CH368490A - Verfahren zur Herstellung von 16a-Alkyl-20-keto-steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 16a-Alkyl-20-keto-steroidenInfo
- Publication number
- CH368490A CH368490A CH6488858A CH6488858A CH368490A CH 368490 A CH368490 A CH 368490A CH 6488858 A CH6488858 A CH 6488858A CH 6488858 A CH6488858 A CH 6488858A CH 368490 A CH368490 A CH 368490A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- keto
- hydroxy
- alkyl
- solution
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 claims description 7
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical group 0.000 claims description 3
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 copper (1) halides Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- PRKRQXLAIZJHPE-NOPGDQBRSA-N 1-[(8R,9S,10S,13S)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound OCC(C1=CC=C2[C@@H]3CCC4CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O PRKRQXLAIZJHPE-NOPGDQBRSA-N 0.000 description 1
- OCUJESBDSGDRCH-GLDPDKNWSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(=CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 OCUJESBDSGDRCH-GLDPDKNWSA-N 0.000 description 1
- VRRHHTISESGZFN-RKFFNLMFSA-N 16,17-didehydroprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VRRHHTISESGZFN-RKFFNLMFSA-N 0.000 description 1
- XNZVWYTZHNXHGV-NYXFBQOWSA-N [(3r,8s,9s,10s,13s,14s,16r,17s)-17-acetyl-10,13,16-trimethyl-11-oxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C1CC2C[C@H](OC(C)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2=O XNZVWYTZHNXHGV-NYXFBQOWSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOCC.CC(C)OC(C)C HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von 16a-Alkyl-20-keto-steroiden Es ist bekannt, dass man 416-20-Ketone der Pregnanreihe durch Umsetzung mit Alkylmagnesium- halogeniden in Gegenwart von Kupfer-(1)-halogeni- den in 16a-Alkyl-20-keto-pregnane überführen kann. Nach den in der Literatur beschriebenen Angaben für diese Reaktion erhält man aber nur in einzelnen Fällen befriedigende Ausbeuten.
Bei der Übertragung dieser Reaktion auf das A16-3 Hydroxy-20-keto- pregnen bzw. seine Ester beträgt beispielsweise die Ausbeute an der 16a-Alkylverbindung nicht mehr wie etwa 2004.
Es wurde nun gefunden, dass man 416-20-Keto- pregnene und d16-20-Keto-allopregnene sowie ihre Derivate, die im Ringsystem eine bzw. mehrere wei tere Doppelbindungen enthalten, durch Behandlung mit Alkylmagnesiumhalogeniden in Gegenwart von Kupfer-(1)-halogeniden in hoher Ausbeute in die ent sprechenden 16a-Alkyl-20-keto-steroide überführen kann, wenn man die Umsetzung mit dem Alkyl- magnesiumhalogenid und dem Kupfer-(1)
-halogenid in Gegenwart von Tetrahydrofuran und in Abwesen heit von Alkylhalogenid durchführt.
Nach diesem Verfahren gelingt es, in beliebigen Z116-20-Keto-pregnenen und -allopregnenen sowie in ihren obengenannten Derivaten in 16a-Stellung einen Alkyl-, insbesondere einen niederen Alkyl-, z. B. den Methylrest, in hoher Ausbeute einzuführen. Spezi fische Ausgangsstoffe sind z. B.
j16-3fl- und -3a-Hydroxy-20-keto-pregnen und -allopregnen, j 16-3f'-Hydroxy-11,20-diketo-allopregnen, J 15-3ss,11 a-Dihydroxy-20-keto-allopregnen, J 16-3a-Hydroxy-11,20-diketo-pregnen, J 16_3fl-Hydroxy-12,20-diketo-allopregnen, J 16-3 a-Hydroxy-12,20-diketo-pregnen, 45,
16-3f Hydroxy-20-keto-pregnadien, A5,16_3ss_Hydroxy-11,20-diketo-pregnadien, A5,16-3ss, 11 a-Dihydroxy-20-keto-pregnadien, 45,16-3ss-Hydroxy-12,20-diketo-pregnadien, 46 (11),16-3ss-Hydroxy-20-keto-allopregnadien, A9(11),16-3a-Hydroxy-20-keto-pregnadien, ihre 3-Ester und 3-Äther, und entsprechende Ver bindungen, die in 21-Stellung eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe aufweisen.
Von den in 21-Stellung substituierten Verbindungen sind ins besondere zu nennen das 45,16-3ss,21-Dihydroxy-20- keto-pregnadien und das 45#16-3-Athylen-dioxy-21- hydroxy-11,20-diketo-pregnadien.
Als Alkylinagnesiumverbindungen verwendet man in erster Linie niedere Alkylmagnesiumhalogenide, z. B. Methylmagnesiumjodid. Bei der Durchführung der verfahrensgemässen Reaktion ist darauf zu achten, dass in der verwendeten Alkylmagnesiumhalogenid- Lösung kein Alkylhalogenid mehr vorhanden ist, was leicht durch Ausdestillieren, eventuell unter Verwen dung eines zusätzlichen Lösungsmittels, z. B. Benzol, oder durch Anwendung eines überschusses an Ma gnesium erreicht werden kann.
Als Kupfer-(1)-halo- genide können die für diese Reaktion üblichen Ver bindungen, insbesondere Kupfer-(1)-chlorid, verwen det werden.
Die Umsetzung wird normalerweise bei Raum temperatur durchgeführt. Die Aufarbeitung der Re aktionsmischung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. durch Zersetzung mit verdünnten Säuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, oder mit Ammoniumchlorid-Lösung. Die erhaltenen 16a-A1- kyl-20-keto-steroide mit freien Hydroxygruppen in 3- bzw. 3- und 21-Stellung lassen sich, wenn er wünscht, in bekannter Weise in ihre Ester undloder Äther überführen.
Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen 16a-Alkyl-20-keto-steroide dienen als Zwischen produkte, in erster Linie zur Herstellung von Cortico- steroiden mit einem 16ra-Alkylrest, wie z. B. 16a-Me- thyl-9a-fluor-prednisolon und -prednison.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Eine Grignard-Lösung aus 2 g Magnesium und 7 em3 Methyljodid in 100 cm3 abs. Äther versetzt man mit 150 cm3 reinem Tetrahydrofuran. Unter Calciumchlorid-Verschluss destilliert man den Äther und den Methyljodid-Überschuss vollständig ab. Die erhaltene Methyhnagnesiumjodid-Suspension in Tetra- hydrofuran kühlt man auf 20 ab und füllt das Re aktionsgefäss mit sauerstofffreiem, trockenem Stick stoff.
Nun werden 400 mg Kupfer-(1)-chlorid zuge geben. Unter Rühren und unter Stickstoff lässt man dann bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 5 g d 16 - 3ss - Acetoxy -1l,20 - diketo - allopregnen in 50 cms reinem Tetrahydrofuran zutropfen. Die Lö sung rührt man noch 30 Minuten, kühlt sie dann von aussen mit Eis ab und zersetzt vorsichtig mit einer wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung. Das erhaltene Gemisch verdünnt man mit Äther,
wäscht die äthe rische Lösung mit einer Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser, einer Natriumthiosulfat-Lösung und Wasser, trocknet und dampft sie ein. Der amorphe Rückstand stellt das rohe 3f'-Hydroxy-11,20-diketo-16a-methyl- allopregnan dar. Es wird in 10 cms trockenem Pyri- din und 20 cm?, Acetanhydrid gelöst und 15 Stunden bei 20 stehengelassen. Die Lösung versetzt man dann mit Wasser, engt die Lösung im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Äther auf.
Die ätherische Lösung wäscht man mit verdünnter Salz säure und Wasser, trocknet und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Äther allein, Äther-Pentan- oder Äther-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert und gibt 4,58 g des 3fl'-Acetoxy-16a-methyl-11,20-diketo- allopregnans. Es schmilzt bei 142-143 , kristallisiert dann wieder zu breiten Prismen, die endgültig bei 153 schmelzen; [a]27 = + 80 (in Chloroform);
IR-Spektrum in Methylenchlorid: Banden u. a. bei 5,79 1t, 5,86,u, <I>7,20</I> ,u (Schulter),<I>7,26</I> ,u (Schulter), 7,35,u, 8,13 /t und 9,74 p.
<I>Beispiel 2</I> Eine Grignard-Lösung aus 7 g Magnesium und 30 cm3 Methyljodid in 200 cm3 abs. Äther versetzt man mit 300 cm3 reinem Tetrahydrofuran. Unter Calciumehlorid-Verschluss destilliert man den Äther und den Methyljodid-überschuss vollständig ab.
Die erhaltene Methyhnagnesiumjodid-Suspension in Tetra- hydrofuran kühlt man auf 20 ab und füllt das Reak tionsgefäss mit sauerstofüreiem, trockenem Stick stoff. Nun wird 1 g Kupfer-(1)-chlorid zugegeben.
Unter Rühren und unter Stickstoff lässt man dann bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 10 g 416-3ss,lla-Diacetoxy-20-keto-allopregnen in 150 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen. Die Lösung rührt man dann noch 30 Minuten, kühlt sie dann von aussen mit Eis ab und zersetzt vorsichtig mit einer wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung. Das erhalt--ne Gemisch verdünnt man mit Äther, wäscht die ätherische Lö sung mit einer Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser, einer Natriumthiosulfat-Lösung und Wasser,
trocknet und dampft sie ein. Der amorphe Rückstand stellt das rohe 3fl,11 a - Dihydroxy - 16a - methyl-20-keto- allopregnan dar. Es wird in 40 cm3 Pyridin und 20 cm3 Acetanhydrid gelöst und 15 Stunden bei 20 stehengelassen. Die Lösung versetzt man dann mit Wasser, engt sie im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wäscht man mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft sie ein.
Der kristalline Rück stand (10,3 g) wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 8,6 g des 3/3,11 a-Diacetoxy-16a-methyl-20- keto-allopregnans vom F. 172-174 erhalten werden. IR-Spektrum in Methylenchlorid: Banden u. a. bei 5,79 ,u, <I>5,86</I> ,et, 7,20 @t (Schulter),<I>7,26</I> ,c1 (Schulter), 7,34 ,u., 8,13 , < t, 8,64<I>,et</I> und 9,76 P.. Aus den Mutter laugen lassen sich weitere 0,74 g der gleichen Ver bindung gewinnen.
<I>Beispiel 3</I> Eine Grignard-Lösung aus 6,9g Magnesium und 25 em3 Methyljodid in 200 cm- abs. Äther versetzt man mit 200 cm-' reinem Tetrahydrofuran. Unter Calciumchlorid-Verschluss destilliert man den Äther und den Methyljodid-überschuss vollständig ab. Die erhaltene Methylmagnesiumjodid-Suspension in Te- trahydrofuran kühlt man auf 20 ab und füllt das Reaktionsgefäss mit sauerstofffreiem, trockenem Stickstoff.
Nun werden 600 mg Kupfer-(1)-chlorid zugegeben. Unter Rühren und unter Stickstoff lässt man dann bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 10 g d5#16-3fl-Acetoxy-20-keto-pregnadien in 100 cm3 reinem Tetrahydrofuran zutropfen. Die Lö sung rührt man noch 30 Minuten, kühlt sie dann von aussen mit Eis ab und zersetzt vorsichtig mit einer wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung. Das erhaltene Gemisch verdünnt man mit Äther, wäscht die äthe rische Lösung mit einer Anunoniumchlorid-Lösung, Wasser,
einer Natriumthiosulfat-Lösung und Wasser, trocknet und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei 8,48 g des J5-3fl- Hydroxy-16a-methyl-20-keto-pregnens erhalten wer den; es schmilzt ab 182 , kristallisiert zum Teil wie der und schmilzt definitiv bei 188 .
2 g dieser Verbindung werden in 10 cm3 Pyridin und 20 cm3 Acetanhydrid in der Wärme gelöst. Die Lösung lässt man 15 Stunden bei 20 stehen, zersetzt die Lösung mit Wasser und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Äther, wäscht die ätherische Lösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft sie ein.
Der Rückstand wird aus Aceton-Isopropyläther-Gemisch umkristalli- siert, wobei 1,9 g des J5-3fl-Acetoxy-16-methyl-20- keto-pregnen vom F. 182-184 erhalten werden; [a120 = 0 (Chloroform); IR-Spektrum in Methylen- chlorid: Banden u. a. bei 5,76 ,u, 5,86 ,u, <I>7,20</I> ,u (Schulter), 7,27,u, 7,34,u und 9,70 ,1c.
<I>Beispiel 4</I> Ausgehend von 5 g dis - 3a - Acetoxy -11,20- diketo-pregnan und unter Verwendung des im Bei spiel 1 beschriebenen Verfahrens erhält man 4,6 g 3a - Acetoxy -16a - methyl-11,20-diketo-pregnan, das nach Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch bei 157-158 schmilzt; [a]D = + 118 (Chloroform).
<I>Beispiel 5</I> Unter Verwendung des im Beispiel 3 beschrie benen Verfahrens erhält man, ausgehend von 10 g 416-3ss-Acetoxy-20-keto-pregnen, 8,3 g 3ss-Hydroxy- 16a - methyl - 20 - keto - pregnan vom F. 203-205 . Durch Acetylierung gewinnt man daraus das 3ss- Acetoxy-16a-methyl-20-keto-pregnan vom F. 139 bis 142 , [a]D = + 93" (Chloroform).
