthandiol, 1,2- oder 1,3-Propandiol oder 2,3-Butandiol. Ferner können auch 20-Enoläther, z. B. solche der genannten Alkanole, oder 20-Enolester, z. B. solche von niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion- oder Buttersäure, als Ausgangsstoffe verwendet werden.

Als Lewissäuren verwendet man Elektronen paarakzeptoren, insbesondere Verbindungen von Elementen der 2. und 3. Gruppe des periodischen Systems der Elemente, beispielsweise solche des Magnesiums, Bors oder Aluminiums. Erwähnt seien Grignardverbindungen, z. B. niedere Alkylmagnesiumhalogenide, wie Methyl-, Äthyl-, n- oder i-Propylmagnesiumchlorid, -bromid oder -jodid, Bor- oder Aluminiumhalogenide, wie Bortrifluorid oder A!uminiumtribromid, oder Alkoholate, z. B. niedere AIuminiumalkanolate, wie Aluminiumäthylat, -propylal, -isopropylat oder -butylat. Besonders vorteilhaft verwendet man niedere Aluminiumtrialkyle oder Dialkylaluminiumhydride, wie Aluminiumtrimethyl, -triälhyl, -tripropyl, -triisopropyl, -tributyl oder -triisobutyl, oder Dimethyl-, Diäthyl-, Dipropyl- oder Diisobuiylaluminiumhydrid.

Ein inertes Medium ist insbesondere ein apolares öler schwach polares organisches Lösungsmittel, \oriciihaft ein aliphatischen cycloaliphatische^ araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff, z. B. ein bei Raumtemperatur flüssiges Alkan, z. B. n-Octan, oder ein Cycloalkan, wie Cyclohexan, Methyl- oder Dimethylcyclohexan, weiter Benzol oder ein monocyclisches Aralkan, wie Toluol oder Xylol. Ferner können auch Äther verwendet werden, z. B. Diäthyläther. Tetrahydrofuran oder Glykoläther, wie Glykoldimethyläiher oder Polyglykoldiäthyläther, oder Mischungen dieser Lösungsmittel.

Die erfindungsgemäße Umsetzung kann bei Raumtemperatur, erniedrigter oder erhöhter Temperatur, vorteilhaft im Temperaturbereich zwischen 0 und 160 C. in An- oder Abwesenheit von Reaktionsbeschleunigcrn oder Inertgasen durchgeführt werden.

Geht man von 20-Ketalen der 1 ]/;, 18-Oxido-l 8-hydroxy-20-oxo-pregnan-Verbindungen aus, so bilden sich bei niederer Temperatur vorerst z. B. die im folgenden TeUformelsehema angebenen Zwischenprodukte, welche jedoch in situ, z. B. durch Erhöhung der Reaktionstemperatur oder -dauer, leicht in die erwünschten I²⁽⁾-1 l/^,18;18,20-Bisoxido-pregnen-Verbindungen übergeführt werden können:

OHCH₃

I i

0—CH C=X

Ο—C C;

O—C C=CH₂

Hierin steht X fur

oder

OR₁

insbesondere mit niederen Dialkylaluminiumhydriden, in die Ausgangsstoffe überführen.

Die Erfindung betrifft ferner die als Zwischenprodukte im erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen I²⁰ - 11 /?, 18; 18,20 - Bisoxidopregnen - Verbindungen, insbesondere solche der Formel

wo R₁ und R₂ z. B. niedere Alkylgruppen und Y eine niedere Alkylengruppe darstellen und R₃ entweder gleich R₁ oder R₂ bzw. gleich —Y—OH ist.

