CH376100A - Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer     7-Methyl-testosterone    der For  mel  
EMI0001.0002     
    in welcher R     ss-Oxy-,        ss-Oxy-a-methyl-,        ,ss-Acyloxy-          a-methyl-    oder     ss-Acyloxy-    und R'     Oxy-,        a-Acyloxy-,     Wasserstoff,     Keto-    oder eine     9(11)-Doppelbindung       ist, das dadurch     gekennzeichnet    ist,

   dass man ein       6-Dehydrosteroid    der Formel  
EMI0001.0014     
    mit einem     Methyl-Grignard-Reagens    in Gegenwart  eines die     1,6-Addition    fördernden Mittels umsetzt.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren sowie einige    Folgestufen des Verfahrens sind in dem folgenden  Reaktionsschema dargestellt:    
EMI0002.0001     
    in welchem R     ss-Oxy-,        ss-Oxy-a-methyl-,        ss-Acyloxy-          a-methyl    oder     ss-Acyloxy-,    R'     Oxy-    (a und     ss),          a-Acyloxy-,    Wasserstoff, eine     9(11)-Doppelbindung     oder     Keto    ist, wobei der     Acylrest    der     Acyloxygruppe     derjenige einer organischen     Carbonsäure,

      vorzugs  weise einer     Kohlenwasserstoffcarbonsäure    mit 1 bis    einschliesslich 12     Kohlenstoffatomen    ist; X ein Halo  gen vom Atomgewicht 35 bis einschliesslich 127 und  X' ein Halogen vom Atomgewicht 19 bis einschliess  lich 127 bedeutet. In den obigen     Formeln    können  die     7-Methylgruppen    sowohl a- und     /'-ständig    sein.      Die erfindungsgemäss erhältlichen     7-Methyltesto-          sterone    können in andere     7-Methyltestosterone    um  gewandelt werden; z.

   B. können durch     Dehydrierung     von       7-Methyl-1        lss-oxytestosteron    oder       7,17-Dimethyl-11        ss-oxytestosteron     oder deren 17     Acylaten          7-Methyl-9(11)-dehydrotestosteron    oder       7,17-Dimethyl-9(11)-dehydrotestosteron     bzw. deren     17-Acylate    (1I1) erhalten werden;

      7     .Methyl-9(11)-dehydrotestosteron,          7,17-Dimethyl-9(11)-dehydrotestosteron       oder entsprechende     17-Acylate    lassen sich durch Be  handlung mit einer     unterhalogenigen    Säure zu einem       7-Methyl-9a        halogen-1lss-oxytestosteron     oder einem       7,17-Dimethyl-9a-halogen-11        ss-oxytestosteron     oder     17-Ester    (IV) umwandeln;

    behandelt man das derart erhaltene       7-Methyl-9a-halogen-llss-oxytestosteron    oder       7,17-Dimethyl-9a-halogen-11        ss-oxytestosteron     oder deren     17-Ester        mit    einer schwachen Base, z. B.

    Kalium- oder     Natriumhydroxyd    in geringem über  schuss bei     pH    8 bis 10 oder Kalium- oder Natrium  acetat, so erhält man         7-Methyl-9ss,11ss-epoxytestosteron    oder       7,17-Dimethyl-9ss,11        ss-epoxytestosteron     oder     17-Ester    (V);

      das derart erhaltene         7-Methyl-9ss,1        lss-epoxytestosteron,          7,17-Dimethyl-9r,',11        ss-epoxytestosteron     oder deren 17 Ester können mit     Fluorwasserstoff-          säure    zu         7-Methyl-9a-fluor-llss-oxytestosteron    oder       7,17-Dimethyl-9a-fluor-1        lss-oxytestosteron       und entsprechenden Estern     (V1)    umgesetzt werden.

    Nach jedem dieser Verfahrensschritte kann die 17  Estergruppe, sofern vorhanden,     hydrolysiert    werden,  und zwar mit Säure im Fall der Verbindungen IV  oder sonst mit Basen, um die entsprechende freie       17-Oxy-Verbindung    zu erhalten.

   Die Oxydation  eines     7-Methyl-9a-halogen-1        lss-oxytestosterons    (IV  oder     VI)    mit     Chromsäure    führt zum entsprechenden       7.Methyl-9a-halogen-11-ketotestosteron        (VII).    Die       17-Acylatgruppe    kann hier, wenn vorhanden,

   mit       Alkalilauge        hydrolysiert    werden unter Bildung des  entsprechenden     7-Methyl-9a-halogen-11-ketotesto-          sterons.        7-Methyl-9a-halogen-11-ketotestosteron-17-          acylate    können in alkoholischer Säurelösung zum ent  sprechenden     7-Methyl-9a-halogen-11-ketotestosteron          hydrolysiert    werden.  



  Eine     17-ständige        Estergruppe    kann in die obigen  Verbindungen mit     17-Oxygruppe    nach bekannten  Verfahren eingeführt werden. Falls auch eine     17-Me-          thylgruppe    vorhanden ist, müssen stärkere     Vereste-          rungsbedingungen    gewählt werden, wie sie ebenfalls  an sich bekannt sind.