In analoger Weise erhält man, ausgehend vom 45,1s - 3ss21 - Diacetoxy - 20 - keto -pregnadien, das A5-3ss,21 -Dihydroxy -16a - methyl-20-keto-pregnen, das bei der Acetylierung das 45-3ss,21-Diacetoxy- 16a-methyl-20-keto-pregnen vom F. 160-170 (aus Hexan) liefert.
<I>Beispiel 6</I> Je 30 cms trockenes, peroxydfreies Tetrahydro- furan und trockenes Toluol werden mit 10 cm3 einer 2,14-molaren Methylmagnesiumjodidlösung (mit grossem Magnesiumüberschuss bereitet aus 4 g Ma gnesiumspänen, 3,2 cm3 Methyljodid und 53 cm3 Äther und Abdestillieren des grösseren Teils Äther)
in einer Stickstoffatmosphäre zusammengegeben und erwärmt, bis die Temperatur im Gemisch 78 be trägt, wobei 17 cm3 Lösungsmittel abdestillieren. Nach Abkühlen auf 25 wird 100 mg trockenes Kupfer-(1)-chlorid zugesetzt und während 5 Minuten mit dem Grignard-Gemisch gerührt.
Durch das Ab destillieren von Lösungsmittel sowie durch drei ent nommene Proben des Reaktionsgemisches zu je 4 cm3 vermindert sich dessen Volumen auf 41 cm3. Die am Ende der Vorbehandlung entnommene Probe entwickelt mit 256loiger Ammoniumchloridlösung 20,7 cm3 Methan, was einem Gehalt des Reaktions gemisches an Grignard-Komplex von 9,47 Millimol entspricht.
Nun lässt man bei -10 bis 0 eine Lösung von 1,6 g 16-Dehydro-progesteron in 30 cm3 Toluol auf einmal zufliessen und nach Entfernen der äussern Kühlung während 30 Minuten bei -10 bis + 12 reagieren. Das Aufarbeiten erfolgt durch Vermischen mit überschüssiger Ammoniumchloridlösung unter Zusatz von wenig Natriumthiosulfat, Aufnehmen in Benzol, Trocknen und Abdestillieren der Lösungs mittel im Vakuum. Beim Vermischen des Roh produktes mit wenig Äther wird 1,2 g kristallines 16a-Methyl-progesteron gewonnen.
Die chromato- graphische Reinigung der Mutterlauge liefert weitere 0,25 g. Das aus n-Hexan umkristallisierte Produkt schmilzt bei 137-138 ; E 241 M = 14 400. IR-Spek- trum: 5,87,u (20-Keton) und 5,98 y <I>+</I> 6,17 ,u (44-3-Keton).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 16a-Alkyl-20- keto-pregnanen, 16a - Alkyl - 20 - keto-allopregnanen und ihren im Ringsystem ungesättigten Derivaten durch Behandlung von entsprechenden 416-20-Keto- steroiden mit Alkylmagnesiumhalogeniden in Gegen wart von Kupfer-(1)-halogeniden, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Alkyl- magnesiumhalogenid und dem Kupfer-(1)-halogenid in Gegenwart von Tetrahydrofuran und in Abwesen heit von Alkylhalogenid durchführt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Umsetzung mittels Me- thylmagnesiumjodid in Gegenwart von Kupfer-(1)- chlorid durchführt. 2.Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 416_ 3,8' - Hydroxy -11,20 - diketo - allopregnen oder einen Ester davon als Ausgangsstoff verwendet. 3.Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 416- 3ss,11 a - Dihydroxy - 20 - keto - allopregnen oder einen Ester davon als Ausgangsstoff verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 416- 3a-Hydroxy-11,20-diketo-pregnen oder einen Ester davon als Ausgangsstoff verwendet. 5.Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man d16- 3ss-Hydroxy-20-keto-allopregnen oder einen Ester davon als Ausgangsstoff verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 45,16- 3ss-Hydroxy-20-keto-pregnadien oder einen Ester davon als Ausgangsstoff verwendet.7. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 45,16- 3ss,21- Dihydroxy - 20 - keto - pregnadien oder einen Ester davon als Ausgangsstoff verwendet. B. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 45,16- 3ss - Hydroxy - 11,20 - diketo - pregnadien oder einen Ester davon als Ausgangsstoff verwendet. 9.Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 45,16- 3ss,11 a - Dihydroxy - 20 - keto - pregnadien oder einen Ester davon als Ausgangsstoff verwendet.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH6488858A CH368490A (de) | 1958-10-10 | 1958-10-10 | Verfahren zur Herstellung von 16a-Alkyl-20-keto-steroiden |
