Verfahren zur Herstellung von Hydroxyaldehyden
Ein einfacher Zugangsweg zu y-und d-Hydroxyal- dehyden bzw. ihren Cyclohemiacetalen besteht in der Reduktion der entsprechenden Lactone. Die Reaktion hat insbesondere zur Synthese von Naturstoffen Bedeu- tung erlangt. So besteht beispielsweise ein wichtiger Schritt bei der technischen Herstellung des physiologisch hochwirksamen Mineralocorticoids Aldosteron in der partiellen Hydrierung einer y-Lactongruppe zur Cyclohemiacetal-Stufe.
Für die Reduktion von Lactonen zu den entspre chenden Cyclohemiacetalen sind bisher ausschliesslich komplexe Metallhydride, wie Lithiumalunüniumhydcid oder Lithiumborhydrid verwendet worden. Es hat sich dabei gezeigt, dass der Erfolg der Umsetzung weitgehend von strukturellen Faktoren abhängig ist. Einiger- massen befriedigende Resultate werden nur beim Vorliegen einer benachbarten funktionellen Gruppe erzielt, die mit dem Metallhydrid-Amon eine zusätzliche Bin- dung einzugehen vermag. Zur Verhütung einer weitergehenden Reduktion muss zudem das Reduktionsmittel sorgfältig dosiert werden. Die benachbarte funktionelle Gruppe kann z. B. aus einer Hydroxygruppe, oden einer gleichzeitig in Reaktion tretenden Acyloxygruppe oder Oxogruppe bestehen.
Fehlt die Möglichkeit der intramolekularen Ausbildung eines bifunktionellen Hydridkomplexes, so bleibt die Reaktion nicht auf der Stufe des Hydroxy-Al. dehyd ; Cyclohemiacetals stehen, sondern führt zum. entsprechenden Diol. So gelang z. B. zwar die ¯berf hrung von I in II und die bei der Herstellung von Aldosteron wichtige Umwandlung von III in IV, jedoch ergab die Reduktion von V, worin keine benachbarte zur Auslbildung des oben genannten innermolekulapen Metallkomplexes befähigte funktionelle Gruppe vorhanden ist, praktisch nur das 11¯,18-Diol VI.
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Es wurde nun gefunden, dass ganz allgemein gesÏt tigte oder ungesättigte Lactone, unabhängig vom Vor handensein sterisch giinstig gelegener Substituenten, partiell zu den entsprechenden Hydroxyaldehyden bzw. deren Cyclohemiacetalen reduziert werden können, wenn man als Reduktionsmittel Organoaluminiumhydride, vor zugsweise Dialkylaluminiumhydride, verwendet. Statt der
Organoaluminiumhydride k¯nnen auch Verbindungen verwendetwerden,diediese im Verlaufe der Reaktion unter Abspaltung eines Kohlenwasserazitoffrestes in
Form von ungesättigtem Kohlenwasserstoff bilden, z. B. Aluminiumtrialkyle. So entsteht z.
B. aus Tri-iso- butyl-aluminium durch Abspaltung von Isobutylen Diisobutylaluminiumhydrtd. Das Verfahren der vorlie genden Erfindung zur Darstellung von gesättigten oder ungesättigten Hydroxyaldehyden bzw. derer Cyclohe- miacetale aus den entsprechend'en Lactonen ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man mit Onganoalumini um-hydriden bzw. organischen Aluminiumverbindun- gen, die unter Abspaltung eines organischen Restes
Organoaluminiumhydride bilden, reduziert und erhal tene Aluminium-Additionsprodukte der erhaltenen Hydroxyaldehyde zersetzt.