Die erhaltenen Λ²⁰-il/¥,18;l8,20-Bisoxidopregnen-Verbindungen können nach bekannten Methoden, z. B. mittels Osmium- oder Rutheniumtetroxyd oder Mangandioxyd, hydroxyliert werden, wobei aus den zunächst gebildeten 11 /J,l8;18,20-Bisoxido-20,21 -dihydroxy -pregnan -Verbindungen die tautomeren ll/US-Oxido-lS^l-dihydroxy^O-oxo-pregnan-Verbindungen entstehen. Diese können in bekannter Weise in 21-Stellung verestert werden, beispielsweise mittels organischer Carbonsäuren, vorzugsweise solcher mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, wie Ameisen-, Essig-, Trifluoressig-, Trimethylessig-, Propion-, Bernstein-, Capron-, Hexahydrobenzoe-, Cyclopentylpropion-, Benzoe- oder Furancarbonsäure, oder ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivaten, z. B. der Halogenide oder Anhydride davon. Auch kann man die 1-1 l/i, 18; 18,20-Bisoxidoverbindungen beispielsweise mittels Wasserstoffperoxyd in Gegenwart von Osmiumtetroxyd, Wolframtrioxyd oder Vanadiumpentoxyd, oder mittels organischer Persäuren, wie Peressig-, Perbenzoe-, m-Chlor-perbenzoe- oder Monoperphthalsäure,epoxydieren und erhaltene 20,21 -Epoxyde der Hydrolyse oder Acylolyse unterworfen, und man erhält die obengenannten 1 l/i, 18-Oxido-18,21 -dihydroxy-20-oxo-pregnan-Verbindungen oder deren 21-Ester. Die Hydrolyse erfolgt vorteilhaft mittels wäßriger anorganischer oder organischer Säuren und die Acylolyse z. B. mittels der obengenannten Carbonsäuren.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausluhrungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird. So kann man beispielsweise auch von 20-K.etalen von 18.1 !-Lactonen von 1 l/f-Hydroxy-20-oxo-pregnan-lS-sauren ausgehen und diese unter den Reaktionsbedingungen der ersten Stufe des gekennzeichneten Verfahrens.

O—C C=CH₂

worin R₁ für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht, ihre 3-Niederalkylen-ketale und die entsprechenden l⁵-3-Hydroxypregnenverbindungen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls neu, nach bekannten Methoden hergestellt werden Wichtig sind solche Ausgangsstoffe und Reaktionsprodukte, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren leicht in die eingangs erwähnten physiologisch wirksamen 11,18-dioxygenierten Corticoide, namentlieh in Aldosteron, übergeführt weiden können, ζ. Β die 20 Ketale von J⁴-3,20-Dioxo-ll/M8-oxido-13-hydroxy-pregnen oder von 1⁵-3,18-Dihydroxy-1 l/i,18-oxido-20-oxo-pregnen, oder die entsprechenden 3,20-Diketale, z. B. ein 3,20-Bis-äthylenketal.

Die chemisch neuartigen Reaktionen gemäß dei vorliegenden Erfindung können insbesondere zui technischen Darstellung von Aldosteron benutzt wer den. Von den bisher publizierten Aldosteron-Syn thesen sind jene von besonderer technischer Bedeu

tung, welche vom (18—»11/J)-Lakton der A*-\lß-Hy droxy-3,20-dioxo-pregnen-18-säure bzw. von desser 3-Äthylenketal, ausgehen, da diese Verbindunger aus dem leicht zugänglichen und verhällnismäßij billigen I ld-Hydroxy-progesteron durch die bequem«

(>o Methode der Fiinktionalisierung der 18-Methylgruppi mittels Bleitelraacetat (vergleiche z. B. Helvetica, 42 1124 [1959]) erhalten werden können. Die oben erwähnte Umwandlung vom (18 ll/i)-Lakton de I⁵ -11 li- Hydroxy - 3 - ä'thylendioxy - 20 - oxo - pregnen

f>s 18-säure in 21-Acetylaldosteron ist z. B. in Helvetica 44, 503 (1961) und. für die racemischen Verbindungen in Helvetica. 40. 2292 2321 (1957), beschrieben um umfaßt folgende Stufen:

CH-COCOOCH,

(VIII)

(VI)

Verbindung I wird mit einem Oxalsäureester zum Oxaloester II unter alkalischen Bedingungen kondensiert, die Verbindung II jodiert, und unter alkalischen Bedingungen gespalten, das erhaltene 21-Jod-Derivat IV wasserfrei mit Kaliumacetat in Aceton umgesetzt, die Verbindung V sauer verseift, das so erhaltene Lakton VI in 3- und 20-Stellung ketalisiert, dann VII mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und im erhaltenen Reduktionsprodukt die Ketalgruppen sauer verseift. Die Ausführung dieser verschiedenen Operationen ist z. B. aus dem experimentellen Teil der obengenannten Publikation in Helvetica, 40 (1957), S. 2292—2321, zu entnehmen, wo die oben angegebene Reaktionsfolge für den Fall der racemischen Verbindungen wiedergegeben ist.