      Die     erfindungsgemäss    hergestellten     7-Methyl-          testosterone        (1I)    und ihre Folgeprodukte weisen     an-          drogene    und     anabolische    Wirksamkeit in verbesser  tem Masse auf. Sie weisen ferner     antiöstrogene,          Gonadotropinbildung    verhindernde,     progestationale,     wachstumsfördernde, das     Zentralnervensystem    regu  lierende und     tumor-    (insbesondere Brusttumore) ver  hindernde     Wirksamkeit    auf.

   Die     erfindungsgemäss     hergestellten Verbindungen können allein oder in       Verbindung    mit andern     Wirkstoffen    zu einer grossen       Anzahl    von oralen oder     parenteralen    Dosierungs  formen verarbeitet und derart verabreicht werden.  Sie können mit     einem    pharmazeutischen Träger ver  abreicht werden, welcher ein festes oder flüssiges  Material sein kann, in welchem die Verbindung ge  löst,     dispergiert    oder suspendiert sein kann.

   Die  festen Präparate können in Form von Tabletten,  Pulvern,     Kapseln,    Pillen oder dergleichen     vorliegen,     vorzugsweise in     Einheitsdosierungsformen    zwecks ein  facher Verabreichung und genauer Dosierung. Die  flüssigen Präparate können in Form von Lösungen,  Emulsionen, Suspensionen, Sirups oder     Elixieren          vorliegen.    Die oralen Formen werden vorzugsweise  für die     17a-Methyl-17ss-oxyverbindungen    verwendet,  welche besonders vorteilhafte orale     Wirkung    ausüben.  



  Die Durchführung des erfindungsgemässen Ver  fahrens kann derart erfolgen, dass das     Ausgangs-6-          dehydrotestosteron    (I) mit einem     überschuss    an     Me-          thyl-Grignard-Reagens,    z. B.     Methylmagnesiumiodid     oder     Methylmagnesiumbromid,    in Gegenwart von       Kupferchlorür    oder eines äquivalenten Katalysators  umgesetzt wird.

   Bezüglich anderer Katalysatoren sei  auf      Grignard        Reactions ,        Kharasch    und     Reinmuth,          Prentice    Hall,     Inc.        Publishers    (1954), S.219, hin  gewiesen.     Kupferchlorür    wird bevorzugt. Es können       zahlreiche        inerte    Lösungsmittel verwendet werden,  z. B. Benzol,     Toluol,        Athylenglykoldimethyläther,     Äther,     Tetrahydrofuran    oder Gemische derselben.

    Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0  C und  dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches variieren.  Eine Temperatur zwischen etwa 60  C und Raum  temperatur wird     üblicherweise    bevorzugt. Da die     17-          Sauerstoffunktion    und bis zu einem gewissen Grade  auch die     11-Oxygruppe        ebenfalls    mit dem     Grignard-          reagens    reagieren, ist es empfehlenswert, mehr als  ein     Moläquivalent    an     Grignardreagens    zu verwen  den, um eine vollständige Umsetzung mit dem       3-Keto-d4.6-dien-System    zu gewährleisten.

   Bevor  zugt wird ein Verhältnis von mindestens 5     Mol        Gri-          gnard    pro     Mol        Steroid.        Methylmagnesiumbromid    er  zeugt die höchste Ausbeute an gewünschtem Pro  dukt und bildet daher das bevorzugte Reagens.  



  Die Hydrolyse     eines        7-Methyltestosteron-17-          acylates        (II,    R -     Acyloxy)    mit     Alkalilauge    in wässrig  alkoholischer Lösung oder einer verdünnten Mineral  säure ergibt das entsprechende     7-Methyltestosteron     als freien     17-Alkohol.     



  Die     reinen        7-Stereoisomeren    können erhalten  werden durch fraktionierte     Kristallisation    oder     Chro-          matographie,    wobei eines der     Isomeren    rein gewon-      neu wird, und Behandlung des restlichen     Isomeren-          Gemisches        mit        Chloranil,    welches nur     mit    einem       Isomer    reagiert und das andere unverändert lässt;

    dieses     Isomere    kann sodann von der entstandenen       6-Dehydroverbindung    abgetrennt werden, wie in Bei  spiel 2 beschrieben.  



  Die     Ausgangs-6-dehydrotestosterone    können wie  in USA-Patent Nr. 2 739 974 beschrieben erhalten  werden, oder durch Umsetzung von Testosteron mit       Chloranil    wie im Beispiel 2 beschrieben, oder durch       Umsetzung    eines     3fl-Oxy-5-androstens,    das     Substi-          tuenten    R' in 11 -Stellung und R in     17-Stellung    trägt,  mit     Aluminium-tert.-butoxyd    und     p-Chinon    (wie in       Präparation    2 beschrieben).

   Die     Ausgangs-3f        oxy-          5-androstene    können durch     Natriumborhydrid-Re-          duktion    eines     3-Enolesters    eines Testosterons (wie  in     Präparation    1 beschrieben) erhalten werden.       Präparation   <I>1:</I>       17a-Methyl-5-androsten-3ss,l        li3,17/3-triol.     



  Eine Lösung von 5 g     11f-0xy-17a-methyltesto-          steron    (USA-Patent Nr. 2 735 854), 25     ml    Essig  säureanhydrid, 100 mg     p-Toluolsulfonsäure    und  100     ml        Toluol    werden     in    einer     Stickstoffatmosphäre     unter     Rückfluss    während 41/2 Stunden erhitzt.

       Das          Lösungsmittel    wurde sodann durch Destillation     im     Vakuum     entfernt.    Der Rückstand liess sich nicht       kristallisieren.    Es wurde in 100     ml    95     A/Aigem        Alko-          hol        und    3     ml        10%        Natronlauge        gelöst        und        auf     0  C gekühlt.  



  Eine Lösung von 5 g     Natriumborhydrid    in  100 ml     70A/oigem    Alkohol wurde unter Rühren und  Kühlen zugesetzt. Nach einer Stunde wurden weitere  2,5g     Natriumborhydrid        in    50 ml 70     A/0        igem    Alkohol  zugesetzt. Diese Lösung wurde während drei Tagen  bei     5     C     aufbewahrt,    sodann mit 15 ml     10A/oiger     Natronlauge versetzt und bis nahe an den Siedepunkt  erhitzt. Der     Alkohol    wurde im Vakuum     abdestilliert.     Unter Rühren wurde Eis und 3n     Salzsäure    zum Kon  zentrat gegeben.

   Das Produkt fiel aus und wurde  gesammelt. Es     wurde    mit Wasser, verdünnter Salz  säure und nochmals mit Wasser gewaschen und ge  trocknet. Die Ausbeute     betrug    5,7 g. Dieses Mate  rial wurde in 50 ml     Tetrahydrofuran    gelöst und lang  sam und unter Rühren mit 1,5g     Lithium-Alumi-          niumhydrid        versetzt.    Nach etwa 3 Minuten     härtete     das Reaktionsgemisch zu einem     harten    Gel. Nun  wurden 15 ml Äther zugesetzt und das Gemisch  während einer Stunde gerührt.

   Anschliessend wurde       Athylacetat    und Wasser     zugesetzt.    Die     wässrige    Phase  wurde abgetrennt und mit Äther und dann     mit        Me-          thylenchlorid        extrahiert.    Die     nichtwässrige    Phase und  die Extrakte wurden vereint, über     Magnesiumsulfat     getrocknet und filtriert. Beim Stehen über Nacht  schieden sich 1,6 g Kristalle mit einem     Schmelzpunkt     von     223-230     C aus dem Filtrat ab.

   Die Mutterlauge       wurde    zur Trockne verdampft und mit     Methylen-          chlorid    verrieben, wobei weitere 1,3g Kristalle vom  Schmelzpunkt 203-210  C gewonnen wurden. Die  beiden Portionen wurden vereint und aus 15 ml Al-         kohol,    welche 0,5 ml Wasser enthielten, umkristalli  siert. Die Ausbeute an     17a-Methyl-5-androsten-          3ss,ll,ss,17,8-triol    betrug 1,7 g und der     Schmelzpunkt     227-230  C.

   Die     Umkristallisierung    aus     Äthylacetat     ergab 1,2 g des bei 230-235  C     schmelzenden    Pro  duktes, das eine Drehung     [a]D    von -68      (Dioxan)     aufwies.  
EMI0004.0097     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C"H"03: <SEP> C <SEP> 74,95 <SEP> H <SEP> 10,07
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,53 <SEP> H <SEP> 10,16       Das     Infrarotspektrum    weist eine OH-Bande bei  3610 und 3280, isolierte C=C bei 1665 (schwach)  und     Alkohol-C-0    bei 1146, 1085, 1054 und  1030     cm-'    auf.  



  Auf dieselbe Art wie in     Präparation    1 beschrie  ben, jedoch unter Verwendung von  11     a-Oxy-17-methyltestosteron          (USA-Patent    Nr. 2 660 586),       17-Methyltestosteron    und  <B>9(1</B>     1)-Dehydro-17-methyltestosteron     als Ausgangssteroide erhält man       17a-Methyl-5-androsten-31i,lla,17/3-triol        resp.          17a-Methyl-5-androsten-313,17;3-diol    und       17a-Methyl-5,9(11)-androstadien-31,,17ss-diol.            Präparation   <I>2:

  </I>       17a-Methyl-9(11)-dehydrotestosteron.       Eine warme Lösung von 1 g<B><I>1</I>1</B>     a-Oxy-17-methyl-          testosteron    in trockenem     Pyridin    wurde mit 1 g  p -     Toluolsulfonylchlorid    gemischt. Das Gemisch  wurde während 18 Stunden auf Raumtemperatur  gehalten und anschliessend in 25 ml Wasser gegossen.  Das Gemisch wurde gerührt, bis das ausgeschiedene  Öl fest war.

   Der Feststoff wurde     abfiltriert,    mit  Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 11     a-(p-          Toluolsulfonyloxy)    - 17 -     methyltestosteron,    welches  nach dem     Umkristallisieren    aus einem Gemisch von       Methylenchlorid    und     Hexankohlenwasserstoffen    ein  hell gefärbter kristalliner Feststoff war.  



  Ein Gemisch von 1 g des derart erhaltenen  1 l a - (p -     Toluolsulfonyloxy)    -17 -     methyltestosterons,     0,2 g     Natriumformiat,    0,57     ml    Wasser und 14 ml  absolutes Äthanol wurden während 19 Stunden auf       Rückflusstemperatur    erhitzt. Die Lösung wurde ge  kühlt und unter Rühren in 50 g eines Gemisches  von Eis und Wasser gegossen.

   Der entstandene  Niederschlag wurde     filtriert    und getrocknet und er  gab     9(11)-Dehydro-17-methyltestosteron,    welches  nach dem     Umkristallisieren    aus einem Gemisch von       1liethylenchlorid    und     Hexankohlenwasserstoffen    einen  leicht gefärbten kristallinen Feststoff darstellte.

         Präparation   <I>3:</I>       11/3-Oxy-17a-methyl-6-dehydrotestosteron.     Einer Lösung von 2 g 17     a-Methyl-5-androsten-          3,ss,11,B,17,8-triol    und 12 g     p-Chinon    in 150 ml       Toluol    (getrocknet durch     Abdestillieren    von 30 ml)  wurden 2,0 g     Aluminium-tert.        Butoxyd    zugesetzt.  Nach 40 Minuten langem Erhitzen auf Rückfluss-           temperatur    wurde die Lösung abgekühlt und mit  verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen.

   Die       wässrigen    Phasen wurden mit     Methylenchlorid    extra  hiert. Alle     nichtwässrigen    Lösungen wurden sodann  vereint und das     Methylenchlorid    durch Destillation  entfernt.

   Die     Toluollösung    wurde über ein mit       Hexanen        (Skellysolve    B) feucht eingefüllte Kolonne  von 100 g     Magnesiumsilikat    gegossen und mit stei  genden Mengen Aceton in     Hexanen        eluiert.    Die mit       17        bis        20%        Aceton        eluierte        Fraktion        ergab        0,6        g          11i3-Oxy-17a-methyl-6-dehydrotestosteron,

      das aus       Athylacetat-Aceton    umkristallisiert 0,4 g gereinigtes  Produkt vom     Schmelzpunkt    246-254 C und einer  Drehung     [a]D    von + 150  C (Chloroform) sowie der  UV-Absorption     #n@X   <I>284,5 mit,</I> am 24,825 ergab.

    
EMI0005.0026     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C20H2803: <SEP> C <SEP> 75;91 <SEP> H <SEP> 8,92
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,97 <SEP> H <SEP> 9,13       Auf dieselbe Art wie in     Präparation    3 beschrie  ben, jedoch unter Verwendung von       17a-Methyl-5-androsten-3ss,11    a,     l7ss-triol    und       17a-Methyl-5,9(11)-androstadien-3ss,17ss-diol     als Ausgangssteroide, erhält man       6-Dehydro-11        a-oxy-17-methyltestosteron        resp.     <B>6,9(1</B>     1)-Bisdehydrotestosteron.            Präparation   <I>4:

  </I>         6-Dehydro-17-methyltestosteron.     Eine Lösung von 40 g     17a-Methyl-5-androsten-          3ss,17ss-diol    und 170 g     p-Chinon    in 1,3 Litern To  luol wurde destilliert, bis sich 250 ml des Destillates  angesammelt hatten. Zur verbleibenden Lösung  wurde unter Rühren eine Lösung von 32 g     Alumi-          nium-tert.        Butoxyd    in<B>100</B> ml trockenem     Toluol    zu  gesetzt.

   Das     Gemisch    wurde während 50 Minuten  am     Rückfluss    erhitzt und anschliessend unter einem  Stickstoffstrom etwa die Hälfte des     Toluols    abge  dampft. Dann wurde Äther zugesetzt und die Lö  sung mit wässriger Natronlauge und anschliessend  mit Wasser gewaschen. Die     wässrigen    Phasen wurden  mit Äther extrahiert, welcher mit der Ätherphase  vereint getrocknet und vom Lösungsmittel befreit  wurde.

   Der Rückstand wurde in     Hexanen    aufgenom  men, über einer Kolonne von 300 g Magnesium  silikat     (Florisil)        chromatographiert    und mit     250-ml-          Portionen    von Lösungsmittel in folgender Zusam  mensetzung und Reihenfolge     entwickelt:

       
EMI0005.0054     
  
    2 <SEP> Portionen <SEP> Hexane
<tb>  7 <SEP>   <SEP> Hexane <SEP> + <SEP> 2% <SEP> Aceton
<tb>  4 <SEP> <B>  <SEP>  </B> <SEP> + <SEP> 4% <SEP>  
<tb>  8 <SEP>   <SEP>   <SEP> + <SEP> 6% <SEP>  
<tb>  5 <SEP>   <SEP>   <SEP> + <SEP> 100/0 <SEP>  
<tb>  11 <SEP> <B>  <SEP>  </B> <SEP> + <SEP> 12% <SEP>  
<tb>  4 <SEP> <B>  <SEP>  </B> <SEP> + <SEP> 20% <SEP>         Die Fraktionen 22 bis 26 wurden vereint und  aus einem Gemisch von     Hexanen    und Aceton um  kristallisiert.

   Man erhielt 6,5 g 6-Dehydro-17-methyl-         testosteron    vom     Schmelzpunkt    182-191  C     [a]D     (Chloroform) + 21 ,     Amäz    284     m,u,    am = 22 725  und     untenstehender    Analyse.

    
EMI0005.0062     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C20H2802: <SEP> C <SEP> 79,95 <SEP> H <SEP> 9,39
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 79,60 <SEP> H <SEP> 9,55            Präparation   <I>S:</I>       11-Oxy-6-dehydrotestosteron.       0,5 g     llss-Oxytestosteron    wurde in 50 ml     tert.          Butylalkohol    gelöst und nach Zusatz von 0,5 g     um-          kristallisiertem        Chloranil    unter Stickstoff am Rück  fluss erhitzt.

   Nach 2,5 Stunden wurde das Gemisch  unter einem raschen Stickstoffstrom konzentriert, mit       Methylenchlorid    verdünnt und die Lösung     mit    ver  dünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen und  getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert  und das Lösungsmittel     abdestilliert.    Das verbleibende       llss-Oxy-6-dehydrotestosteron    wurde in Benzol ge  löst und über eine     100-g-Säule        Magnesiumsilikat          chromatographiert.    Die Säule wurde mit     Hexan-          kohlenwasserstoffen        (Skellysolve    B)

   mit steigendem       Acetongehalt        eluiert.    Die     Eluate    wurden in     250-ml-          Fraktionen    aufgefangen und vom     Lösungsmittel    be  freit. Diejenige Fraktion, welche die grösste Menge  an festem Rückstand aufwies, enthielt annähernd  reines     11ss-Oxy-6-dehydrotestosteron.     



       Ersetzt    man in     Präparation    5 das     Ausgangs-          steroid    durch    Testosteron,     lla-Oxytestosteron,          11-Ketotestosteron,        9(11)-Dehydrotestosteron,          9(11)-Dehydro-17-methyltestosteron    und       11-Keto-17-methyltestosteron,     so erhält man       6-Dehydrotestosteron,          6-Dehydro-11        a-oxytestosteron,          6-Dehydro-11-ketotestosteron,     <B>6,9(1</B>     1)-Bis-dehydrotestosteron,          6,9(11)

  -Bisdehydro-17-methyltestosteron    und       6-Dehydro-11-keto-17-methyltestosteron.       <I>Beispiel 1</I>         7,17-Dimethyltestosteron       Ein Gemisch von 0,4 g     Kupferchlorür,    20 ml       4molare        Methylmagnesiumbromidlösung    in Äther  und 60 ml     redestilliertes        Tetrahydrofuran    wurde  unter Rühren in Eis gekühlt, währenddem     ein    Ge  misch von 2,0 g     6-Dehydro-17-methyltestosteron,     60 ml frisch destilliertem     Tetrahydrofuran    und 0,2 g       Kupferchlorür        zugesetzt    wurde.

   Das Eisbad wurde  sodann entfernt und das Rühren während 4 Stunden  fortgesetzt. Dann wurden vorsichtig Eis und Wasser       zugesetzt,    die Lösung mit 3N     Salzsäure    angesäuert  und mehrmals mit Äther     extrahiert.    Die vereinten  Ätherextrakte wurden mit einer     Natriumchlorid-Na-          triumkarbonatlösung,    dann     mit        Natriumchloridlösung     gewaschen, über     wasserfreiem        Magnesiumsulfat    ge  trocknet, filtriert und über eine     75-g-Säule    Magne-           siumsilikat        (Florisil),

      die mit     Hexanen        (Skellysolve     B) feucht eingefüllt worden war, gegossen. Die Säule       wurde        mit        250        ml        Hexan,        0,5    1     Hexan        mit        2%          Aceton,    2 1     Hexan        mit    4     %        Aceton        und        3,

  5    1     Hexan          mit        6%        Aceton        eluiert.        Es        wurden        vier        250-ml-Frak-          tionen    aufgefangen,

   gefolgt von     150-ml-Fraktionen.     Die Rückstände von Fraktion 8 bis 16 wurden ver  eint nochmals über eine     125-g-Säule    von     Magnesium-          silikat        chromatographiert.        Die        Säule        wurde        mit    6     %     Aceton in     Hexanen        eluiert    und das     Eluat    in     150-ml-          Portionen    aufgefangen.

   Die Fraktionen 18 bis 29  wurden vereint und in Aceton gelöst, mit Aktivkohle  entfärbt und aus Aceton umkristallisiert. Man er  hielt ein Gramm eines kristallinen Gemisches der       7-Epimeren    von     7,17-Dimethyltestosteron    vom       Schmelzpunkt    120 bis 140  C,     !,   <B>Alk.</B> 243     mu,          a,m    = 13,775, [1,]D + 55" (Chloroform).  
EMI0006.0052     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C21H3202: <SEP> C <SEP> 79,69 <SEP> H <SEP> 10,19
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 79,18 <SEP> H <SEP> 10,07       Die     7-Isomeren    wurden gemäss dem in Beispiel  2 beschriebenen Vorgehen voneinander getrennt.

      <I>Beispiel 2</I>         7,17-Dimethyl-1        lfl-oxytestosteron     Es wurde eine Lösung hergestellt durch Zusatz  von 100     ml        3molarem        Methylmagnesiumbromid    in  Äther zu einem Gemisch von 1,6 g     Kupferchlorür     in 240 ml gereinigtem     Tetrahydrofuran.    Zu dieser  Lösung wurde eine Lösung von 8,0 g     6-Dehydro-          11fl-oxy-17-methyltestosteron    und 0,8 g teilweise  gelöstem     Kupferchlorür    in 300 ml     Tetrahydrofuran     unter Stickstoffatmosphäre,

   Rühren und Kühlen in  einem     Eis-Kochsalz-Bad    zugesetzt. Nach 15 Minuten  wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von  Äther und verdünnter     Salzsäure    und Eis gegossen  und mit     Natriumchlorid    gesättigt. Die Ätherphase  wurde abgetrennt, zuerst mit     Natriumchloridlösung,     dann mit verdünnter, mit     Natriumchlorid    gesättigter  Natronlauge und nochmals mit     Natriumchloridlösung     gewaschen und über     Magnesiumsulfat    getrocknet.  Die getrocknete Lösung wurde filtriert und zur  Trockene verdampft.

   Der Rückstand wurde in     Me-          thylenchlorid    gelöst und über eine 250 g     Magne-          siumsilikat        (Florisil)    enthaltende     Chromatographier-          säule    geleitet.

   Die Säule wurde mit     250-ml-Portionen     Lösungsmittel in folgender     Zusammensetzung    und  Reihenfolge entwickelt:  
EMI0006.0081     
  
    3 <SEP> Portionen <SEP> Methylenchlorid
<tb>  2 <SEP>   <SEP>   <SEP> + <SEP> 3 <SEP> % <SEP> Aceton
<tb>  9 <SEP> <B>  <SEP>  </B> <SEP> + <SEP> 411/9 <SEP>  
<tb>  2 <SEP>   <SEP>   <SEP> + <SEP> 100/a <SEP>  
<tb>  3 <SEP>   <SEP>   <SEP> + <SEP> 501,/o <SEP>  
<tb>  1 <SEP>   <SEP> Aceton            Die        Fraktionen        l0-20,        welche        mit        4-10%     Aceton in     Methylenchlorid        eluiert    worden waren,  wurden vereint,

   vom Lösungsmittel befreit und der    Rückstand in heissem Methanol gelöst, filtriert, das  Filtrat vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand  mit einem Gemisch von Aceton und     Hexankohlen-          wasserstoffen    verrieben. Man erhielt 3,2 g eines  kristallinen Gemisches der     7-Stereoisomeren    des       7,17-Dimethyl-11ss-oxytestosterons    vom Schmelz  punkt 2l8-224  C (unter vorheriger Erweichung),  A<B>Alk.</B> 243     m,u,        a@    = 15,175 und [1,]D + 102   (Chloroform).

    
EMI0006.0096     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> CZ,H3203: <SEP> C <SEP> 75,86 <SEP> H <SEP> 9,70
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,56 <SEP> H <SEP> 9,75       Das reine     7f-Isomere    des     7,17-Dimethyl-llss-          oxytestosterons    wurde durch sechsmalige Kristallisa  tion des     obgenannten    kristallinen Gemisches aus  einem Gemisch von Aceton und Methanol erhalten  und schmolz bei 242-246  C     (Zers.);    2,<B>Alk.</B> 245,5     mu,          a.    = 15,175 und [1,]D + 105  (Chloroform).

    
EMI0006.0104     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C21H3.203: <SEP> C <SEP> 75,86 <SEP> H <SEP> 9,70
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,59 <SEP> H <SEP> 10,04       Um das     7a-Isomere    zu erhalten, wurden 0,5 g  des kristallinen Gemisches der     7-Stereoisomeren    des       7,17-Dimethyl-llss-oxytestosterons    in 50 ml     tert.          Butylalkohol    mit 0,5 g umkristallisiertem     Chloranil     unter Stickstoff während 2,5 Stunden am     Rückfluss     erhitzt.

   Das Reaktionsgemisch wurde unter einem  raschen Stickstoffstrom konzentriert, mit     Methylen-          chlorid    verdünnt und die Lösung mit verdünnter  Natronlauge und mit Wasser gewaschen, getrock  net, filtriert und vom Lösungsmittel befreit.

   Der  Rückstand, welcher ein     @        Alk.    von 245 und 291 mit       max     aufwies, wurde mit dem Produkt eines gleichen  Ansatzes vereint und über eine     100-g-Magnesium-          silikatsäule        chromatographiert,    welche mit     250-ml-          Portionen    Lösungsmittel in folgender Zusammen  setzung und Reihenfolge entwickelt wurde:

