DE2508313C2

DE2508313C2 - Verfahren zur Herstellung von 17 beta-Hydroxy-4-androsten-3-onen

Info

Publication number: DE2508313C2
Application number: DE19752508313
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr. 1000 Berlin Eder
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1975-02-24
Filing date: 1975-02-24
Publication date: 1983-07-21
Also published as: DE2508313A1

Description

OH

(D

worin Ri und R₂ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, durch Reduktion von entsprechenden 3.l7-Diketo-4-androstenen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind entweder Arzneimittel oder Zwischenprodukte zur Herstellung derselben.

Es hat in der Vergangenheit nicht an Bemühungen gefehlt, z.B. 17/?-Hydroxy-4-androsten-3-on (Testosteron) direkt aus 4-Androsten-3.17-dion herzustellen. So sind verschiedene Verfahren bekannt, die aber alle den Nachteil haben, keine hohen Ausbeuten zu liefern.

Miescher et al. (HeIv. 22 (1939) 158) verwendet die Meerwein-Pondorf-Reaktion mit Aluminium-tri-tertbutylat/sec.-Butanol in Benzol. Norymberski et al. (J. Chem. Soc. 1955, 3426) benutzen Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Natrium-trimethoxy-borhydrid in Methanol und erhalten neben 60-70% Testosteron noch 4-Androsten-3.l7-diol und 5«-H-Androstan-3.l7-diol.

Fajkos (Coll. Czech. Chem. Comm. 24 (1959) 2284) reduzieren das 4-Androsten-3.l7-dion mit Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid in Tetrahydrofuran bei 0° und erhalten Testosteron auch nur in 55%iger Ausbeute.

Es fehlt aber auch nicht an Verfahren, das gebildete

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 17/?-Hydroxy-4-androsten-3-onen der allf «meinen Formel I

3.17-Diol zum 3-Keto-17-ol zurückzuoxydieren, ζ,Β, durch Oppenauer-Oxydation (DE-AS 1195 745) oder mit Braunstein/Kaliumpermanganat (J, Amer, Soc. 75 (1953) 5930), um die Ausbeuten an Testosteron zu erhöhen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von 17/?-Hydroxy- -4-androsten-3-onen aus 4-Androsten-3.17-dionen zu finden, das hohe Ausbeuten liefert.

Es wurde nun gefunden, daß man 17/?-Hydroxy-4-androsten-3-one durch Reduktion von entsprechenden 3.17-Diketo-4-androstenen mit Hydriden in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von —25 bis +35"C überraschend einfach in praktisch quantitativer Ausbeute dadurch herstellen kann, daß man die Reduktion mit Di-iso-butylaluminiumhydrid und einem aliphatischen Keton ausführt

Diisobutylaluminiumhydrid ist allgemein als Reduktionsmittel bekannt Die äußerst reaktionsfähige Al-H-Bindung lagert sich sehr leicht an Mehrfachbindungen zwischen Kohlenstoff und Fremdaiomen, wie z. B. bei Ketogruppen, die glatt zu den Alkoholen reduziert werden:

= 0 + RiAIH

>CH — O — AIR;

3H₂O

-Al(OH),

R₃CHOH + 2R'H

Es war nun durchaus überraschend, daß bei der Behandlung von Δ*-3Λ 7-Diketosteroiden mit Diisobutylaluminiumhydrid und einem Keton zwar die 17-Ketogruppe, wie zu erwarten war, zur 17-Hydroxygruppe reduziert wird, jedoch die 3-Ketogruppe erhalten bleibt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird so durchgeführt, daß man das 4-Androsten-3.17-dion in einem inerten Lösungsmittel löst bzw. suspendiert und ungefähr 2 Moläquivalente Diisobutylaluminiumhydrid zugibt, wobei ein gewisser Überschuß unkritisch ist Es können Mengen von 2-5, vorzugsweise 2,1-3 Moläquivalente zugesetzt werden.

Nach intensiver Durchmischung wird ein Keton in einer Menge von 2 - 50, vorzugsweise 5-20 Moläquivalenten zugegeben und das Reaktions.-.smisch mehrere Stunden gerührt. Die Reaktion ist an sich schon nach wtpigen Stunden beendet. Es ist jedoch zweckmäßig, nachzurühren, um die Umsetzung quantitativ zu erhalten.

Es ergeben sich somit Gesamtreaktionszeiten für das Verfahren von 8 — 16 Stunden. Das Verfahren wird in einem Temperaturbereich von -25° C bis Raumtemperatur, vorzugsweise darunter bei —10 bis +10° C geführt.

Geeignete inerte Lösungsmittel sind aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z, B, Hexan, Toluol, n-Octan, Dekalin und Tetralin.