Man ersieht aus jenen Daten, daß die Durchführung dieser Synthese recht kompliziert und aufwendig ist. Insbesondere wird die technische Durchführung dieser Methode durch das mehrstufige Verfahren zur Funktionalisierung der 21-Methylgruppe mit der Bildung der labilen Jod-Derivate und die Isolierung des Jodderivats IV, welche für die weitere Verarbeitung notwendig ist, erschwert.

Die Handhabung von festem Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines feuergefährlichen Lösungsmittels bei der Reduktion in der Stufe VII-»VIII erfordert aufwendige Sicherheitsmaßnahmen. Die optimale Durchführung dieser Reduktion verlangt außerdem eine genaue Dosierung des Reduktionsmittels, ansonst eine weitergehende Reduktion zum entsprechenden 11,18-Diol stattfindet. Die genaue Dosierung des Lithiumaluminiumhydrids erfordert aber wiederum spezielle analytische Kontrollen.

Demgenüber bietet das Verfahren der vorliegenden Erfindung die Möglichkeit, das Aldosteron-21-acetat VIa = VIII ausgehend von der Verbindung I, in einer wesentlich einfacheren und für den Betrieb vorteilhafterer. Reaktionsfolge zu erhalten, wie folgendes Reaklionsschema zeigt:

DIBAH

Ο—

(Ha)

DlBAH = Diisobutylaluminiumhydrid

Κ/Χ

O (HIa)

DIBAH
CH,

Θ—CH C

H₂O₂

OsO₄ Ο

Ι. Acetyl ierung

(Va)

2. Hydrolyse

OH CH₂OAc

/Μ/

K/
O

(IVa)

(Via)

Wie ersichtlich, kann das gemäß der ersten Stufe des Verfahrens der vorliegenden Anmeldung einzusetzende Ausgangsprodukt IHa »in situ« durch Verwendung des gleichen Reagenz (z. B. Diisobutylaluminiumhydrid) hergestellt werden, das in der Ausführung der ersten Stufe selbst zur Anwendung gelangt, wodurch die Verbindung IVa erzeugt wird. Die Verwendung des genannten Reduktionsmittels ist, im Vergleich zu Lithiumaluminiumhydrid in der vorbeschriebenen Synthese, insbesondere was die Handhabung und die Dosierung anbelangt, viel günstiger. Die Schritte Ha—IVa und IVa-VIa können je im Eintopfverfahren ausgeführt werden, was einen erheblichen zusätzlichen technischen Fortschritt nut sich bringt.

Andere bekanntgewordene Aldosteron-Synthesen, die andere Ausgangsstoffe als das obengenannte 1 Id-Hydroxy-Progesteron benützen, haben bis heute keine technische Bedeutung erlangt. So ist z. B. die in Journal of the American Chemical Society, 82, 2641 (1960), veröffentlich⁴* Synthese, ausgehend von Corticosteron, nicht leicht zu reproduzieren und verwendet übrigens einen technisch nicht leicht zu beschaffenden teuren Ausgangsstoff. Die in Journal of the American Chemical Society, 82,4117 (1960), und in Compt.rend. Acad. Sei., 250, 725 (I960), wiedergebenen Synthesen münden in die oben besprochene Synthese, ausgehend von 11 a-Hydroxy-progesteron, bei Verbindung I ein und sind demnach mit den gleichen Mängeln der oben skizzierten Stufenfolge I—VIII behaftet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Zu 433 mg 1⁵ - 3,3;20,20 - Bisäthylendioxy -1 l/i,18-oxido-18-hydroxy-pregnen in 40 ml wasserfreiem Toluol gibt man in trockener Stickstoffatmosphäre bei 0—3° C im Verlaufe von 5 Minuten 2,5 ml einer 1 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, entfernt dann das Kühlbad und rührt die nahezu klare Reaktionslösung noch während weiteren 22 Stunden bei Raumtemperatur. Man kühlt des Reaktionsgemisch alsdann wieder auf 0—3^CC ab, verdünnt es mit 5 ml Tetrahydrofuran, fügt 1 ml Wasser zu und schüttelt das ganze unter Eiskühlung 15 Minuten gründlich durch. Nach Zusetzen von 1 g reiner Kieselgur wird das Gemisch auf 20--25 C erwärmt, mit 2.5 g Natriumsulfat getrocknet und

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hierauf unter sorgfältigem Nachspülen mit insgesamt 60 ml Tetrahydrofuran-Toluol (1:3) von den festen Anteilen abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 16 ml Benzol und 144 ml Hexan gelöst und an einer unter Hexan bereiteten Säule von 20 g Aluminiumoxyd der Aktivität IV Chromatographien. Mit Hexan-Benzol (90: 10) und (85: 15) werden insgesamt 153 mg ,l^5M-3,3-Äthylendioxy - 11 /i, 18; 18,20 - bisoxido - pregnadien abgelöst, welches nach einmaligem Umkristallisieren aus Äther, unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsvermittler, bei 212—216 C schmilzt.

