DE3226164C2 - - Google Patents
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Description
Steroide mit einem Fluoratom in 6-Stellung und α-Konfiguration
besitzen bekanntlich gegenüber Steroiden
ohne Fluoratom in 6-Stellung eine erhöhte entzündungshemmende
oder -widrige Aktivität. Es gibt zahlreiche
entzündungshemmende oder -widrige Verbindungen mit
einem 6α-Fluoratom. In der Δ1,4-3-Keto-Reihe enthalten
Diflorasondiacetat, Fluocortolon, Fluocinolonacetonid,
Fluocinonid, Paramethason, Fluprednisolon
und Flumethason sämtlich eine 6α-Fluorgruppe. In der
Δ⁴-3-Keto-Reihe enthält Flurandrenolid ein 6α-Fluoratom.
Bis zur Ausgabe der US-PS 41 88 322 war es bei der Herstellung
eines 6α-Fluor-Δ1,4-3-ketosteroids erforderlich,
zunächst in 6β-Stellung ein Fluoratom einzuführen
und dann das 6β-Fluoratom des Steroids vor der Δ¹-Dehydrierung
zu epimerisieren (vgl. US-PS 39 80 778,
30 14 938 und 31 26 375 sowie J. Am. Chem. Soc., Band 82,
4001 (1960)).
Zur Einführung eines Fluoratoms in 6-Stellung eines
Steroids gibt es zahlreiche Verfahren (vgl. beispielsweise
Fieser und Fieser, "Steroids", Verlag Reinhold
Publishing Co., N. Y., 1959, Seite 685 und Carl Djerassi
"Steroid Reactions", Verlag Hogan-Day, Inc.,
San Francisco, 1953, Kapitel 3, Seite 155).
Zur Einführung eines Fluoratoms in 6-Stellung von
Steroiden, einschließlich Enoläthern und Enolacetaten,
eignet sich insbesondere Perchlorylfluorid. Über die
Reaktion von Perchlorylfluorid mit 9α-Hydroxysteroiden
gibt es jedoch noch keine Veröffentlichungen.
Wenn Perchlorylfluorid zur Einführung eines Fluoratoms
in 6-Stellung eines Enoläther- oder Enolacetatsteroids
verwendet wird, entstehen sowohl die 6α-Fluor- als auch
6β-Fluorisomeren, d. h. ein Isomerengemisch. Aus den
US-PS 29 61 441 und 31 78 412 ist die Umsetzung von
Perchlorylfluorid mit einer Reihe von Steroiden, insbesondere
die Herstellung von 6β-Fluorsteroiden bekannt.
Gemäß Beispiel 1 der US-PS 29 61 441 erhält man in
79%iger Ausbeute das 6β-Produkt. Der Hauptteil der
restlichen 21% besteht aus dem 6α-Fluorisomeren. Auch
bei dem aus der US-PS 31 78 412 bekannten Verfahren
entsteht ein Gemisch aus den 6α- und 6β-Isomeren. AaO
heißt es beispielsweise in Beispiel 4, daß das 6β-Isomere
überwiegt, und in Beispiel 10, daß die 6β- und 6α-Verbindungen
erhalten werden.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß bei Verwendung
eines 9α-Hydroxysteroids als Steroidsubstrat
das gebildete 6-Fluorprodukt nicht aus einem Gemisch
aus den 6α- und 6β-Fluorisomeren, sondern lediglich
aus dem 6β-Fluorsteroid besteht.
Gegenstand der Erfindung ist folglich das in Anspruch 1 gekennzeichnete
Verfahren.
Im folgenden wird die Herstellung von 6β-Fluor-9α-
hydroxyandrost-4-en-3,17-dionen (III) durch
- 1. Inberührungbringen eines am C₃-Atom geschützten 3,9α-Dihydroxyandrosta-3,5-dien-17-ons (II) mit Perchlorylfluorid (FClO₃) und
- 2. Isolieren des gewünschten 6β-Fluor-9α-hydroxandrost-4-en-3,17-dions beschrieben.
Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung erfolgt
der Einbau eines Fluoratoms in am C₃-Atom geschützte
3,9α-Dihydroxyandrosta-3,5-dien-17-one (II) am C₆-Atom
überraschend und ausschließlich in β-Konfiguration.
Das folgende Reaktionsschema A erläutert das Verfahren
gemäß der Erfindung.
Die 9α-Hydroxyandrostendion-Ausgangsmaterialien (I)
sind entweder dem Fachmann bekannt oder können ohne
Schwierigkeiten in bekannter Weise aus bekannten Ausgangsverbindungen
hergestellt werden (vgl. US-PS
30 65 146, 40 35 236, 33 91 169 und 37 04 253). Bei
den 9α-Hydroxyandrostendion-Ausgangsmaterialien (I)
handelt es sich entweder um Δ⁴-3-Ketosteroide (. . . .
steht für eine Einfachbindung) oder um Δ1,4-3-Ketosteroide
(. . . . steht für eine Doppelbindung). Vorzugsweise
sollte das verwendete 9α-Hydroxyandrostendion-Ausgangsmaterial
(I) aus einem Δ⁴-3-Ketosteroid bestehen.