Das erfindungsgemäß zugegebene Keton gehört zur Reihe der aliphatischen Ketone. Genannt seien beispielsweise Aceton, Diäthylketon, Methylethylketon und Methylisobutylketon.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich auch in Gegenwart von weiteren Lösungsmitteln durchführen. So können nach der Zugabe von Diisobutylaluminiiim-

hydrid noch Alkohole zugesetzt werden. Als solches zusätzliches Lösungsmittel sei genannt z. B, Methanol, Äthanol, Propanol, i-PropanoI, n-Butanol, 2-Butanol und teit-ButanoL

Das Reaktionsprodukt wird nach beendeter Reaktion unter Anwendung der gebräuchlichen Methoden wie Umkristallisieren, Waschen, Trocknen usw. aufgereinigt.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß es technisch einfach auszuführen ist, da nur ein einziges Reaktionsgefäß (Blase) benötigt wird und zwischendurch keine Lösungsmittel abgezogen werden müssen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das Verfahren erläutern.

Beispiel 1

5 g Androst-4-en-3.17-dion werden in 150 ml absolutem Toluol gelöst und auf -10⁰C abgekühlt Dann tropft man 31 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol innerhalb von 10 min zu, rührt 20 Minuten bei -10-0⁰C und fügt dann tropfenweise 30 ml destilliertes Aceton tropfenweise zu. Nach einer Reaktionszeit von 8 Stunden bei Raumtemperatur wird bei Eiskühlung vorsichtig mit In Schwefelsäure bis pH 3 angesäuert, die Toluolphase abgetrennt und mit Wasser neutral gewasche.n. Man erhält 5,2 g kristallines Rohprodukt, das aus Diisopropyläther kristallisiert wird. Die Ausbeute an Testosteron vom Schmelzpunkt 149- 151^CC beträgt 86,4%.

B e i s ρ i e 1 2

5 g Androst-4-en-3.17-dion werd<*n, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 31 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei 0⁰C versetzt. Nach 30 Minuten fügt man bei 0°C 10 ml i-Propanol hinzu, rührt weitere 20 Minuten unter Eiskühlung und tropft dann 30 ml Aceton hinzu. Nach einer Reaktionszeit von 16 Stunden bei 0⁰C wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet

Es wird 431 g Testosteron erhalten.

Beispiel 3

20 g Androst-4-en-3.17-dion werden, wie im Beispiel I beschrieben, mit 120 ml der 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -10° C bis O⁰C umgesetzt Dann tropft man innerhalb von 20 Minuten bei dieser Temperatur 80 ml destilliertes Diäthylketon zu und rührt für 8 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Aufarbeitung erhält man 22 g Rohprodukt, das aus Methanol umkristallisiert wird. Die Ausbeute an Testosteron beträgt 17,64 g.

Beispiel 4

5 g Androst-4-en-3.17-dion werden analog Beispiel 2 mit Diisobutylaluminiumhydrid umgesetzt Nach der Zugabe von 12 ml 2-Butanol wird für 30 Minuten bei 0⁰C gerührt und dann werden 20 ml Methylathylketon zugegeben.

Nach einer Reaktionszeit von 16 Stunden bei 0°C wird wie zuvor aufgearbeitet Nach Umkristallisation erhält man 4,15 g Testosteron.

Beispiel 5

5 g 19-Nor-androst-4-en-3.17-dion, gelöst in 150 ml Toluol, werden wie im Beispiel 1 beschrieben mit einer 20%igen Toluollösung von Diisobutylaluminiumhydrid bei -10⁰C umgesetzt Nach einer Reaktionszeit von 20 min bei 0⁰C fOgt man tropfenweise 20 ml Aceton hinzu und rührt für 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Aufarbeitung werden 5,2! g Rohprodukt isoliert, das aus Diisopropyläther kristallin erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 4,21 g 19-Nortestosteron vom Schmelzpunkt 122 -124° C

Beispiel 6

3 g 18-Methyl-19-:ior-androst-4-en-3.17-dion löst man in 100 ml absolutem Toluol und versetzt die auf 0⁰C abgekühlte Lösung tropfenweise mit 21 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol. Nach 20 Minuten bei 0°C werden nacheinander 6 ml i-Propanol und 10 ml Aceton zugefügt. Man arbeitet nach einer Reaktionszeit von 8 Stunden bei 0⁰C auf. Das Rohprodukt wird aus Diisopropyläther umkristallisiert Ausbeute: 2,41 g 18-MethyI-19-nortestosteron vom Schmelzpunkt 154-157° C.

Beispiel 7

5 g Androst-4-en-3.17-dion, gelöst in 150 ml Toluol werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, mit 31 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei 0⁰C tropfenweise versetzt Nach 30 Minuten gibt man die Mischung von 10 ml n-Propanol id IO ml Aceton innerhalb von 10 Minuten tropfenweise zu und rührt anschließend 6 Stunden bei Raumtemperatur. Das nach Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird aus Methanol auskristallisiert. Ausbeute: 4,62 g Testosteron vom Schmelzpunkt 148- 151°C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 17j9-Hydroxy-4-androsten-3-onen der allgemeinen Formel I

OH

(D

worin Ri und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, durch Reduktion von entsprechenden 3.17-Diketo-4-androstenen mit Hydriden in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von —25 bis +35⁰C, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Di-iso-butylaluminiumhydrid und einem aliphatischen Keton ausführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Zugabe von Diisobutylaluminiumhydrid zusätzlich noch Alkohole zugibt