Die so gewonnene Verbindung kann beispielsweise wie folgt in 21-O-Acetyl-aldosteron übergeführt werden:

Eine Lösung von 3,7 mg I^{5 20}-3,3-Äthylendioxyllfi,18;18,20-bisoxido-pregnadien in 0,25 ml lmolarem Pyridin in Benzol und 0,25 ml Äther wird bei 0- 3' C mil 2,8 bis 3,0 mg Osmiumtetroxyd versetzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Man verdünnt dann das Reaktionsgemisch mit 0,75 ml Benzol-Äther (1:1) und schüttelt es mit 1 ml wäßriger Natriumascorbinatlösung (hergestellt durch Mischen gleicher Volumteile 0,5molarer 1-Ascorbinsäure- und 0,6molarer Natriumhydrogencarbonatlösung) 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man extrahiert alsdann die untere Phase mit Benzol-Äther (1:1), vereinigt die Extrakte mit der oberen Phase, wäscht mit wenig der obigen Natriumascorbinatlösung und Wasser, trocknet die Lösung mit Natriumsulfat und dampft sie ein Der Rückstand stellt rohes 1⁵-3,3-Äthyiendioxy-11 /i,l 8-oxido-18,21 -dihydroxy-20-oxo-pregnen dar. Er wird durch Zugabe von 0,75 ml Benzol und Abdampfen desselben entwässert, hierauf in 0,1 ml Pyridin gelöst und die Lösung nach Zusetzen von 0,12 ml Acetanhydrid 16 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehengelassen. Man dampf), das Reaktionsgemisch alsdann an der Öl-Rotationspumpe ein, löst das erhaltene Acetylierungsprodukt in 1 ml 67%iger Essigsäure und erwärmt es 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphäre auf 62—65^r C. Die abgekühlte Lösung wird in Vakuum stark eingeengt und der Rückstand nach Zugabe von 0,2 n-Ammoniumhydrogencarbonat mit Methylenchlorid-Äther (1:2) extrahiert. Die mit Wasser neutral gewaschenen Auszüge vereinigt man und dampft die mit Natriumsulfat getrocknete Lösung im Vakuum ein. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus wenig Acelon-Äther erhält man 1,55 mg 1⁴-3,20-Dioxo-1 l/(,18-oxido-18-hydroxy-21 -acetoxy-presnen (21 -O-Acetyl-aldosteron) vom F. 184— 188,5°C.

Beispiel 2

433 mg l⁵-3,3;20J0-Bisäthylendioxy-ll/M8-oxido-18-hydroxy-pregnen in 40 ml wasserfreiem Toluol werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 2,5 ml einer !molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid umgesetzt und das Rohprodukt an 20 g Aluminiumoxyd der Aktivität IV Chromatographien. Mit Hexan-Benzol (90:10) und (85:15) wird zunächst wie im Beispiel 1 das entstandene I⁵"^2O-3,3-Äthylcndioxyd - ll/;,18;18,20-bisoxido-pregnadien abgelöst. Die anschließend mit Hexan-Benzol (50:50) erhaltenen Fraktionen sind nahezu rückstamdsfrei. Die weitere Eluierung mit Benzol und Benzol-Essigsäureäthylester (90:10) ergibt nach Umkristallisieren der Eindampfrückstände aus Äther, unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsvermittler, insgesamt 160 mg l⁵-3,3-Äthylendioxy-1 i/»',l8;18,20-bisoxido-20-(2'-hydroxy-äthoxy)-pregnen vom F. 172—175"C.

Beispiel 3

Zu einer in trockener Stickstoffatmosphäre bereiteten Lösung von 21,7 mg I^s-3,3:2O.2O-Bisäthylendioxy - 11/;',18 - oxido - 18 - hydroxy - pregnen in 2 ml wasserfreiem Benzol gibt man 0,5 ml 1 molare ätherisehe Lösung von Melhylmagnesiumjodid und rührt das Ganze 48 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgut wird alsdann mit Benzol-Äther (2:1) verdünnt, die Lösung eiskalt mit 2molarer Kaliumnatriumtartrallösung und mit Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das in 1 ml Tetrahydrofuran aufgenommene Rohprodukt trägt man zur Reinigung auf 10 Blätter Whatman-Papier Nr. 1 (Formatl8,5 χ 45 cm) auf, welche man unmittelbar zuvor mit der unteren Phase imprägniert hat, und Chromatographien unter Verwendung des Lösungsmittelsystems A nach Bush bei 38 C. Aus dem bis unten gelaufenen Chromatogramm wird die Zone vom R_f-Wert 0,80 -0,90 ausgeschnitten, mit 20- und 40%igem wäßrigem Tetrahydrofuran eluiert und der gesammelte Auszug im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 2.5 ml eingeengt. Das Konzentrat schüttelt man alsdann mit Benzol erschöpfend aus. trocknet den Extrakt nach Waschen mit wenig Wasser mit Natriumsulfat, filtriert ihn und dampft das Filtrat bei Raumtemperatur ein.

Aus dem Rückstand erhält man durch Kristallisation aus Äther 3,5 mg l⁵-²⁰-:-i.3-Äthylendioxy-n,;,18;18.20-bisoxido-pregnadien vom F. 212 - 216 C.

Aus der Zone vom R,-Wert 0,15 Ό.25 des obigen Chromatogramms isoliert man in völlig analoger Weise nach Umkristallisieren des Eluats aus Äther 4,3 mg l⁵-3.3-Äthylendioxy-11 flA8:18.20-bisoxido-20-(2'-hydroxy-äthoxy)-pregnen vom F. 172 175 C.

Zu 3.7 mg I⁵-²⁰ - 3,3 - Äthylendioxy - 11,;,18;18.20-

bisoxido-pregnadien in 0.20 ml Pyridin gibt man 0,10 ml einer wasserfreien, etwa 1 molaren ätherischen Lösung von Wasserstoffperoxyd und 0,15 ml Äther, kühlt das Ganze auf O 3^r C ab und setzt dann 0,05 ml einer 0,02molaren Lösung von Osmiumtetroxyd in

Pyridin zu. Der Ansatz wird 6 Stunden bei 0 3 C gerührt, hierauf mit Methylenchlorid-Äther (1:2) verdünnt und zuerst mit 0,25molarer wäßriger Natriumascorbinatlösung. dann mit Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrigen Anteile zieht man vor dem Verwerfen noch je zweimal mil frischem Methylenchlorid-Äther (1:2) aus, vereinigt diese Extrakte mit der organischen Hauptphase, trocknet die Lösung mit Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Die anschließende Acetylierung des Rückstandes und die

Entketalisierung des erhaltenen Acetylisierungsprodukts erfolgt nach den im zweiten Teil des Beispiels 1 gemachten Angaben und liefert nach präparativei papierchromatographischer Reinigung des Rohpro dukts im System Formamid/Cycloliexan- (1:2) reine:

l*-3.20-Dioxo-ll/;,18-oxido-18-hydroxy-21-acetoxy pregnen (21-O-Acetyl-aldosteron) vom F. 184 bi 188,5'C

Beispiel 4

Wird im Verfahren gemäß dem ersten Abschnit des Beispiels 1 Triäthylaluminium oder Triisobutyl aluminium an Stelle des Diisobutylaluminiumhydrid verwendet, so erhält man 81mg bzw. 30 mg de

diens vom Schmp. 212—216° C.

Wird im Verfahren gemäß dem ersten Abschnitt des Beispiels 1 Bortribromid an Stelle des Diisobutylaluminium hydrids verwendet und läßt man das Gemisch nur für 1 Stunde stehen, so findet gleichzeitig Entketalisierung in 3-Stellung statt, und man erhält nach Reinigung durch präparative Dünnschicht-Chromatographie das l⁴-^2ü-3-Oxo-ll/i,18;18,20-bisoxidopregnadien.

