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Verfahren zur Darstellung ungesättigter Abkömmlinge von Verbindungen
der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist die Darstellung solcher ungesättigten Abkömmlinge von Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe,
in denen das einen Substituenten tragende Kohlenstoffatom 17 mit einem benachbarten
Kohlenstoffatom durch :eine Dioppie-Ibindun@g verknüpft ist.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man Verbindungen
der Cyclopentanopolyhydrophen,anthnen-Reihe, die am Kohlenstoffatom 17 eine tertiäre
Hydroxylgruppe und einen behebten Kohlenwasserstoffsubstitwenten .besitzen :sowie
in Nachbarstellung zu der am Kohlenstoffatom 17 befindlichen tertiären Hydroxylgruppe
ein freies Wasserstoffatom aufweisen, einer für die Abspaltung von Wasser gebräuchlichen
Behandlung unterwirft. Derartige Methoden sind u. a. beschrieben in Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, z. B,d., 2. Aufl., 1922" S. 74E ff. So kann
man die Wasserabspaltung z. B. durch Erhitzen des Ausgangsmaterials im Hochvakuum,
durch Kochen mit Eisessig, durch Erwärmen mit Metallsalzen, wie Kupfersulfat, Zinnchlorür
u. dgl., gegebenenfalls im Vakuum, bewirken.
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Die für das- vorliegende Verfahren als Ausgangsstoffe in Betracht
kommenden Cyclopen@-tanopolyhydrophenanthrenver'bindungen. der allgemeinen Formel
in welcher der Übersichtlichkeit halber lediglich die am Kohlstoffatom 17 befindlichen
Atome bzw. Atomgruppierungen eingezeichnet sind, wobei R einen beliebigen Kohlenwasserstoffrest
bedeutet, können, z. B. durch Umsatz geeigneter letone der Cyclopentano-
polyhydrophenanthr en-Reihe mit metallorganischen Verbindungen
gewonnen werden, wie dies u. a. in den deutschen Patenten 643978
und 656
798 beschrieben ist.
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Die im Reaktionsprodukt infolge der Wasserabspaltung erfindungsgemäß
ausgebildete Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung kann zwischen den Kohlenstoffatomen
17 und 16 liegen, wie nachstehend beispiels--weise in dem von r7-MethyldiliYdtOfoll:ilzelhormon
(Formel r) abgeleiteten Dehydratisierungsprodukt (Formel a) angegeben ist; die Doppelbindung
kann sich aber auch zwischen den Kohlenstoffatomen 17 und 2o befinden, wenn
der im Ausgangsmaterial am Kohlenstofiatom 17 befindliche Kohlenwasserstoffrest
eine Wasserabspaltung in dieser Richtung ermöglicht oder begünstigt, wie dies im
folgenden z. B. für die aus z7-Äthylandrostendiol-3,z7 (Formel 3) bzw. i7-Isopropylandrostandiol-3,r7
(Formel $) darstellbaren Dehydratisierungsprodukte (Formel .4 bzw. 6) angegeben
ist;
Sind im Ausgangsmaterial neben der am Kohlenstoffatom 17 befindlichen HydroxylgTuppe
noch ein oder mehrere weitere Hydroxylgruppen vorhanden, so kann man letztere gewünschtenfalls
vor Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens durch Veresterung, Verätherung
o. dgl. in die entsprechenden Derivate überführen; man erhält auf diese Weise die
Reaktionsprodukte in Form der jeweils angewandten Derivate, aus denen sich dann
die freien ungesättigten Verbindungen durch Hydrolyse gewinnen lassen; andererseits
können verfahrensgemäß erhaltene Reaktionsprodukte mit freier Hydroxylgruppe durch
Veresterung, Verätherung o. dgl. in die entsprechenden Derivate übergeführt werden.
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Die gemäß dem vorliegenden Verfahren erhältlichen ungesättigten Abkömmlinge
von Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe stellen wertvolle Stoffe
dar, die z. B. als Zwischenprodukte für die Darstellung therapeutisch verwendbarer
Substanzen dienen können.
Beispiel 1 16o mg Follikelhormon-17-methylcarbinol
vom F. 185 .bis z87° wurden mit 4o ccm Eisessig 5' Stunden am Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Darauf wurde der Eisessig im Vakuum abdestilliert und der Rückstand
im Hochvakuum sublimiert. Die bei 1,5' übergehende Fraktion schmolz nach dem Umkristallisieren
aus wäßrigem Methanol bei 157
bis 1590 und lieferte bei der Kohlenstoff-Wasserstoff-Bestimmung
auf die Formel C10H240 stimmende Werte. Ausbeute 25 bis 30 °/o.