Die selektiv partiell verlaufende Reduktion mit den genannten Hydriden ist übernaschend, da beispielsweise die Dialkylalumimumhydnde bisher als den Alkali-alu miniumhydriden äquivalente Reduktionsmittel angese hen worden sind. Unerwartet ist ferner die Tatsache, dass y-Lactone, welche schon mit NatriumborhydridZ, d. h. mit einem dem Lithiumaluminiumhydrid hinsicht lich Reduktionskraft unterlegenen Hydrid, direkt zu den Metallsalzen der entsprechenden Diole aufgespal- ten werden, mit Dialkylaluminiumhydriden oder diesen äquivalenten Aluminiumtrialkylen nur bis zur Hemi acetalstufe reduziert werden.
Das Verfahren bedeutet demnach eine wesentliche Bereicherung der Technik, in, dem jetzt viele Reduktionen durchführbar sind, die nach der alten Methodik nicht oder nur schlecht reali sierbar waren. Aber auch in Fällen, in denen man sich bisher der komplexen Hydride bedient hatte und in welchen die Reduktion zum Hydroxyaldehyd möglich war, Ïussert sich die selektivere Wirkungsweise der genannten Organometallhydride in einer, deutlichen
Steigerung der Ausbeuten.
Als Lösungsmittel f r die Durchführung der ver fahrensgemässen Reduktion kommen in erster Linie aromatische, aliphatische oder araliphatische Kohlen- wasserstoffe in Betracht. Im übrigen eien sich allge mein flüssige Stoffe, die ein Lösungsvermögen für das jeweilige Organo-Metallhydrid besitzen, mit demselben aber nicht reagieren, wie offene oder cyclische ¯ther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und Amine, wie Tripropylamin oder Pyridin.
Die Zerset zung der primÏr entstehenden Organometallhydrid-Ad- ditionsprodukte kann je nach der Natur, des gewählten
Mittels auch über funktionelle Derivate d-Hydroxyal- dehyde zu den freien HydroxyaMehyden resp. deren Cyclohemiacetalen führen. Die Zersetzung durch Solvolyse z. B. mit Wasser, Alkoholen und Säuren liefert direkt die freien Verbindungen, während mit Acylie rungsmitteln zunächst O-Acyldenivate der Hdroxyalde- hyde resp. derer Cyclohemiacetale, mit Alkyllierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden entsprechende O-Alkyl- derivate erhalten werden, die dann durch alkalische oder saure Behandlung in die freien Hydroxyaldehyde bzw. deren Cyclohemiacetale übergeführt werden k¯nnen.
Als Ausgangsstoffe im Sinne der vorliegenden En- findung finden allgemein gesättigte und ungesÏttigte Lactone, insbesondere Fiinfring-und Sechsring-Lac- tone, Verwendung, z. B. solche der aliphatischen, cy hioaliphatischen, aromatischen, araliphatischen und heterocyclischen Reihe, besonders auch der Steroidreihe. Als spezifische Ausgangsstoffe der Steroidreihe seien Lactone von gesättigten oder ungesätt gten Hydroxycarbonsäumn der Pregnan-und Androstan- reihe, z. B.
(18 ?)-Lactonevon 11-Hydroxy-preg- nan-18-säuren, (196/ ?)-Lactone von 6¯-Hydroxy-pregnan-19-säuren, (19?11¯)-Lactone von 11¯-Hydroxy pnegnan-19-säuren und (18?20α)- und (18?20¯)-Lac- tone von 20-Hydroxy-prelgnan-18-säuren ; ferner die (20?18)-Lactone von gesättigten und ungesättigten 18-Hydroxy-ätiansäuren und die gesättigten oder unge sättigten Cardanolide oider Bufanolide. Die Ausgangsstoffe können im übrigen weiterhin substituiert sein.
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Do, ppelbindungen, auch konjugierte, werden bei der Reduktion nicht angegriffen.
Vorhandene Keton-und Aldehydcarbonylgruppen wer- den, falls erwünscht, vor der Reduktion nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Acetalisierung, gesch tzt.
Als spezifische Ausgangsstoffe aus den oben er wähnten Klassen von nicht steroidartigen Lactonen seien z. B. genannt : Butyrolacton, Valerolacton, Angelicalacton, O-Hydroxymethyl-benzoesÏure-Lacton (Phthalid), O-CumarsÏure-Lacton (Cumarin), ReserpsÏure-Lacton, Desenpidinsäure-Lacton, Meconin, Pilocarpin und andere Alkaloid-Lactone.
Die Verfahrensprodukte stellen Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften oder Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung dar. Man kann durch die Anwendung des Verfahrens auch verschiedene neue Stoffe herstellen.Neu ist beispielsweise das aus dem (18?11¯)-Lacton der ?5-3, 20-BisÏthylendioxy-11¯-hydroxypregnen-18-sÏure verfahrensgemäss leicht zu gängliche 18 (llss)-Cyclohemiacetal des ?5-3, 20-Bisäth- ylendioxy-llss-hydroxy-18-oxo-pregnens ; nach Spaltung der Ketalgruppen in 3-und 20-Stellung kann es durch biochemische Hydroxylierung z.
B. mittels Pilzen der Gattung Wojnowicia graminis in einer einzigen Verfahrensstufe in das genuine Mineralstoffwechsel- hormon Aijdosteron übergeführt werden. Bei der ver fahrensmÏssigen Reduktion des erwÏhnten Laktons entsteht ein Gemisch der am neu gebildeten Asymme trie-Zentrum C-18 stereoisomeren Cyclohemiacetale, die sich aufgrund ihrer verschiedenen physikalischen Eigenschaften gut trennen lassen.
Das am C-18 konfigurativ dem A} dosteron entsprechende Cyclohemiacetal-diketal erleidet bei der sauren Hydrolyse der Ketalgruppen keine Umlagerung, wÏhnend die 18-Isoverbindung beidieserBehandlunggleichzeitig in 18-Stellung epimerisiert wird. Es können infolgedessen beide 18-epimeren Cyolohemiacetalidiketale in derselben Weise in Aldosteron übergeführt werden. Für den ge nannten Zweck erübnigt sich somit die Trennung des bei der Reduktion anfallenden Epimerengemisches.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgnaden angegeben.
Beispiel 1
215, 2 mg 18, llss-Lacton dler 3, 3 ; 20, 20-BisÏthy lendioxy-l lss-hydroxy-t5-pregnen-18-säure werden in reiner Stickstoffatmosphäre mit 15 ml trockenem Toluol übergossen und der Suspension unter streng m Feuchtigkeitsausschluss und Rühren bei 20 innerhalb von 15 Min. 10 ml einer 0, 1-molaren Lösung von Diisobutylaluminium-hydrid in Toluol zugetropft.
Die entstandene klare L¯sung r hrt man nach beendeter Zugabe weitere 45 Min. bei 20 , zerlegt hierauf die aluminiumorganische Verbindung unter Kühlen in Eis Wasser-Gemisch durch 15 Min. langes Schütteln mit 0, 2 ml Wasser und 0, 5 g Kieselgur und filtriert die Toluollösung nach Trocknen mit 2g Natriumsulfat durch eine Glassinternutsche. Das blanke Filtrat wird an der Hochvakuumpumpe eingedampft, der amorphe Rücksband in Tetrahydrofuran und Ather aufgenommen und die Lösung zur Entfernung des zurückgeblie- benen Toluols erneut im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt kristallisiert aus Ather.
Man erhÏlt als Spitzenfraktion 105, 2 mg reines 18, llss-Cyclohemi- acetal des 3, 3 ; 20, 20-Bisäthylendioxy-llss-hydnoxy-18- oxo-A5-pre, gnens vom F. 170, 0-172, 5 .
Der Mutterlaugenrückstand (100, 9 mg) wird in 4, 0 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 40 Blätter Whatman-Papier Nr. 1 (Format : 18, 5x45 cm ; mit Chloroform und Methanol gewaschen) aufgetragen.
