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Verfahren zur Herstellung von 41, 2; 4, s-Androstadienol-(17)-on-(3)
bzw. seiner funktionellen Derivate der Hydroxylgruppe In dem Patent 722 943 ist
ein Verfahren zur Herstellung von im Ring A zweifach ungesättigten 3-Ketocyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen
bzw. deren Enolderivaten beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
aus in 2, 2- oder 2, 4-Stellung dihalogenierten gesättigten Abkömmlingen dieser
Verbindungen durch Erhitzen mit halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln in bekannter
Weise 2 Mol Halogenwasserstoff in einem Zuge oder in zwei Stufen abspaltet. Man
kann hiernach z. B. vorteilhaft so vorgehen, daß man in den Ausgangsstoffen zunächst
das Halogen durch den Rest eines Esters, Äthers oder einer organischen Base ersetzt
und dann den Ester, Äther oder die organische Base abspaltet. Gewünschtenfalls kann
nach der ersten oder zweiten Abspaltung in bekannter Weise eine Enolisierung vorgenommen
werden.
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Gemäß derErfindung erhält man wertvolle, im Ring A zweifach ungesättigte
3-Ketoverbindungen, die zur gleichen Gruppe gehören wie die Produkte des Hauptpatents
und deren Derivate, nämlich das dl. z: 4, s-Androstadienol-(i7)-on-(3) und dessen
Hydroxylderivate, besonders seine Ester, indem man im Ring A in z, 4-, z, 5- oder
2, 5-Stellung halogenierte Androstanol-(i7)-one-(3) oder deren Hydroxylderivate
nach dem Verfahren des Patents 722 943 der Einwirkung
von halogenwasserstoffabspaltenden
Mitteln unterwirft. Es werden durch die Halogenwasserstoffabspaltung zwei Doppelbindungen
im RingA ausgebildet.
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Für die Halogenwasserstoffabspaltung eignen sich die in dem Patent
722 943 genannten Mittel, z. B. die Behandlung mit Ammoniak oder organischen Basen,
insbesondere mit heterocyclischen Basen, wie Pyridin, Piperidin und Chinolin, weiter
mit aliphatischen oder aromatischen Aminen, wie Dimethylanilin, Dimethylamin. Als
besonders zweckmäßig hat sich die Verwendung von Kollidin erwiesen, durch welche
die Verfahrensprodukte in besonders guter Ausbeute erhalten werden.
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Die Behandlung wird beispielsweise mit zweckmäßig wasserfreien Basen,
gegebenenfalls in Gegenwart von einem geeigneten Lösungsmittel, in der Weise durchgeführt,
daß man die Ausgangsstoffe mit den Basen erwärmt bzw. am Rückflußkühler kocht.
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Durch Zusatz von Stoffen, welche die abgespaltenen Halogenwasserstoffsäuren
zu binden vermögen, ohne daß sie mit dem Ausgangsmaterial in Reaktion treten, z.
B. von Calciumcarbonat, Natriumcarbonat u. dgl., kann der isomerisierende und verharzende
Einfluß der gegebenenfalls vorhandenen freien Halogenwasserstoffsäuren zurückgedrängt
werden.
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Neben dem genannten Reaktionsprodukt kann man bei dieser Behandlung
gegebenenfalls mehr oder weniger große Mengen stickstoffhaltiger Nebenprodukte gewinnen.
Beim Erkalten kristallisieren manche der entstandenen Nebenprodukte infolge ihrer
verhältnismäßig geringen Löslichkeit aus und können aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt
werden. Bei der thermischen Zersetzung dieser stickstoffhaltigen Verbindungen läßt
sich die stickstoffhaltige Gruppe abspalten, und man kann neben anderen Verbindungen
auch das beanspruchte Dienolon gewinnen.
