DE1118197B

DE1118197B - Verfahren zur Herstellung von 6-Azasterinen

Info

Publication number: DE1118197B
Application number: DEL34025A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Hans Lettre; Dr Rer Nat Leo Knof Dipl-Chem
Original assignee: LEO KNOF DIPL CHEM DR RER NAT; PHIL HANS LETTRE DR
Current assignee: LEO KNOF DIPL CHEM DR RER NAT; PHIL HANS LETTRE DR
Priority date: 1959-08-22
Filing date: 1959-08-22
Publication date: 1961-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung von 6-Azasterinen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Azasterinen, das darin besteht, daß man ein Sterinderivat der Formel I, wobei R, Acyl und R2 Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxylgruppe, Ketosauerstoff oder einen Hydroxyl-, Carbonyl- oder Carboxylgruppen enthaltenden Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, nach an sich bekannten Methoden über das Säurehalogenid in das entsprechende Säureazid überführt und dieses anschließend einem Curtiusschen Abbau unterwirft.
Hierbei bildet sich unter Abspaltung von 1 Mol Säure und 1 Mol Wasser aus dem zu erwartenden Zwischenprodukt II, das nicht isoliert werden kann, direkt oder über die ebenfalls nicht zu isolierenden Zwischenstufen III bzw. IV das 6-Azasterin V in guter Ausbeute.
Gemäß der Erfindung kann als Ausgangsmaterial eine beliebige geeignete Ketosäure der Formel I, beispielsweise die durch oxydative Ringsprengung von Cholesterin erhältliche 3-Oxy-5,6-seco-cholestanon-6-säure, beispielsweise in Form ihres Acetylierungsproduktes, verwendet werden.
Die gemäß der Erfindung hergestellten 6-Azasterine sind als freie Basen in Wasser unlöslich, können aber mit Säuren leicht in wäßrige Lösung gebracht werden, die nahezu neutralisiert werden kann. Die wäßrige Lösung der Salze neigt stark zur Schaumbildung. Die Salze haben den Charakter von Invertseifen.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Substanzen zeichnen sich durch eine bemerkenswerte cytostatische Wirkung aus, die beispielsweise mit 6-Azacholestadien-(3,5) an Gewebekulturen von tierischen und menschlichen Krebszellen sowie an Krebsgeschwulsten im Tier und an Hautcarcinomen beim Menschen nachgewiesen werden konnte. Sie stellen daher wertvolle Chemotherapeutika für die Behandlung von gutartigen und bösartigen Tumoren dar.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 Darstellung von 6-Azacholestadien-(3,5) 10 g 3ß-Acetoxy-5,6-seco-cholestan-5-on-6-säure, hergestellt nach Collect. Czechoslov. chem. Comm., 12, 436 [1947], werden in 100 m1 Äther 20 Minuten mit 5 g Phosphorpentachlorid auf der Maschine geschüttelt. Man gießt vom restlichen P CIS ab und bringt im Vakuum bei maximal 30°C zur Trockene. Der Rückstand wird in etwas Benzol gelöst und erneut, wie angegeben, zur Trockene gebracht. Man löst in 100 ml Aceton und tropft bei 10°C unter Kühlung 3 g Natriumazid in 15 ml Wasser zu. Während der Zugabe und 15 weiteren Minuten wird gerührt. Dann gießt man in 250 ml Eiswasser ein, nimmt in 150 ml Äther auf, trennt die Phasen, wäscht mit frischem Eiswasser und trocknet die ätherische Phase kurz über wenig Calciumchlorid. Nach Verdampfen des Äthers im Vakuum bei Zimmertemperatur wird in 100 ml Eisessig gelöst. Man setzt 15 ml Wasser zu und erwärmt 30 Minuten auf 65°C. Die anfängliche Stickstoffentwicklung hat dann aufgehört. Man gießt auf reichlich Eis, macht mit Natronlauge alkalisch und nimmt in 300 ml Äther auf. Nach Abtrennung der wäßrigen Phase wird mit 300 ml 1 n-Salzsäure ausgeschüttelt, der Äther verworfen, alkalisch gemacht (Eis), in Äther gelöst, über wenig Calciumchlorid getrocknet und bei 50°C zur Trockene gebracht.
Man erhält 5,8 g 6-Azacholestadien-(3,5) vom Fp. 101 bis 103'C, entsprechend einer Ausbeute von 68 °/o der Theorie. Nach Umkristallisation aus Aceton liegt der Fp. bei 106 bis 107°C.
Beispiel 2 Darstellung von 6-Aza-androstadien-(3,5)-on-17 3ß-Acetoxy-5,6-seco-androstan-5,17-dion-6-säure, hergestellt nach Chem. Listy, 52,1780 [1958] (vgl. Chem. Zentralblatt, 1959, 17172), wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise durch Einwirkung von Phosphorpentachlorid in Äther in das Säurechlorid übergeführt. Dieses wird in Aceton gelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumazid versetzt. Man arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf und zersetzt das erhaltene Säureazid durch Erwärmen in Eisessig auf dem Dampfbad. Die Aufarbeitung erfolgt analog wie zuvor beschrieben. Das Reaktionsprodukt Cl$H2SN0 wird mit einer Ausbeute von 35°/o der Theorie erhalten. Es bildet, aus Cyclohexan umkristallisiert, farblose Prismen vom Fp. 163 bis 165°C.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 6-Azasterinen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sterinderivat der allgemeinen Formel I, in der R, Acyl und R2 Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxylgruppe, Ketosauerstoff oder einen Hydroxyl-, Carbonyl- oder Carboxylgruppen enthaltenden Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, nach an sich bekannten Methoden über das Säurehalogenid in das entsprechende Säureazid überführt und dieses anschließend einem Curtiussehen Abbau unterwirft.