Aus dem im Lösungsmittelsystem A nach Bush bei 38 bis unten gelaufenen Chromatogramm eluiert man die beiden Zonen vom Rf-Wert 0, 16-0, 28 und 0, 30-0, 44, jede fUr sich, mit 20 /o und 50 % wÏssrigem sowie 100 %igem Tetrahydrofuran und dampft die Auszüge im Vakuum ein. Der auf grosser Oberfläche verteilte, trockene Rückstand der unteren Zone wird mit insgesamt 25 ml Benzol ausgezogen, der gesammelte Extrakt im Vakuum stank eingeengt, durch 25 mg Aktivkohle filtriert und das Filtrat eingedampft.
Der R ckstand liefert aus Tetrahydrofuran-Ather noch 16, 45 mg des als Hauptprodukt erhaltenen 18, 11-Cyclohemi- acetals des 3, 3 ; 20, 20-Bisäthylendioxy-llss-hydroxy-18- oxo-A5-pregnens vom F. 170, 0-172, 5 . Aus dem R ckstand der oberen Zone gewinnt man, in v¯llig analoger Weise, durch Eluieren mit Benzol, EntfÏrben des Extraktes an Aktivkohle, Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydrofuran Ather 24, 30 mg des zum obigen in 18-Stellung epimeren 18, 11¯-Cyclohemiacetals des 3, 3 ; 20, 20-Bisäthylendioxy- 115-hydroxy-18-oxo-Z\s-pregnens vom F. 124, 5 bis 129, 0 ! 154, 5-162, 0 .
Der verwendete Ausgangsstoff wird in nicht beanspruchter Weise beispielsweise wie folgt hergestellt :
1, 933 g 18, 11¯-Lacton der 3,20-Dioxo-11¯-hydroxy pregnen-18-säure werden in 365 ml einer 0, 002-m.
Lösung von p-Toluolsulfosäure-monchydrat in Athy- lenglykol durch Erwärmen auf 85-90 gelöst und an der Hochvakuumpumpe im Verlaufe von 3 Std. ca.
300 ml Sithylenglykol abdestilliert. Nach dem Erkalten giesst man die erhaltene Suspension unter Nachspülen mit 40 ml 0, 2-n. Natriumhydrogencarbonat und 100 ml Methylenchlori, in eine Mischung von 20 ml 0, 5-n.
Natrium-hydrogencarbonat, 100 g Eis und 80 ml Wasser und schüttelt unverzüglich gut um. Die untere Schicht wird alsdann abgetrennt und die wässerige Phase noch weitere sechsmal mit je 50 ml Methylenchlorid ausgezogen. Sämtliche Auszüge werden der Reihe nach mit Wasser gewaschen und hierauf mit Natriumsulfat getrocknet. Die vom Trocknungsmittol abfiltrierte Lösung dampft man zunächst auf ein Restvolumen von ca. 10 ml ein und verdrängt hierauf das restliche Methylenchlodd durch Abdestillienen von portionenweise zugesetztem ¯ther. Aus einem Endvo- lumen von ca. 20 ml kristallisieren innerhalb einer Stunde 1, 900 g 18, 11¯-Lacton der 3, 3 ; 20, 20-BisÏthy lendioxy-l l-hydroxy-A5-pregnen-18-säure vom F.
235-240 aus.
Beispiel 2
Eine Lösung von 186, 2 mg 18, 11¯-Lacton der 3, 3-¯thylen-dioxy-20¯-hydroxy-?5-pregnen-18-sÏure in 45 ml wasserfneiem Toluol wird unter Feuchtigkeits ausschluss auf-70 abgekühlt und innerhalb 15 Min. unter Rühren 5, 0 ml einer 0, 5-molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhyddd in Toluol zugetropft. Nachdem das Reaktionsgemisch noch weitere 20 Min. bei -70 geruhrt worden ist, zerstört man das überschüssige Reduktionsmittel bei-70 durch langsame Zugabe von]0mleiner an Isopropanol 1-molaren Mischung von wasserfreiem Isopropanol und Toluol und sch ttelt alsdann bei 0 5 Min. mit 0, 25 ml Wasser.