| GB3456859A GB933958A (en) | 1958-10-10 | 1959-10-12 | 16ªá-alkyl-pregnane compounds and process for their manufacture |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH6488858A CH368490A (de) | 1958-10-10 | 1958-10-10 | Verfahren zur Herstellung von 16a-Alkyl-20-keto-steroiden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH368490A true CH368490A (de) | 1963-04-15 |
Family
ID=4525965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH6488858A CH368490A (de) | 1958-10-10 | 1958-10-10 | Verfahren zur Herstellung von 16a-Alkyl-20-keto-steroiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH368490A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1293158B (de) * | 1965-12-09 | 1969-07-31 | French Lab | Verfahren zur Herstellung von 16ª‡-Methyl-3ª‰, 17ª‡-dihydroxy-delta-pregnen-20-on und dessen 3-Acetat |
-
1958
- 1958-10-10 CH CH6488858A patent/CH368490A/de unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1293158B (de) * | 1965-12-09 | 1969-07-31 | French Lab | Verfahren zur Herstellung von 16ª‡-Methyl-3ª‰, 17ª‡-dihydroxy-delta-pregnen-20-on und dessen 3-Acetat |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2326008C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin und dessen Ester | |
| CH620227A5 (de) | ||
| CH368490A (de) | Verfahren zur Herstellung von 16a-Alkyl-20-keto-steroiden | |
| DE1568308B2 (de) | Verfahren zur herstellung von delta hoch 4,9,11-trienen der 19-nor- androstanreihe, 17-oxygenierte 3-oxo- 7 alpha-methyl-delta hoch 4,9,11-19 nor- androstatriene und diese enthaltende pharmazeutische praeparate sowie 3-oxo-7 alpha -methyl-delta hoch 5 (10), 9 (11) -19-nor- androstadiene | |
| AT232654B (de) | Verfahren zur Herstellung von 16α-Methyl-17α-hydroxy-20-ketonen der Allopregnan-Reihe | |
| DE2812741A1 (de) | Vitamin d tief 3 -derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE825686C (de) | Verfahren zur UEberfuehrung von í¸-20-Cyanpregnenen mit einer oder mehreren kerngebundenen Hydroxylgruppen in 17 alpha-Oxy-20-ketopregnane | |
| CH372302A (de) | Verfahren zur Herstellung von 17(20)-16a-Alkyl-20-acyloxy-steroiden der 5a- und5ss-Pregnanreihe | |
| DE3506938A1 (de) | Verfahren zur herstellung von i-brassicasterin | |
| AT224821B (de) | Verfahren zur Herstellung von Δ1, 4-Pregnadien-17α, 21-diol-3, 20-dion | |
| DE917843C (de) | Verfahren zur Herstellung von 21-Acyloxyverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe | |
| DE1493344B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16 alpha-Chlor- oder -Fluor-17(20)-pregnen-21-saeureestern und daraus erhaeltlichen 16 alpha-Chlor- oder -Fluor-17 alpha-hydroxy-20-keto-21-acyloxyverbindungen der Pregnanreihe | |
| AT238381B (de) | Verfahren zur Herstellung 18-oxygenierter Steroide | |
| AT239967B (de) | Verfahren zur Herstellung von 18,20-Oxidosteroiden | |
| AT241703B (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-3-oxo-5α-steroiden | |
| AT233184B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-Δ<1,4>-steroiden | |
| DE889746C (de) | Verfahren zur Darstellung von androgen hochwirksamen 17-Derivaten von Androstanoxyketonen | |
| AT232657B (de) | Verfahren zur Herstellung von Enolacylaten von 16α-Alkyl-20-ketosteroiden | |
| DE1093360B (de) | Verfahren zur Herstellung von stabilen antioestrogen wirksamen Verbindungen der Oestranreihe | |
| DE1100628B (de) | Verfahren zur Herstellung von ?1, 4-Pregnadien-17ª‡, 21-diol-3,20-dion | |
| CH364257A (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroiden | |
| CH520132A (de) | Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Östrogen-Konjugaten | |
| CH390910A (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-Nor- 5-androsten-3B,17B-diolen | |
| CH376100A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen | |
| DE1134371B (de) | Verfahren zur Herstellung von 4ª‡-Methyl-3-oxo-5ª‡-steroiden |