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Das erhaltene 41, 2: 4, s-Androstadienol-(i7)-on-(3) eignet sich wegen
seiner androgenen Wirksamkeit zu therapeutischen Zwecken. Es kann natürlich auch
nach an sich bekannten Methoden verestert, vorzugsweise mit aliphatischen Säureresten,
veräthert, glukosidiert oder in andere funktionelle Derivate umgesetzt werden. Zu
solchen Derivaten, besonders zu den Estern, gelangt man ebenfalls, wenn man das
Verfahren auf die entsprechenden Derivate der im Ring A dihalogenierten Androstanol-(i7)-one-(3)
anwendet. Auch diese Derivate, besonders die Ester, sind androgen hochwirksam. Andererseits
können die erhaltenen Derivate natürlich auch in bekannter Weise in das freie Androstadienolon
übergeführt werden. Infolge ihrer physiologischen Wirksamkeit sollen die Stoffe
therapeutische Verwendung finden. Beispiel a) 2, 5-Dibromandrostan-i7-01-3-on-i7-benzoat
3,929 ds.s_Androstendiol-(3, i7) monobenzoat-(i7) werden in 50 ccm
Äthylenbromid gelöst und i Stunde der Einwirkung von trockenem Bromwasserstoff ausgesetzt.
Nach einigem Stehen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die Äthylenbromidlösung
wird nach mehrmaligem Ausschütteln mit Bicarbonatlösung und Wasser getrocknet und
im Vakuum eingedampft. Der schwachgelb gefärbte Rückstand wird mit wenig Äther verrieben
und abgesaugt. Man kristallisiert das Rohprodukt aus Chloroformalkohol um und erhält
das 5-Bromandrostan-3, i7-diol-i7-benzoat in farblosen Nadeln vom F. = 193 bis x95°
(unter Zersetzung).
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Dieses Produkt wird in einem Gemisch von 25 ccm Äthylenbromid und
25 ccm Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Chromsäure, entsprechend
1,5 Atome Sauerstoff in wäßrigem Eisessig oxydiert. Im allgemeinen ist nach 3 Stunden
die Chromsäure reduziert. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit ioo ccm Wasser,
fügt das gleiche Volumen Äther hinzu und schüttelt aus. Man wäscht die Äther-Äthylenbromidlösung
mit Bicarbonatlösung und Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Dann engt man sie
(zum Schluß im Vakuum) bis zur Trockne ein. Aus dem nur wenig verfärbten öligen
Rückstand erhält man das 5-Bromandrostan-i7-ol-3-on-i7-benzoat durch Anspritzen
mit Äther und Umkristallisieren aus Essigester-Benzin in feinen glänzenden Nadeln
vom F. = 172 bis i74° (unter Zersetzung).
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Zur Überführung in das 2, 5-Dibromid wird dieses Material in der iofachen
Menge Eisessig suspendiert und mit einer Bromlösung, die i Mol Brom in der iofachen
Menge Eisessig, bezogen auf eingesetzte Substanz, enthält, im Verlauf von i Stunde
bei Raumtemperatur bromiert. Nach 3stündigem Stehen fällt man den Dibromketoester
mit Wasser aus. Man wäscht ihn so lange mit Wasser, bis das Filtrat säurefrei ist.
Darauf trocknet man das Rohprodukt im Vakuum bei 3o bis 40°. Auf diese Weise erhält
man ein Produkt (F. etwa z88° unter Zersetzung), das ohne weiteres zur Bromwasserstoffabspaltung
eingesetzt werden kann. b) Bromwasserstoffabspaltung Das rohe 2, 5-Dibromandrostan-i7-ol-3-on-i7-monobenzoat
wird mit der 4fachen Menge Kollidin übergossen und 45 Minuten zum Sieden erhitzt;
nach dem Erkalten wird das abgeschiedene Kollidinhydrobromid abgesaugt und mit Äther
gewaschen. Das dunkelgefärbte Filtrat wird mit 2o°/oiger Schwefelsäure ausgeschüttelt
und nach dem Trocknen über Natriumsulfat bis zur Trockne eingedampft. Aus dem dunklen
Rückstand erhält man durch Anreiben mit Äther-Petrolätherdl.2; 4, s_Androstadienol-(i7)-on-(3)-benzoat-(i7),
welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol farblose derbe Nadeln vom F.=
215 bis 2T6° bildet. Durch-il/3stündiges Kochen in der iofachen Menge 5°/oiger methylalkoholischer
Kalilauge und Ausfällen mit Wasserliefert es das freie d I. 2; 4, s_Androstadienolon
in fast ioo°/jger Ausbeute.