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Beispiel e I00 m9 17-Äthylandrostenol- (I7) -on (3), wie sie z. B.
aus 17-Äthylandrostendiol-(3, I7)-dibromid durch Oxydation mittels Chromsäureanhydrid
und Enthalogenicrung mittels Zink in schwach mineralsaurem Alkohol erhalten werden
können, werden im Hochvakuum bei 8o bis 9o0 destilliert. Aus dem nach 24 Stunden.
in der Vorlage befindlichen Öl gewinnt man durch Umlösen aus Aceton ein ketogruppenhaltiges
Wasserabspaltungsprodukt der Formel C21H"0 in Form gut ausgebildeter langer Nadeln
vom Schmelzpunkt 1350. Durch Umsetzung mit Semikarbazidacetat in alkoholischer Lösung
läßt sich daraus ein Semikarbazon, darstellen, das nach weiterem Umkris.tallisieren
aus Alkohol einen Schmelzpunkt von etwa 225° unter Zersetzung aufweist. Ausbeute
25 bis 3o%. Beispiel 3 foo mg 17-Methylandrostendiol-(3, 17) wurden in 3 ccm Alkohol
gelöst, 1,5 ccm io norm. H2 S 04 hinzugefügt und die Lösung io Minuten. auf dem
Wasserbad .gekocht. Danach wird in Wasser gegossen, au@sgeäthert und°mit verdünnter
Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdestillierendes Äthers
wird aus Aceton. bzw. verdünntem Aceton umkristallisiert. Man erhält so das Wasserabspaltungsprodukt
des 17-Methylandrostendiols in Blättchen vom Schmelzpunkt 1350. Die Ausbeute beträgt
etwa 7o bis 8o °/o.
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Beispiel 4 300m,-, frisch .geschmolzenes Zinkchlorid werden in 15
ccm Eisessig in der Siedehitze gelöst, mit 300m9 17-Äthylan.drostendiol-(3, I71
versetzt und darauf auf dem Wasserbade 5 bis 1o Minuten erwärmt. Die Reaktionslösung
wird in Wasser gegossen und ausgeäthert und .die ätherische Lösung nach Waschen
mit Wasser und Kalilauge abgedampft. Der Rückstand kristallisiert in langen Nadeln,
der, aus Aceton/Wasser umkristallisiert, einen. Schmelzpunkt von. -136° zeigt. Die
Ausbeute beträgt hier annähernd 500/,.
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Beispiel 5 400M9 17-Äthylandrostenol-(17)-on (3) werden mit 1,2 g
wasserfreiem Kupfersulfat gemischt und im Hochvakuum bei 115 bis 1200 sublimiert.
Das übergehende 04,5, A17,20-Pregnadien-on-(3) vom Schmelzpunkt 135' (unkorr.) wird
in einer Ausbeute von I8o mg (45 % der Theorie) erhalten.
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Beispiel 6 6,94 g des 17-Äthylandrostendiol-(3, 17)-monoacetats-(3)
werden in einer Mischung von 3o ccm Pyridin und 3 ccm Phosphoroxychlorid 3/4 Stunden
zum Sieden erwärmt und danach in eine Mischung aus. Eis und 120 ccm konz. Salzsäure
gegossen. Die , in Äther löslichen Anteile der Reaktion werden aus wässerigem Aceton
umkristallisiert und liefern das Wasserabspaltun gsprodukt, .das "#'17,2u-Äthenyl-"#,s"-androstenol-3-acetat
in Nadeln vom Schmelzpunkt 14o0. Ausbeute 4,7 g.
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In der Zeitschrift für physiologische ChemieHoppe-Seyler,Bd.234 S.218u.ff.,
insbesondere S.2-.2o ist ein Verfahren zur Darstellung von Wasserabspaltungsprodukten
aus CyclopentanopolyhydrGphenanthrenverbindungen beschrieben, die am Kohlenstoffatom
2o .eine Hydroxylgruppe und einen Kohlenwasserstoffnest besitzen.
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Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß ,die erfindungs:gemäß@
verwendeten und behandelten Verbindungen, welche die tertiäre Hydroxylgruppe und
den beliebigen Kohlenwässerstoffsubstituenten am C-Atom 17 haben sowie in Nachbarstellung
zu der am Kohlenstoffatom 17 befindlichen tertiären Hydroxylgruppe ein freies Wasserstoffatom
aufweisen, weit größere Ausbeuten an Wasserabspaltungsprodukten ergeben als die
Produkte der erwähnten Literaturstelle.
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Auch. die Ausbeuten an Wasserabspaltungsprodukten aus Verbindungen.,
die am Kohlenstoffatomi 17 eine Hydroxyl- und Wasserstoffgruppierung aufweisen und
in Nachbarstellung dazu ein freies Wasserstoffatom, wie z. B.- das in der britischen
Patentschrift 4:27 ,428 beschriebene Dihydrofollikelhormon, sind schlecht. Dies
liegt wahrscheinlich, wie C o ok und Mitarbeiter in ihrer Arbeit aus dem jaurnal
of the chem. Socety, London 1935, S.445 bis 455 feststellen, daran, daß eine Wanderung
der Methylgruppe am C13 nach ,dem C17 stattfindet. Man konnte also erwarten, daß
bei den 17-Oxy-I7-alkylverbindungen diese Wanderung stattfindet und schlechte Ausbeuten
erzielt werden: