CH535221A

CH535221A - Verfahren zur Herstellung neuer 17a-Propadienyl- 5(10)-steroide

Info

Publication number: CH535221A
Authority: CH
Inventors: Ansley Edwards John; Howland Knox Lawrence
Original assignee: Syntex Corp
Priority date: 1968-03-11
Filing date: 1968-03-11
Publication date: 1973-05-15

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 170c;Propadienyl-A5(l )-steroide der 19 -nor-Androstan- oder östranreihe, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein entsprechendes 17,o -Pro- padienyl-3 -oxo-Ä4- 1 9-nor-steroid mit einem Niederalkylorthoester in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt und den entstandenen Enoläther mit einer Säure hydrolysiert.

Im Schweizer Patent Nr. 492689 wird ein Verfahren zur Herstellung von neuen 17X-1Dihaloggencyclopro- peny!- oder 17s-Dihalogencyclopropyl-steroiden der Oestra-1,3,5(10)-trien-, Androst-4-en- oder 19-nor-Androst-4-en-Reihe beschrieben, welches in der Umsetzung eines entsprechenden 17a;-äthinyl- oder 17,os-äthenylsub- stituierten Steroid mit einem Alkalimetallsalz einer Trihalogenessigsäure in einem wasserfreien inerten polaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur oberhalb derjenigen, die die Zersetzung des Salzes verursacht, besteht.

Aus den 17ss-Dihalogencyclopropylsteroiden lassen sich die im vorliegenden Verfahren als Ausgangsprodukte verwendeten Steroide herstellen, indem man ein 172-Di- halogencyclopropylsteroid der 1 9-nor-Androstan- oder Oestranreihe in einem in bezug auf die Reaktion inerten organischen Lösungsmittel mit Magnesium, Kalium-tert.

butylat, Butyllithium oder Natriummethylsulfinylcarbanion umsetzt.

Insbesondere werden verfahrensgemäss Steroide der Formel:
EMI1.1
hergestellt, in welcher R2 Wasserstoff. Methyl, Äthyl oder n-Propyl, R3 Wasserstoff, Tetrahydropyran-2-yl- Tetrahydrofuran-2-yl oder eine von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure abgeleitete Acylgruppe, R4 Wasserstoff, Methyl oder Chlor und A eine Gruppe der Formel:
EMI1.2
bedeutet.

Das Verfahren wird so ausgeführt, dass ein 4-19- -nor-Steroid durch Behandlung mit einem Niederalkylorthoester, beispielsweise Methylorthoformiat und dergleichen, in Gegenwart eines sauren Katalysators in den Enoläther übergeführt wird. Der Enoläther wird dann mit Säure, beispielsweise Oxalsäure, behandelt, wobei ein Gemisch des gewünschten A5'l0)-Steroides der Formel II und des A4-19-nor-Ausgangsmaterials entsteht, das durch bekannte Verfahrensweisen, wie beispielsweise Chromatographie, getrennt werden kann.

Die neuen Steroide der Formel II, in welchen A eine Gruppe der Formel:
EMI1.3
darstellt, zeigen östrogene Wirkung und sind brauchbar zur Behandlung verschiedener Zustände, bei denen solche Mittel angezeigt sind, wie beispielsweise Östrogenmangelzustände, Klimakterium und dergleichen. Diese Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin in gleicher Weise wie bekannte Östrogene und zur Empfängnisverhütung und Regelung der Fruchtbarkeit verwendet werden. Ausserdem zeigen diese Mittel eine Antiandrogenwirkung. Sie können in den üblichen pharmazeutischen Formen bei Dosierungen, die für den behandelten Zustand geeignet sind, verabreicht werden.

Die neuen Steroide der Formel II, in welchen A eine Gruppe der Formel:
EMI1.4
darstellt, zeigen Gelbkörperhormonwirkung und sind brauchbar zur Behandlung verschiedener Menstruationsstörungen und zur Empfängnisverhütung und Regelung der Fruchtbarkeit. Sie können in den üblichen pharmazeutischen Präparaten bei Dosierungen, die für den behandelten Zustand geeignet sind, verabreicht werden.

Herstelllmg der Aztsgaslg.vprodlette a) Zu einer Suspension von 1 g l7z-(2'2'-Dichlor- cyclopropyl)-17P-(tetrahydropyran - 2'-yloxy)-östr-4-en-3 -on in 7,5 cm3 wasserfreiem, peroxydfreiem Dioxan werden 1,2 cm3 frisch destilliertes Äthylorthoformiat und 0,8 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und weitere 30 Minuten stehen gelassen. Dann werden 0,8 cm3 Pyridin und darauf Wasser, bis Erstarrung eintritt, zugesetzt.

Der erhaltene Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und ergibt 3-Äthoxy- 1 7-(2'-2'-dichlorcyclopropyl)- 17A-(tetra- hydropyran-2'-yloxy) -östra-3,5-dien.

Ein Gemisch von 1 g des oben hergestellten Enol äthers, 4 molaren Äquivalenten Natriummethylsulfinylcarbanion und 40 cm3 Dimethylsulfoxyd wird unter Stickstoff 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergeben 3-Äthoxy-17x-propadienyl-17,3-(te- trahydropyran-2' -yloxy)-östra-3,5-dien.

Zu einer Lösung von 1 g der oben hergestellten 3 -Athoxy-17,x-propadienylverbindung in 10 cm3 Aceton werden einige Tropfen 36Cl0ige Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird einige Minuten auf Dampfbadtemperatur erhitzt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Die so gesammelte Festsubstanz wird getrocknet und aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei 17o - Propadienyl - 17p - hydroxy - östr-4-en-3-on erhalten wird.

Durch Wiederholung der vorstehenden Verfahrensweise unter Verwendung von 17&alpha;-(2',2'-Dichlorcyclopropyl)- 170-(tetrahydropyran-2'- -yloxy)-1 8-äthylöstr-4-en-3-on, 17,o:-f(2',2'-Oichlor-3'-methylcyclopropyl)-17p-(tetrahydro- pyran-2' -yloxy) -östr-4-en-3-on, 17&alpha;-(2',2'-)Dichlorcyclopropyl)- 170-(tetrahydropyran-2'- -yloxy)-18-methylöstr-4-en-3-on, 17&alpha;-(2',2'-Dichlorcyclopropyl)- 17p (tetrahydropyran-2'- -yloxy)- 18-methyl-19-norandrost-4-en-3-on oder 171o:

:-(2',2'-Dichlorcyclopropyl)-17JB-(tetrahydropyran-2'- -yloxy)-l9-nor-androst-4-en-3-on als Ausgangsmaterial wird 17-Propadienyl-178-hydroxy-18-äthylöstr-4-en-3-on, 171z(3'-lMethylpropadienyl)-17ss-hydroxyöstr-4-en-3-on, 17,sc-Propadienyl- 17,8-hydroxy- 18-methylöstr-4-en-3-on, 17&alpha;-Propadienyl-17ss-hydroxy- 1 8-methyl- l9-nor-androst- -4-en-3-on bzw.

17&alpha;-Propadienyl- 1 7p-hydroxy- 19 9-nor-androst-4-en-3-on erhalten.

b) Ein Gemisch aus 1 g 17&alpha;-(2',2'-Dichlorcyclopro- pyl) - 17 - (tetrahydropyran -2'-yloxy)-östr-4-en-3-on, 25 cm3 trockenem Benzol, 5 cm3 Äthylenglycol und 50 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 3-Äthylendioxy -17&alpha; - (2',2'-dichlorcyclopropyl)- 173-(tetrahydro- pyran-2'-yloxy)-östr-5-en erhalten wird, das aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert werden kann.

Zu einer Lösung von 1 g der oben hergestellten Verbindung in 40 cm3 wasserfreiem Äther werden innerhalb eines Zeitraumes von 10 Minuten unter Rühren tropfenweise 3 molare Äquivalente Butyllithium in wasserfreiem Äther zugesetzt, während die Reaktionstemperatur auf - 350C gehalten wird. Man lässt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei einer Temperatur von - 350C stehen. Danach lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, giesst es in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft und ergeben 3-Äthylendioxy-17&alpha;-propadienyl- 17p-(tetrahydro- pyran-2'-yloxy)-östr-5-en.

Ein Gemisch aus 0,5 g der oben hergestellten 17&alpha;- -Propadienylverbindung in 30 cm3 Aceton und 5û mg p-Toluolsulfonsäure lässt man 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Es wird dann in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Diese Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und ergibt 17&alpha;-Propadienyl-17ss-hydr- oxyöstr-4-en-3-on, das aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert wird.

c) Zu einer am Rüclffluss kochenden Lösung von 1 g 17 2',2'-llichlorcyclopropyl)-östr-4-en-17p-ol-3-on, 1,3 g Magnesium spänen und 25 cm3 wasserfreiem Äther werden innerhalb eines Zeitraumes von 1 Stunde 5,7 g Äthylbromid gegeben. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch während einer weiteren Stunde zum Rückfluss erhitzt und dann vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von Wasser und anschliessend von 10%iger Salzsäure hydrolysiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft und ergibt 17&alpha;- -Propadienylöstr-4-en-17ss-ol-3-on.

In ähnlicher Weise kann das Verfahren dieses Abschnittes angewandt werden, um andere, oben beschriebene 417-Dichlorcydopropylverbindungen in die entsprechenden 17a-Propadienylderivate überzuführen.

Beispiel g 17a-lPropadienyl- 17ss-hydroxy- 1 8-methylöstr-4-en- -3-on in 50 cm3 Dioxan, die 50 cm3 Methylorthoformiat und 50 mg p-Toluolsulfonsäure enthalten, wird 1 Stunde gerührt. Dann wird 1 cm3 Pyridin zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit Wasser auf 500 cm3 verdünnt. Der Feststoff wird gesammelt, gewaschen und getrocknet und ergibt 0,7 g gemischte Enoläther.

Eine Lösung von û,5 g der gemischten Enoläther in 30 cm3 Aceton wird mit einer Lösung von 0,2 g Oxalsäure in 10 cm3 Wasser behandelt. Nach der Reaktion wird eine Dünnschichtchromatographie vorgenommen, und wenn die Hydrolyse der Enolätherfunktion beendet ist, werden 300 cm3 Wasser, die 1 Äquivalent Natriumcarbonat enthalten, zugesetzt, und das Produkt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Das rohe Produkt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und ergibt 17&alpha;-Propadienyl-17ss-hydroxy-18-methylöstr- -5(1 0)-en-3-on und 17&alpha;-Propadienyl-17ss-hydroxy-18-me- thylöstr-4-en-3-on.

Durch Wiederholung der vorstehenden Verfahrensweise unter Verwendung von 17&alpha;-Propadienyl-17ss-hy- droxyöstr-4-en-3-on als Ausgangsprodukt wird 17cs-Pro- padienyl-17ss-hydroxyöstr-5(10)-en-3-on erhalten.

PATENTANSPRUal
Verfahren zur Herstellung von 17,cc-Propadienyl- -#5(10-steroiden der 19-nor-Androstan- oder Östranreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 17&alpha;-Propadienyl-3-oxo-#4-19-nor-steroid mit einem Niederalkylorthoester in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt und den entstandenen Enoläther mit einer Säure hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Niederalkylorthoester Methylorthoformiat verwendet.

2.-Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator p-Toluol sulfonsäure verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die Hydrolyse mit Oxalsäure durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von 17azPropadienyl- 17ss-hydroxy-18-methylöstr-4 -en-3-on ausgeht und das entsprechende A5(l0'-Steroid herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein erhaltenes Gemisch von Verfahrensprodukt und Ausgangsmaterial durch Chromatographie aufgetrennt wird.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. 17o - Propadienyl - 17p - hydroxy - östr-4-en-3-on erhalten wird.

Durch Wiederholung der vorstehenden Verfahrensweise unter Verwendung von 17α-(2',2'-Dichlorcyclopropyl)- 170-(tetrahydropyran-2'- -yloxy)-1 8-äthylöstr-4-en-3-on, 17,o:-f(2',2'-Oichlor-3'-methylcyclopropyl)-17p-(tetrahydro- pyran-2' -yloxy) -östr-4-en-3-on, 17α-(2',2'-)Dichlorcyclopropyl)- 170-(tetrahydropyran-2'- -yloxy)-18-methylöstr-4-en-3-on, 17α-(2',2'-Dichlorcyclopropyl)- 17p (tetrahydropyran-2'- -yloxy)- 18-methyl-19-norandrost-4-en-3-on oder 171o:

:-(2',2'-Dichlorcyclopropyl)-17JB-(tetrahydropyran-2'- -yloxy)-l9-nor-androst-4-en-3-on als Ausgangsmaterial wird 17-Propadienyl-178-hydroxy-18-äthylöstr-4-en-3-on, 171z(3'-lMethylpropadienyl)-17ss-hydroxyöstr-4-en-3-on, 17,sc-Propadienyl- 17,8-hydroxy- 18-methylöstr-4-en-3-on, 17α-Propadienyl-17ss-hydroxy- 1 8-methyl- l9-nor-androst- -4-en-3-on bzw.

17α-Propadienyl- 1 7p-hydroxy- 19 9-nor-androst-4-en-3-on erhalten.

b) Ein Gemisch aus 1 g 17α-(2',2'-Dichlorcyclopro- pyl) - 17 - (tetrahydropyran -2'-yloxy)-östr-4-en-3-on, 25 cm3 trockenem Benzol, 5 cm3 Äthylenglycol und 50 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 3-Äthylendioxy -17α - (2',2'-dichlorcyclopropyl)- 173-(tetrahydro- pyran-2'-yloxy)-östr-5-en erhalten wird, das aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert werden kann.

Zu einer Lösung von 1 g der oben hergestellten Verbindung in 40 cm3 wasserfreiem Äther werden innerhalb eines Zeitraumes von 10 Minuten unter Rühren tropfenweise 3 molare Äquivalente Butyllithium in wasserfreiem Äther zugesetzt, während die Reaktionstemperatur auf - 350C gehalten wird. Man lässt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei einer Temperatur von - 350C stehen. Danach lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, giesst es in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft und ergeben 3-Äthylendioxy-17α-propadienyl- 17p-(tetrahydro- pyran-2'-yloxy)-östr-5-en.

Ein Gemisch aus 0,5 g der oben hergestellten 17α- -Propadienylverbindung in 30 cm3 Aceton und 5û mg p-Toluolsulfonsäure lässt man 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Es wird dann in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Diese Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und ergibt 17α-Propadienyl-17ss-hydr- oxyöstr-4-en-3-on, das aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert wird.

c) Zu einer am Rüclffluss kochenden Lösung von 1 g 17 2',2'-llichlorcyclopropyl)-östr-4-en-17p-ol-3-on, 1,3 g Magnesium spänen und 25 cm3 wasserfreiem Äther werden innerhalb eines Zeitraumes von 1 Stunde 5,7 g Äthylbromid gegeben. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch während einer weiteren Stunde zum Rückfluss erhitzt und dann vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von Wasser und anschliessend von 10%iger Salzsäure hydrolysiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft und ergibt 17α- -Propadienylöstr-4-en-17ss-ol-3-on.

In ähnlicher Weise kann das Verfahren dieses Abschnittes angewandt werden, um andere, oben beschriebene 417-Dichlorcydopropylverbindungen in die entsprechenden 17a-Propadienylderivate überzuführen.

Beispiel g 17a-lPropadienyl- 17ss-hydroxy- 1 8-methylöstr-4-en- -3-on in 50 cm3 Dioxan, die 50 cm3 Methylorthoformiat und 50 mg p-Toluolsulfonsäure enthalten, wird 1 Stunde gerührt. Dann wird 1 cm3 Pyridin zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit Wasser auf 500 cm3 verdünnt. Der Feststoff wird gesammelt, gewaschen und getrocknet und ergibt 0,7 g gemischte Enoläther.

Eine Lösung von û,5 g der gemischten Enoläther in 30 cm3 Aceton wird mit einer Lösung von 0,2 g Oxalsäure in 10 cm3 Wasser behandelt. Nach der Reaktion wird eine Dünnschichtchromatographie vorgenommen, und wenn die Hydrolyse der Enolätherfunktion beendet ist, werden 300 cm3 Wasser, die 1 Äquivalent Natriumcarbonat enthalten, zugesetzt, und das Produkt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Das rohe Produkt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und ergibt 17α-Propadienyl-17ss-hydroxy-18-methylöstr- -5(1 0)-en-3-on und 17α-Propadienyl-17ss-hydroxy-18-me- thylöstr-4-en-3-on.

Durch Wiederholung der vorstehenden Verfahrensweise unter Verwendung von 17α-Propadienyl-17ss-hy- droxyöstr-4-en-3-on als Ausgangsprodukt wird 17cs-Pro- padienyl-17ss-hydroxyöstr-5(10)-en-3-on erhalten.

PATENTANSPRUal Verfahren zur Herstellung von 17,cc-Propadienyl- -#5(10-steroiden der 19-nor-Androstan- oder Östranreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 17α-Propadienyl-3-oxo-#4-19-nor-steroid mit einem Niederalkylorthoester in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt und den entstandenen Enoläther mit einer Säure hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Niederalkylorthoester Methylorthoformiat verwendet.

2.-Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator p-Toluol sulfonsäure verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die Hydrolyse mit Oxalsäure durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von 17azPropadienyl- 17ss-hydroxy-18-methylöstr-4 -en-3-on ausgeht und das entsprechende A5(l0'-Steroid herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein erhaltenes Gemisch von Verfahrensprodukt und Ausgangsmaterial durch Chromatographie aufgetrennt wird.