    2 Portionen     Hexankohlenwasserstoffe        (Skellysolve    B)  
EMI0006.0124     
  
    2 <SEP>   <SEP> Hexane <SEP> + <SEP> 40/9 <SEP> Aceton
<tb>  2 <SEP> <B>  <SEP>  </B> <SEP> + <SEP> <B>80/0</B> <SEP>  
<tb>  2 <SEP>   <SEP>   <SEP> + <SEP> 1211/9 <SEP>  
<tb>  2 <SEP> <B>  <SEP>  </B> <SEP> + <SEP> 141,/o <SEP>  
<tb>  ..^, <SEP> <B>  <SEP>  </B> <SEP> + <SEP> 16% <SEP>  
<tb>  2 <SEP>   <SEP>   <SEP> + <SEP> <B>180/0</B> <SEP>  
<tb>  2 <SEP>   <SEP>   <SEP> + <SEP> 20% <SEP>  
<tb>  2 <SEP> <B>  <SEP>  </B> <SEP> + <SEP> 241/o <SEP>  
<tb>  2 <SEP>   <SEP>   <SEP> + <SEP> 281/o <SEP>  
<tb>  2 <SEP>   <SEP> Aceton       Die Rückstände der Fraktionen 15-18, welche  mit     181,/o    Aceton     eluiert    worden waren,

   wurden  vereint und aus Aceton kristallisiert. Man erhielt  100 mg     7,17-Dimethyl-ll,B-oxy-6-dehydrotestosteron     vom Schmelzpunkt     242-244"C        (Zers.),        )#mäX    295,5     m,u,     au = 23,350, [1,]D +<B>3</B> 10      (Chloroform).       
EMI0007.0001     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> <B>C21H3003.</B> <SEP> C <SEP> 76,32 <SEP> H <SEP> 9,15
<tb>  Gefunden:

   <SEP> C <SEP> 76,49 <SEP> H <SEP> 9,53       Die Rückstände aus den Fraktionen 11-14,       eluiert    mit     16-181/o    Aceton, wurden vereint und  über eine Kolonne von 50 g Aktivkohle     (Dacco)-          Diatomeenerde        (Celite)    im Verhältnis 1 : 1     chroma-          tographiert.    Die Kolonne wurde mit Lösungsmittel  folgender Zusammensetzung und Reihenfolge ent  wickelt:

    
EMI0007.0009     
  
    9 <SEP> 100-ml-Portionen <SEP> Methanol
<tb>  5 <SEP> 100-m1- <SEP>   <SEP> Methanol-Aceton <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1
<tb>  7 <SEP> 50-m1- <SEP>   <SEP> Methanol-Aceton <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1
<tb>  7 <SEP> 50-m1- <SEP>   <SEP> Methanol-Aceton <SEP> 1 <SEP> :2
<tb>  3 <SEP> 50-m1- <SEP>   <SEP> Aceton
<tb>  4 <SEP> 50-m1- <SEP>   <SEP> Aceton-Methylenchlorid <SEP> 1 <SEP> :4       Die Fraktionen 12-20 wurden vereint, das Lö  sungsmittel verdampft und der Rückstand aus Aceton  umkristallisiert. Man erhielt 60 mg des     7a-Epimers     des     7,17-Dimethyl-llss-oxytestosterons    vom Schmelz  punkt 225-230 C     (Vorerweichung),        fnX.    243     mu,          ä     am = 15,825.

    
EMI0007.0016     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> <B>C., <SEP> H3203:</B> <SEP> C <SEP> 75,86 <SEP> H <SEP> 9,70
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,65 <SEP> H <SEP> 9,96       <I>Beispiel 3</I>       7,17-Dimethyl-9(11)-dehydrotestosteron     Ersetzt man in den Beispielen 1 und 2 das     Aus-          gangssteroid    durch       17-Methyl-6,    9     (11)-bis-dehydrotestosteron,     so erhält man       7,17-Dimethyl-9        (11)

  -dehydrotestosteron.     <I>Beispiel 4</I>       7-Methyl-1        lss-oxytestosteron     Verwendet man in Beispielen 1 und 2 als     Aus-          gangssteroid        llss-Oxy-6-dehydrotestosteron,    so er  hält man     7-Methyl-llss-oxytestosteron.     



  Auf ähnliche Weise werden       6-Dehydrotestosteron    und       6-Dehydrotestosteron-acetat     in     7-Methyltestosteron,          6-Dehydro-11        a-oxytestosteron-17-acetat    und       6-Dehydro-11        a-oxytestosteron     in     7-Methyl-lla-oxytestosteron,          6-Dehydro-11        a-oxy-17-methyltestosteron     in     7,17-Dimethyl-lla-oxytestosteron,          6-Dehydro-11-ketotestosteronacetat    und       6-Dehydro-11-ketotestosteron     in     7-Methyl-11-ketotestosteron,

            6,9(11)-Bisdehydrotestosteronacetat    und       6,9(11)-Bisdehydrotestosteron     in     7-Methyl-9(11)-dehydrotestosteron    und       6-Dehydro-11-keto-17-methyltestosteron          7,17-Dimethyl-11-ketotestosteron          übergeführt.       Die     7-Isomeren    von jedem der in Beispielen 1,  2, 3 und 4 beschriebenen     7-Methyltestosterone    kön  nen durch fraktionierte Kristallisation des     Isomeren-          gemisches,    um das     unlöslichere        Isomere    zu entfernen,

    und Umsetzung des aus der Mutterlauge entstan  denen Gemisches mit     Chloranil    wie in Beispiel 2  beschrieben, um das entsprechende     7-Methyl-6-          dehydrotestosteron    zu erhalten (welche Verbindung  ebenfalls     androgene    und     anabolische    Wirksamkeit  aufweist), und schliesslich Trennung des zurückge  bliebenen     7-Methyltestosteronepimers    von der     6-De-          hydroverbindung,    erhalten werden.  



       7-Methyl-llss-oxytestosteron-17-acetat    kann aus  dem Produkt des Beispiels 4 wie folgt erhalten wer  den:  Eine Lösung von 1,0 g     7-Methyl-llss-oxytesto-          steron    in 6 ml trockenem und     destilliertem        Pyridin     wurde mit 6 ml     Essigsäureanhydrid    behandelt. Nach  17stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde  die Lösung in Eiswasser gegossen. Das Gemisch  wurde nach zweistündigem Stehen filtriert und der  Niederschlag mit Wasser gewaschen und im Vakuum  getrocknet.

   Nach Umkristallisation aus einem       Aceton-Hexangemisch    wurde praktisch reines     7-Me-          thyl-llss-oxytestosteron-17-acetat    erhalten.  



  Diese Verbindung lässt sich wie folgt oxydieren:  Eine Lösung von     7-Methyl-llss-oxytestosteron-          17-acetat    in Essigsäure wurde während 12     Stunden     mit einer     wässrigen    Lösung von     Chromsäureanhydrid     geschüttelt. Das Steroidprodukt wurde mit Benzol  gut extrahiert und der Extrakt mit einer Natrium  bikarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen,  über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ver  dampft. Man erhielt     7-Methyl-11-ketotestosteron-17-          acetat.     



  Das entsprechende     7-Methyl-llss-oxytestosteron-          17-benzoat    lässt sich wie folgt herstellen:  0,3 g     7-Methyl-llss-oxytestosteron,    suspendiert  in 12 ml trockenem Benzol, wurden mit 0,3 ml  destilliertem     Benzoylchlorid    und 0,3 ml trockenem       Pyridin    behandelt. Das Gemisch wurde während 17  Stunden bei Zimmertemperatur     gerührt.    Nach der  Kühlung wurde das Produkt auf einem Filter gesam  melt, mit Benzol und Äther gewaschen und ge  trocknet. Die Umkristallisation aus     Äthylacetat    er  gab praktisch reines     7-Methyl-llss-oxytestosteron-          17-benzoat.     



  Die Oxydation zum     7-Methyl-11-ketotestosteron-          17-benzoat    kann auf folgende Weise erfolgen:  Eine Lösung von 1,5 g     7-Methyl-llss-oxytesto-          steron-17-benzoat    in 80 ml Essigsäure wurde mit  einer Lösung von 0,74 g     Chromsäureanhydrid    in  4 ml Wasser und 80 ml Essigsäure behandelt und  während 5 Stunden bei     Zimmertemperatur    stehen  gelassen. Der     überschuss    an Chromsäure wurde  durch Zusatz von 10 ml Methanol zerstört und die  Lösung sodann im Vakuum auf dem Wasserbad  konzentriert.

   Der Rückstand     wurde    nach Verreiben  mit Wasser mit Äther     extrahiert    und die Ätherlösung  mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen      und dann über wasserfreiem     Natriumsulfat    getrock  net. Nach Verdampfung des Äthers wurde     7-Methyl-          11-ketotestosteron-17-benzoat    erhalten.  



       7-Methyl-11-ketotestosteron    lässt sich wie folgt  gewinnen  Eine Lösung von 1,0 g     7-Methyl-11-ketotesto-          steron-17-propionat    in SO ml 1N     methanolischer          Kalilauge,    welche 3 ml Wasser enthielt, wurde  während 30 Minuten am     Rückfluss    erhitzt. Die  Lösung wurde sodann auf Eis gegossen und das Ge  misch mit verdünnter Schwefelsäure neutralisiert.  Nach dem Stehen wurde der gebildete Niederschlag  gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet.  Das     wässrige    Filtrat wurde mit     Methyl,enchlorid     extrahiert, um eine zusätzliche Portion des Materials  zu gewinnen.

   Nach     Umkristallisieren    dieses Rück  standes aus     Methylenchlorid    erhält man praktisch  reines     7-Methyl-11-ketotestosteron.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 7-Methyltesto- steronen der Formel EMI0008.0018 ' in welcher R ss-Oxy-, ss-Oxy-a-methyl-, ss-Acyloxy- a-methyl- oder ss-Acyloxy- und R' Oxy-, a-Acyloxy-, Wasserstoff, Keto- oder eine 9(11)-Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet,

   dass man ein 6-Dehydro- steroid der Formel EMI0008.0031 mit einem Methyl-Grignard-Reagens in Gegenwart eines die 1,6-Addition fördernden Mittels umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Grignard-Reagens Methyl- magnesiumbromid, und dass die 1,6-Addition för dernde Mittel Kupferchlorür ist. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes 7-Methyl- 17 - acyloxytestosteron zum 7 - Methyl - 17 - oxytesto- steron hydrolysiert. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes 7-Methyl- 17-oxytestosteron mit dem Anhydrid oder Halogenid einer Kohlenwasserstoffearbonsäure zum 7-Methyl- 17-acyloxytestosteron umsetzt.

   PATENTANSPRUCH 11 Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel EMI0008.0057 in welcher R ss Acyloxy-a-methyl oder ss-Acyloxy bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0008.0062 durch Oxydation mit Chromsäure.