Man gibt hierauf 0, 5 g Kieselgur zu, trocknet mit Natriumsulfat und filtriert die Toluollösumg von den anorganischen Anteilen ab. Das blanke Filtrat wird im Vakuum. eingedampft und der im Hochvakuum von Toluol vollständig befreite feste Rückstand, unter Verwendung von Tetrahydrofuran als L¯sungsvermittler, aus Ather umkristallisiert. Man erhÏlt insgesamt 150, 0 mg reines 18, 20ss-Cyclohemiacetal des 3, 3-Athylen-dioxy-18-oxo 20-hydroxy-A-pKgnens vom F. 188, 0-192, 0 .
Der verwendete Ausgangsstoff kann beispielsweise gemäss dem Verfahren des belgischen Patentes Nr. 587 496 vom 11. August 1960 hergestellt werden.
Beispiel 3
Eine Lösung von 135 mg o-Hydroxymethyl-ben zoesäure-lacton in 25 ml wasserfreiem Toluol versetzt man nach dem Abkühlen auf-70 innerhalb von 30 Minuten mit 2, 5 ml einer 1-m. Lösung von Diisobutyl aluminiumhydrid in Toluol. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch zunächst noch 31/2 Stunden bei-70 gerührt, das bersch ssige Hydrid alsdann bei -70 durch Zutropfen von 0, 60 ml Isopropanol in 6, 9 ml Toluol zerstört und hierauf bei 0 durch anhaltendes Schütteln mit 0, 25 ml Wasser hydrolysiert. Die entstandene Suspension ver, rührt man mit 0, 25 g Kieselgur, trocknet mit 1, 5 g Natriumsulfat und filtriert.
Die blanke L¯sung wird eingedampft und der in Benzol gelöste Rückstand an 5 g Silicagel chromatogra phiert. Aus den mit Benzol-Essigester (1 : 1) und Essigester abgelösten Fraktionen gewinnt man durch Destillation im Hochvakuum reines Hydroxy-phthalan (Phthalanol) als farbloses öl ; Ausbeute 80 /o.
Beispiel 4
Zu einer in trockener Stickstoffatmosphäre bereiteten Suspension von 1, 076 g des in Beispiel 1 genannten 18, lljss-Lactons der 3, 3 ; 20, 20-Bisäthylendioxy- llss-hydroxy-As-pregnen-18-säure in 112, 5 ml wasserfreiem Toluol gibt man bei-20 bis-25 im Verlaufe von 15 Minuten 12, 5 ml einer 1-molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt hierauf den Ansatz weitere 15/4 Stunden bei-20 . Dann tropft man innerhalb von 15 Minuten 25 ml einer 2-molaren Lösung von Isopropanol in Toluol zu, schüttelt das Reaktionsgut hierauf bei 0-3 15 Minuten mit 2, 5 ml Wasser, anschliessend unter Auftauen auf Raumtemperatur mit 1,
25 g Kieselgur und filtriert die entstandene Suspension nach Trocknen mit 5 g Natriumsulfat durch eine Glassintemutsche. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der R ckstand unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsvermittler aus Äther umkristallisiert. Man erhÏlt als erste Fraktion 870 mg 18, 11ss-Cyclohemiacetal des 3, 3 ; 20, 20 BisÏthylendioxy-11¯-hydroxy-18-oxo-?5-pregnens vom F. 183-187 und als zweite Fraktion noch weitere 41 mg derselben Verbindung vom F. 179-186 , entsprechend 84 O/o der Theorie.
Beispiel 5
21, 25 mg 18, 11ss-Lacton der 3, 3 ; 20, 20-BisÏthylen dioxy-l lss-hydroxy-A5-17-isopregnen-18-säure über- giesst man in Stickstoffatomosphäre mit 2, 5 ml wasserfreiem Toluol und setzt innerhalb von 6 Minuten bei -20 bis-25 0, 50 ml einer 0, 5-molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zu.
Nachdem der Ansatz noch weitere 20 Minuten gerührt worden ist, wird das übenschüssige Hydrid bei-20 mit 0, 50 ml einer 2-molaren Lösung von Isopropanol in wasserfreiem Toluol zerstört, das Reaktionsgut alsdann nach Verdünnen mit 1, 5 ml Toluol bei 0-3 während 15 Minu- ten mit 0, 050 ml Wasser geschüttelt, hierauf 1 ml Essigsäureäthylester und 50 mg Kieselgur zugegeben und die Suspension unter Auftauen auf Raumtemperatur mit 100 mg Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert hienauf von den festen Anteilen unter Nachspülen mit insgesamt 8ml Essigester-Toluol- (4 : 1)-Gemisch ab und dampft das blanke Filtrat im Vakuum ein.
Der zurückbleibende Rückstand ist ein zähflüssiges Öl (21, 5 mg) und enthält, wie die papierchromatographische Ge haltsbestimmung in den Systemen Formamid/Cyclohe- xan und Bush A zeigt, zu mindestens 90% der Theorie das 18, 11¯-Cyclohemiacetal des 3, 3 ; 20, 20-BisÏthylen dioxy-1 ?-hydroxy-18-oxo-A17-isopregnens.
Der verwendete Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 967, 5 mg 18 : 11¯-Lakton der 3, 3-¯thylendioxy-11¯-hydroxy-20-oxo-?5-pregnen18-sÏure vom F. 239-241 in 1250ml 0, 01-molaner Lösung von p-Toluolsulfonsäuredhydrat in Benzol wird nach Zusetzen von 1, 25 ml Wasser in einem Bad von 80-85 48 Stunden unter Rühren erwärmt. Man kühlt die Reaktionslösung alsdann auf 25 ab, schüttelt sie mit 0, 5-normalem Natriumhydrogencarbonat und Wasser aus, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Das amorphe Rohprodukt (914 mg) wird in 30 ml Tetnahydrofuran gelöst und auf 300 Blättern Whatman-Papier Nr. 1 [Format : 18, 5 X 45 cm] im System Formamid/Cyclohexan-Benzol (1 : 2) absteigend chromatographiert. Aus dem bis unten gelaufenen und anschliessend an der Luft angetrockneten Chromatogramm scheidet man die W-absorbierende Zone vom R-Wert 0, 60-0, 75 aus, eluiert das Papier mit 1800 ml 20 O/oigem und 600 ml 40''/oigem wässrigem Tetrahydrofuran, dampft den Extrakt im Vakuum auf ein Volumen von ca. 20 ml ein und schüttelt den so erhaltenen wässrigen R ckstand erschöpfend mit Benzol aus.
Der gesammelte mit wenig Wasser gewaschene Benzolextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum auf ein Volumen von ca. 25 ml konzentriert und die Lösung nach Entfärben an 250 mg Aktivkohle vollends eingedampft. Durch Umkristallisieren des Eluats aus Äther, unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungs- vermittler, erhÏlt man 406, 3 mg reines 18, 11¯-Lacton der 3, 20-Dioxo-11 -hydroxy-A"-17-isopregnen-18-säure vom F. 174-176 .
Man löst 342, 4 mg der vorstehend beschriebenen 17-Isoverbindung unten Fouchtigkeitsausschluss und Rühren bei 80 Badtemperatur in 50 ml 0, 002-molarer Lösung von p-Toluol-sulfonsäure-dihydrat in Athylen glykol-und destilliert hierauf im Vakuum der bl-Rota- tionspumpe im Verlaufe von 2 Stunden insgesamt 40 ml Glykol ab. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 5 ml 0, 5-normalem Natriumhydrogencarbonat alkalinisiert und nach Austragen auf 20 g gestossenes Eis unten Nachspülen mit 15 ml 0, 1-normalem Natriumhydrogencarbonat das Diketal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die mit Wasser gewaschenen Extrakte vereinigt man, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft ein.
Aus dem Rückstand gewinnt man durch Kristallisation aus Tetrahydrofuran Ather als Spitzenfraktion 351 mg 18, 114-Lakton, der 3, 3 ; 20, 20-BisÏthylendioxy-11¯-hydroxy-?5-17-isopregnen-18-sÏure vom F. 190, 5-196 und aus der von Tetrahydrofuran vollständig befreiten, eingeengten Mutterlauge noch weitere 41, 5 mg derselben Verbindung vom F.
189, 5-196 .
Beispiel 6
Eine in trockener Stickstoffatmosphäre bereitete Lösung von 3, 70 mg Reserpsäurelacton in 2, 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter strengem Feuchtigkeitsausschluss auf-65 bis-70 abgekühlt und nach Zusetzen von 0, 25 ml einer 1-molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Hierauf zerstört man das überschüssige Hydrid bei-65 bis-70 mit 0, 50 ml einer 2-molaren Lösung von Isopropanol in Tetrahydrofuran, rührt noch weitere 15 Minuten und setzt dem anscMessend auf-20 bis-15 aufgetauten Reaktionsgemisch 0, 50 ml einer 2, 5-molaren Lösung von Wasser in Tetrahydrofuran zu.
Nach Eintragen von 25 mg gereinigter Kieselgur wird das Reak tionsgut hierauf bei 0-3'45 Minuten intensiv geschüt- telt, die Suspension alsdann unter Nachspülen mit insgesamt 2, 5 ml Toluol-Tetrahydrofuran-Gemisch (1: 9) durch eine Glassintemutsche filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (4, 0 mg) ist ein gelbstichiges Ol, welches nach Befeuchten mit Ather beim Stehen allmählich kristallisiert.
Wie die Analyse im Dünnschichtchromatogramm in den Systemen n-Propanol-Essigsäureäthylester-Wasser (7 : 1 : 2) und t-Amylalkohol-Isopropanol-Wasser (10 : 4 : 1) zeigt, be trägt die Ausbeute an Reserpaldehyd-cyclohemiacetal mindestens 80 o/o der Theorie.
Beispiel 7
Einer unter Feuchdgkeitsausschluss in reiner Stick stoffatmosphäre vorgelegten Lösung von 16 g Diisobu tylaluminiumhydnid in 100 ml Äther lässt man bei -70 unter Rühren innerhalb-von 15 Minuten eine wasserfreie Lösung von 5, 00 g y-Valerolacton in 25 ml Äther zufliessen.
Nach weiteren 15 Minuten wird das überschüssige Hydrid durch langsamen Zulauf von 125 ml wassergesättigtem Äther bei-70 zerstört unld das Reaktionsgemisch alsdann mittels Stickstoff im Verlaufe von 30 Minuten, unten Nachspiilen mit insgesamt 50 ml Äther, auf 125 ml eiskalte 2-m. Kaliumna- triumtartratlösung übergebrückt, wobei von aussen mit Eis gskühlt und schnell gerührt wird. Dabei entsteht ein eben noch rührbarer, gallertartiger Brei, der bei 0-3 mit 75 ml 2-m. Kaliumnatriumtartrat, 50 ml Wasser und 125 ml Ather in einen Scheidetrichter übergeführt wird. Nach kurzem Schütteln bei 0-3¯ trennt sich der Inhalt in zwei Schichten.
Die untere, wässrige Phase wird eiskalt mit Ather erschöpfend extrahiert und die Auszüge wie vorgängig die abgetrennte obere Phase in einem weiteren Scheidetrichter mit 25 ml 2-m. Kaliumnatriumbartratlösung gewaschen.
Die vereinigte 22itherlösung liefert nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Athers an einer Vigreuxkolonne von 25 cm Steighöhe ein zunächst noch ätherhaltiges Konzentrat von praktisch reinem γ-Hydroxy-valeraldehyd, das, wie die gaschromatographische Analyse zeigt, bezogen auf eingesetztes y-Valerolacton, weniger als 0, 1 o/o unveränder- tes Ausgangsmaterial unld w, eniger als 3 o/o an Pentan1, 4-diol enthält.
Aus dem Rohprodukt gewinnt man durch Destillation im Wassenstrahlvakuum, unter guter Kühlung der Vorlagen, 4, 41 g reinen y-Hydroxy-valeraldehyd (86 O/o der Theorie), welcher bei 12 mm zwischen 65 und 66 siedet.
Beispiel 8
Zu einer in trockener Stickstoffatmosphäre auf -70 abgekühlten Lösung von 3, 75 mg Digitoxigenin in 1, 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 10 Minuten 0, 125 ml ca. 1-m. Diisobu tylaluminiumhydrid in Toluol. Nach 8-stündigem R hren bei-70 wird der Hydridüberschuss durch vorsichtigen Zusatz von 0, 25 ml einer 2, 5-m. Mischung von Wasser und Tetrahydrofuran zerstönt, das ganze alsdann noch 45 Minuten bei-70 gerührt, hierauf mit 7, 5 ml eiskaltem 0, 2-m. Kaliumnatriumtartrat versetzt und bei 0-3 mit Methylenchlorid-Äther (1 : 2) ausgeschüttelt. Die mit 2-m.
Kaliumnatriumtartrat und Wasser gewaschenen Auszüge werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand d erhÏlt man durch Umkri stallisieren aus Äther-Isopropyläther 3, 0 mg des dem eingesetzten Lacton entsprechenden Cyclohemiacetals vom F. 77-88, 5 .
Beispiel 9
Einer auf-70 abgekühlten, in trockener Stick stoffatmosphäre vorgelegten Lösung von 7, 65 mg Digi- toxin in 2, 25 ml Tetrahydmofuran setzt man innerhalb von 15 Minuten 0, 25 ml ca. 1-m. Diisobutylalumini- umhydrid in Toluol zu. Nach 14t/2-stündigem Rühren bei-70 zerlegt man das Reaktionsgemisch bei-70 durch vorsichtige Zugabe von 0, 50 ml einer 2, 5-molaren Lösung von Wasser in Tetrahydrofuran, rührt zunächst noch weitere 45 Minuten bei-70 , gibt alsdann 6, 25 ml eiskaltes Wasser zu und entfernt die organischen Lösungsmittel bei 0 im Wasserstrahlva kuum.
Hierauf schüttelt man die mit 705 mg Kalium natriumtartrat versetzte wässrige Suspension bei 0 mit Methylenchlorid aus. Die Methylenchloridauszüge werden zweimal mit 0, 5-m. Kaliumnatriumtartrat gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Riickstand stellt das dem Ausgangsstoff entspre- chende Cyclohemiacetal dar ; eine in Methylenchlorid gelöste Probe der Substanz zeigt keine Lacton-CO-Ab- sorption mehn. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äther, unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsvermittler, erhÏlt man 5, 55 mg farblose, kleine Drusen vom F. 203-212, 5 .
7, 67 mg 20, 22-Dihydro-digitoxin vom F. 248-252 in 2, 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden in trockener Stickstoffatmosphäre bei-70 mit 0, 25 ml ca. l-m. Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol reduziert. Nach 53/4-stündigem Riihren wird das Reak tionsgut, wie im vorangehenden Beispiel 10 ausführlich angegeben, hydrolysiert und extraktiv aufgearbeitet.
Aus dem festen Rohprodukt gewinnt man durch Umkristallisieren aus ¯ther, unter Verwendung von Tetna hydrofuran als L¯sungsvermittler, 5, 75 mg kleine, farblose Drusen des dem Ausgangsstoff entsprechenden Cyclohemiacetals vom F. 209-210 . Eine in Methylen- chlorid gelöste Probe des so erhaltenen Reduktionspro- dukts weist in der Gegend von 5, 5-6, 0, u keine Carbonylabsorption auf.