Verfahren zur Herstellung von 16a-Alkyl-20-keto-steroiden Es ist bekannt, dass man 416-20-Ketone der Pregnanreihe durch Umsetzung mit Alkylmagnesium- halogeniden in Gegenwart von Kupfer-(1)-halogeni- den in 16a-Alkyl-20-keto-pregnane überführen kann. Nach den in der Literatur beschriebenen Angaben für diese Reaktion erhält man aber nur in einzelnen Fällen befriedigende Ausbeuten.
Bei der Übertragung dieser Reaktion auf das A16-3 Hydroxy-20-keto- pregnen bzw. seine Ester beträgt beispielsweise die Ausbeute an der 16a-Alkylverbindung nicht mehr wie etwa 2004.
Es wurde nun gefunden, dass man 416-20-Keto- pregnene und d16-20-Keto-allopregnene sowie ihre Derivate, die im Ringsystem eine bzw. mehrere wei tere Doppelbindungen enthalten, durch Behandlung mit Alkylmagnesiumhalogeniden in Gegenwart von Kupfer-(1)-halogeniden in hoher Ausbeute in die ent sprechenden 16a-Alkyl-20-keto-steroide überführen kann, wenn man die Umsetzung mit dem Alkyl- magnesiumhalogenid und dem Kupfer-(1)
-halogenid in Gegenwart von Tetrahydrofuran und in Abwesen heit von Alkylhalogenid durchführt.
Nach diesem Verfahren gelingt es, in beliebigen Z116-20-Keto-pregnenen und -allopregnenen sowie in ihren obengenannten Derivaten in 16a-Stellung einen Alkyl-, insbesondere einen niederen Alkyl-, z. B. den Methylrest, in hoher Ausbeute einzuführen. Spezi fische Ausgangsstoffe sind z. B.
j16-3fl- und -3a-Hydroxy-20-keto-pregnen und -allopregnen, j 16-3f'-Hydroxy-11,20-diketo-allopregnen, J 15-3ss,11 a-Dihydroxy-20-keto-allopregnen, J 16-3a-Hydroxy-11,20-diketo-pregnen, J 16_3fl-Hydroxy-12,20-diketo-allopregnen, J 16-3 a-Hydroxy-12,20-diketo-pregnen, 45,
16-3f Hydroxy-20-keto-pregnadien, A5,16_3ss_Hydroxy-11,20-diketo-pregnadien, A5,16-3ss, 11 a-Dihydroxy-20-keto-pregnadien, 45,16-3ss-Hydroxy-12,20-diketo-pregnadien, 46 (11),16-3ss-Hydroxy-20-keto-allopregnadien, A9(11),16-3a-Hydroxy-20-keto-pregnadien, ihre 3-Ester und 3-Äther, und entsprechende Ver bindungen, die in 21-Stellung eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe aufweisen.
Von den in 21-Stellung substituierten Verbindungen sind ins besondere zu nennen das 45,16-3ss,21-Dihydroxy-20- keto-pregnadien und das 45#16-3-Athylen-dioxy-21- hydroxy-11,20-diketo-pregnadien.
Als Alkylinagnesiumverbindungen verwendet man in erster Linie niedere Alkylmagnesiumhalogenide, z. B. Methylmagnesiumjodid. Bei der Durchführung der verfahrensgemässen Reaktion ist darauf zu achten, dass in der verwendeten Alkylmagnesiumhalogenid- Lösung kein Alkylhalogenid mehr vorhanden ist, was leicht durch Ausdestillieren, eventuell unter Verwen dung eines zusätzlichen Lösungsmittels, z. B. Benzol, oder durch Anwendung eines überschusses an Ma gnesium erreicht werden kann.
Als Kupfer-(1)-halo- genide können die für diese Reaktion üblichen Ver bindungen, insbesondere Kupfer-(1)-chlorid, verwen det werden.
Die Umsetzung wird normalerweise bei Raum temperatur durchgeführt. Die Aufarbeitung der Re aktionsmischung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. durch Zersetzung mit verdünnten Säuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, oder mit Ammoniumchlorid-Lösung. Die erhaltenen 16a-A1- kyl-20-keto-steroide mit freien Hydroxygruppen in 3- bzw. 3- und 21-Stellung lassen sich, wenn er wünscht, in bekannter Weise in ihre Ester undloder Äther überführen.
Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen 16a-Alkyl-20-keto-steroide dienen als Zwischen produkte, in erster Linie zur Herstellung von Cortico- steroiden mit einem 16ra-Alkylrest, wie z. B. 16a-Me- thyl-9a-fluor-prednisolon und -prednison.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Eine Grignard-Lösung aus 2 g Magnesium und 7 em3 Methyljodid in 100 cm3 abs. Äther versetzt man mit 150 cm3 reinem Tetrahydrofuran. Unter Calciumchlorid-Verschluss destilliert man den Äther und den Methyljodid-Überschuss vollständig ab. Die erhaltene Methyhnagnesiumjodid-Suspension in Tetra- hydrofuran kühlt man auf 20 ab und füllt das Re aktionsgefäss mit sauerstofffreiem, trockenem Stick stoff.