Beispiel 5

Verwendet man im Verfahren gemäß dem ersten Abschnitt des Beispiels 2 an Stelle von Diisobutylaluminium hydrid Triäthylaluminium oder Triisobutyl-aluminium,so erhält man

a) 81 mg bzw. 30 mg des 1⁵-²⁰-3,3-Äthylendioxy-11 />', 18; 18,20-bisoxidopregnadiens,

b) 178 mg bzw. 173 mg des 1⁵-3,3;2O,2O-Bisäthylendioxy - 11 /;,18 - oxido -18 - hydroxypregnens (unverändertes Ausgangsmaterial) und

c) 35 bzw. 206 mg des ,1⁵-3,3-Äthylendioxy-l 1 /5f, 18; 18,20-bisoxido-20-(2'-hydroxy-äthoxy)-pregnens vom Schmp. 172—175° C.

Wird Bortribromid an Stelle des Diisobutyl aluminium hydrids im Verfahren nach Beispiel 2, erster Abschnitt, verwendet und läßt man dabei das Gemisch 1 Stunde stehen, so findet gleichzeitig Entketalisierung in 3-Stellung statt, und man erhält nach Reinigung durch präparative Diinnschichtchromatographie das 1*20 . 3. Oxo -11 ß,\ 8; 18,20 - bisoxido - pregnadien und das /l*-3-Oxo-ll/?,18;18,20-bisoxido-20-(2'-hydroxyäthoxy)-pregnen.

Beispiel 6

1,085 g 3,3;20,20-Bisäthylendioxy-1 l/f,18-oxido-18-hydroxy-1⁵-pregnen übergießt man unter Feuchtigkeitsausschluß mit 62,5 ml wasserfreiem Toluol, gibt unter Stickstoff 1,0 g Aluminiumisopropylat zu und erwärmt unter Rühren 6 Stunden im ölbad von 107—110⁰C. Die Lösung wird alsdann auf 0—3° C abgekühlt und nach Verdünnen mit 500 ml Toluol-Ather (2:1)-Gemisch eiskalt mit 125 ml 2 M Kaliumnatriumtartrat-Lösung, unter Nachextrahieren mit 3mal 250 ml Toluol—Äther (2: !^Gemisch, ausgeschüttelt. Nachdem zusätzlich noch mit weiteren 3mal 62,5 ml 2 M Kaliumnatriumtartrat-Lösung und mit Wasser ausgezogen worden ist, vereinigt man die organischen Phasen, trocknet mit Natriumsulfat und dampft die Lösung zunächst am Wasserstrahlvakuum und dann im ölpumpenvakuum ein. Der kristalline Rückstand wird aus Tetrahydrofuran-Äther umkristallisiert und liefert 0,565 g reines 3,3-Äthylendioxydll/?,I8;18,20-bisoxido-A^y2°-pregnadien vom F. 212 bis 216° C. Den Mutterlaugenanteil (0,495 g) löst man in 16 ml Benzol und 144 ml Hexan und Chromatographien an einer unter Hexan-Benzol (90:10) bereiteten Säule von 25 g Aluminiumoxid (Aktivität IV). Aus den in der Spitze anfallenden Hexan-Benzol-(90:10)-Eluaten gewinnt man durch Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran-Äther weitere 0,180 g reines 3,3-Äthylendioxy -11/?,18;18,20 -bisoxido - 1⁵·²⁰ - pregnadien vom F. 212—216° C.

Verwendet man in diesem Beispiel an Stelle des genannten 3,3;2O,2O-Bisäthylenketal das entsprechende 3-Oxo-l l/?,18-oxido-18-hydroxy-20,20-äthylendioxy-1⁴-pregnen, so erhält man als Reaktionsprodukt das 3-Oxo-110,18;18,2O-bisoxido-/1⁴-^2O-pregnadien.

Claims

Patentansprüche:

L Verfahren zur Herstellung von 1 l/f,l 8-Oxido-18,21 - dihydroxy - 20 - oxo - pregianverbindungen bzw. deren 21-Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein reaktionsfähiges funktionelles 20-Oxoderivat einer in 21-Stellung unsubstituierten 1 l/i,18-Oxido-18-hydroxy-20-oxopregnanverbindung eine Lewissäure in einem inerten, wasserfreien Medium einwirken läßt und die erhaltene J²⁰-ll/i,18;18,20-Bisoxido-pregnenverbindung in 20,21-Stellung hydroxyliert oder epoxydiert, ein gegebenenfalls erhaltenes Epoxyd hydrolysiert oder acylolysiert und, falls erwünscht, eine erhaltene 21-Hydroxypregnanverbindung verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man niedere Aluminiumalkanolate verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man niedere Dialkylalumiumhydride verwendet.
4. Die Verbindung der Formel

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