Nun werden 400 mg Kupfer-(1)-chlorid zuge geben. Unter Rühren und unter Stickstoff lässt man dann bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 5 g d 16 - 3ss - Acetoxy -1l,20 - diketo - allopregnen in 50 cms reinem Tetrahydrofuran zutropfen. Die Lö sung rührt man noch 30 Minuten, kühlt sie dann von aussen mit Eis ab und zersetzt vorsichtig mit einer wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung. Das erhaltene Gemisch verdünnt man mit Äther,
wäscht die äthe rische Lösung mit einer Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser, einer Natriumthiosulfat-Lösung und Wasser, trocknet und dampft sie ein. Der amorphe Rückstand stellt das rohe 3f'-Hydroxy-11,20-diketo-16a-methyl- allopregnan dar. Es wird in 10 cms trockenem Pyri- din und 20 cm?, Acetanhydrid gelöst und 15 Stunden bei 20 stehengelassen. Die Lösung versetzt man dann mit Wasser, engt die Lösung im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Äther auf.
Die ätherische Lösung wäscht man mit verdünnter Salz säure und Wasser, trocknet und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Äther allein, Äther-Pentan- oder Äther-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert und gibt 4,58 g des 3fl'-Acetoxy-16a-methyl-11,20-diketo- allopregnans. Es schmilzt bei 142-143 , kristallisiert dann wieder zu breiten Prismen, die endgültig bei 153 schmelzen; [a]27 = + 80 (in Chloroform);
IR-Spektrum in Methylenchlorid: Banden u. a. bei 5,79 1t, 5,86,u, <I>7,20</I> ,u (Schulter),<I>7,26</I> ,u (Schulter), 7,35,u, 8,13 /t und 9,74 p.
<I>Beispiel 2</I> Eine Grignard-Lösung aus 7 g Magnesium und 30 cm3 Methyljodid in 200 cm3 abs. Äther versetzt man mit 300 cm3 reinem Tetrahydrofuran. Unter Calciumehlorid-Verschluss destilliert man den Äther und den Methyljodid-überschuss vollständig ab.
Die erhaltene Methyhnagnesiumjodid-Suspension in Tetra- hydrofuran kühlt man auf 20 ab und füllt das Reak tionsgefäss mit sauerstofüreiem, trockenem Stick stoff. Nun wird 1 g Kupfer-(1)-chlorid zugegeben.
Unter Rühren und unter Stickstoff lässt man dann bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 10 g 416-3ss,lla-Diacetoxy-20-keto-allopregnen in 150 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen. Die Lösung rührt man dann noch 30 Minuten, kühlt sie dann von aussen mit Eis ab und zersetzt vorsichtig mit einer wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung. Das erhalt--ne Gemisch verdünnt man mit Äther, wäscht die ätherische Lö sung mit einer Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser, einer Natriumthiosulfat-Lösung und Wasser,
trocknet und dampft sie ein. Der amorphe Rückstand stellt das rohe 3fl,11 a - Dihydroxy - 16a - methyl-20-keto- allopregnan dar. Es wird in 40 cm3 Pyridin und 20 cm3 Acetanhydrid gelöst und 15 Stunden bei 20 stehengelassen. Die Lösung versetzt man dann mit Wasser, engt sie im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wäscht man mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft sie ein.
Der kristalline Rück stand (10,3 g) wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 8,6 g des 3/3,11 a-Diacetoxy-16a-methyl-20- keto-allopregnans vom F. 172-174 erhalten werden. IR-Spektrum in Methylenchlorid: Banden u. a. bei 5,79 ,u, <I>5,86</I> ,et, 7,20 @t (Schulter),<I>7,26</I> ,c1 (Schulter), 7,34 ,u., 8,13 , < t, 8,64<I>,et</I> und 9,76 P.. Aus den Mutter laugen lassen sich weitere 0,74 g der gleichen Ver bindung gewinnen.
<I>Beispiel 3</I> Eine Grignard-Lösung aus 6,9g Magnesium und 25 em3 Methyljodid in 200 cm- abs. Äther versetzt man mit 200 cm-' reinem Tetrahydrofuran. Unter Calciumchlorid-Verschluss destilliert man den Äther und den Methyljodid-überschuss vollständig ab. Die erhaltene Methylmagnesiumjodid-Suspension in Te- trahydrofuran kühlt man auf 20 ab und füllt das Reaktionsgefäss mit sauerstofffreiem, trockenem Stickstoff.
Nun werden 600 mg Kupfer-(1)-chlorid zugegeben. Unter Rühren und unter Stickstoff lässt man dann bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 10 g d5#16-3fl-Acetoxy-20-keto-pregnadien in 100 cm3 reinem Tetrahydrofuran zutropfen. Die Lö sung rührt man noch 30 Minuten, kühlt sie dann von aussen mit Eis ab und zersetzt vorsichtig mit einer wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung. Das erhaltene Gemisch verdünnt man mit Äther, wäscht die äthe rische Lösung mit einer Anunoniumchlorid-Lösung, Wasser,
einer Natriumthiosulfat-Lösung und Wasser, trocknet und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei 8,48 g des J5-3fl- Hydroxy-16a-methyl-20-keto-pregnens erhalten wer den; es schmilzt ab 182 , kristallisiert zum Teil wie der und schmilzt definitiv bei 188 .
2 g dieser Verbindung werden in 10 cm3 Pyridin und 20 cm3 Acetanhydrid in der Wärme gelöst. Die Lösung lässt man 15 Stunden bei 20 stehen, zersetzt die Lösung mit Wasser und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Äther, wäscht die ätherische Lösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft sie ein.
Der Rückstand wird aus Aceton-Isopropyläther-Gemisch umkristalli- siert, wobei 1,9 g des J5-3fl-Acetoxy-16-methyl-20- keto-pregnen vom F. 182-184 erhalten werden; [a120 = 0 (Chloroform); IR-Spektrum in Methylen- chlorid: Banden u. a. bei 5,76 ,u, 5,86 ,u, <I>7,20</I> ,u (Schulter), 7,27,u, 7,34,u und 9,70 ,1c.
<I>Beispiel 4</I> Ausgehend von 5 g dis - 3a - Acetoxy -11,20- diketo-pregnan und unter Verwendung des im Bei spiel 1 beschriebenen Verfahrens erhält man 4,6 g 3a - Acetoxy -16a - methyl-11,20-diketo-pregnan, das nach Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch bei 157-158 schmilzt; [a]D = + 118 (Chloroform).
<I>Beispiel 5</I> Unter Verwendung des im Beispiel 3 beschrie benen Verfahrens erhält man, ausgehend von 10 g 416-3ss-Acetoxy-20-keto-pregnen, 8,3 g 3ss-Hydroxy- 16a - methyl - 20 - keto - pregnan vom F. 203-205 . Durch Acetylierung gewinnt man daraus das 3ss- Acetoxy-16a-methyl-20-keto-pregnan vom F. 139 bis 142 , [a]D = + 93" (Chloroform).
In analoger Weise erhält man, ausgehend vom 45,1s - 3ss21 - Diacetoxy - 20 - keto -pregnadien, das A5-3ss,21 -Dihydroxy -16a - methyl-20-keto-pregnen, das bei der Acetylierung das 45-3ss,21-Diacetoxy- 16a-methyl-20-keto-pregnen vom F. 160-170 (aus Hexan) liefert.
<I>Beispiel 6</I> Je 30 cms trockenes, peroxydfreies Tetrahydro- furan und trockenes Toluol werden mit 10 cm3 einer 2,14-molaren Methylmagnesiumjodidlösung (mit grossem Magnesiumüberschuss bereitet aus 4 g Ma gnesiumspänen, 3,2 cm3 Methyljodid und 53 cm3 Äther und Abdestillieren des grösseren Teils Äther)
in einer Stickstoffatmosphäre zusammengegeben und erwärmt, bis die Temperatur im Gemisch 78 be trägt, wobei 17 cm3 Lösungsmittel abdestillieren. Nach Abkühlen auf 25 wird 100 mg trockenes Kupfer-(1)-chlorid zugesetzt und während 5 Minuten mit dem Grignard-Gemisch gerührt.
Durch das Ab destillieren von Lösungsmittel sowie durch drei ent nommene Proben des Reaktionsgemisches zu je 4 cm3 vermindert sich dessen Volumen auf 41 cm3. Die am Ende der Vorbehandlung entnommene Probe entwickelt mit 256loiger Ammoniumchloridlösung 20,7 cm3 Methan, was einem Gehalt des Reaktions gemisches an Grignard-Komplex von 9,47 Millimol entspricht.
Nun lässt man bei -10 bis 0 eine Lösung von 1,6 g 16-Dehydro-progesteron in 30 cm3 Toluol auf einmal zufliessen und nach Entfernen der äussern Kühlung während 30 Minuten bei -10 bis + 12 reagieren. Das Aufarbeiten erfolgt durch Vermischen mit überschüssiger Ammoniumchloridlösung unter Zusatz von wenig Natriumthiosulfat, Aufnehmen in Benzol, Trocknen und Abdestillieren der Lösungs mittel im Vakuum. Beim Vermischen des Roh produktes mit wenig Äther wird 1,2 g kristallines 16a-Methyl-progesteron gewonnen.
Die chromato- graphische Reinigung der Mutterlauge liefert weitere 0,25 g. Das aus n-Hexan umkristallisierte Produkt schmilzt bei 137-138 ; E 241 M = 14 400. IR-Spek- trum: 5,87,u (20-Keton) und 5,98 y <I>+</I> 6,17 ,u (44-3-Keton).