Darüber hinaus kann das C₁₆-Atom durch eine
Methylgruppe (R₁₆ steht für eine Methylgruppe) in
α- oder β-Konfiguration substituiert sein. Vorzugsweise
sollte jedoch R₁₆ für ein Wasserstoffatom stehen
und am C₁₆-Atom keine Methylgruppe vorhanden sein.
Die 9α-Hydroxyandrostendion-Ausgangsmaterialien (I)
besitzen die Ketongruppierung am C₃-Atom. Dieses muß in
bekannter Weise als Enoläther oder Enolacylat geschützt
werden. Vorzugsweise sollte die C₃-Schutzgruppe eine
Acylatgruppe sein, so daß die Verbindung dann der
Essigsäureester ist. Bei der Bildung des C₃-Enolacylats
kann auch die 9α-Hydroxygruppe acyliert werden. Wenn
dies tatsächlich erfolgt, bereitet es jedoch keine
Schwierigkeiten, d. h. das 3,9-Diacylat läßt sich im
Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens ebenso fluorieren
wie das am C₃-Atom geschützte 3,9α-Dihydroxyandrost-3,5-dien-17-on
(II). Das am C₃-Atom geschützte 3,9α-
Dihydroxyandrosta-3,5-dien-17-on (II) wird in dem Fachmann
für die Einführung eines Fluoratoms am C₆-Atom
eines Steroids bekannter Weise in Perchlorylfluorid
(FClO₃) reagieren gelassen, wobei das entsprechende
6β-Fluor-9α-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion (III) entsteht
(vgl. beispielsweise "J. Am. Chem. Soc." 81, 5259
(1959), "Chem. and Ind." 2050 (1961), Ibid., 1317
(1959) und US-PS 29 61 441 und 31 78 412). Die Umsetzung
läßt sich meist in sämtlichen Lösungsmitteln,
in denen das am C₃-Atom geschützte 3,9α-
Dihydroxyandrosta-3,5-dien-17-on (II) löslich ist,
durchführen. Bevorzugt werden polare organische Lösungsmittel,
insbesondere substituierte Formamide,
Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol und Mischungen derselben,
vorzugsweise Dimethylformamid. Die Umsetzung
läuft am besten in Abwesenheit jeglichen Wassers ab.
Es kann jedoch Wasser zugesetzt werden, um die
Explosionsgefahr der organischen Lösungsmitteldämpfe
zu vermindern. Je mehr Wasser im Reaktionsgemisch enthalten
ist, desto weniger besteht eine Gefahr für eine
Explosion, um so schlechter läuft aber auch die Reaktion
ab. Man kann mit 0 bis 50% Wasser arbeiten. Besser ist
es mit 5 bis 40%, vorzugsweise werden 10 bis 30%
Wasser verwendet. Die Umsetzung läuft unter Stickstoffatmosphäre
im Temperaturbereich von -20 bis
+100°C, vorzugsweise von 20 bis 50°C ab. Zur Verminderung
einer Chlorierung der am C₃-Atom geschützten
3,9α-Dihydroxyandrosta-3,5-dien-17-one (II) wird eine
lösliche Bleiverbindung, z. B. Bleisubacetat, zugesetzt.
Das Perchlorylfluorid wird durch das Gemisch des am
C₃-geschützen 3,9α-Dihydroxyandrosta-3,5-dien-17-ons
(II) in dem polaren organischen Lösungsmittel und Wasser
hindurchperlen gelassen. Wenn auf Grund einer dünnschichtchromatographischen
Analyse die Umsetzung nach
1-5 h als beendet anzusehen ist, wird Stickstoff
eingeleitet, um das überschüssige Perchlorylfluorid zu
entfernen. Das gebildete 6β-Fluor-9α-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion
(III) wird schließlich in üblicher bekannter
Weise isoliert bzw. rein dargestellt.
Danach kann das erhaltene 6β-Fluor-9α-hydroxyandrost-4-
en-3,17-dion (III) in üblicher bekannter Weise über verschiedene
Zwischenprodukte in das entsprechende 17α-Ethynyl-6α-fluor-17β-hydroxyandrost-4,9(11)-dien-3-on (VII) überführt werden
(vgl. a) US-PS 41 02 596 und 41 27 596,
b) "Chem. and Ind." 2050
(1961), "Chem. and Ind." 1317 (1959), "Tetrahedron"
3, 14 (1958) und US-PS 31 78 412 und c)
Fieser & Fieser, "Steroids",
Verlag Reinhold Publishing Co., NewYork, 1959, Seite
557 und US-PS 40 41 055).
Die 6α-Fluorethisterone (VII) stellen wertvolle Zwischenprodukte
bei der Synthese pharmakologisch aktiver
Corticoide und 17α-Hydroxyprogesterone dar (vgl. US-PS
40 41 055).
In den Formeln des Reaktionsschemas A bedeuten:
R₃ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe R₃′-CO-;
R₃′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe;
R₁₆ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
∼ die α- oder β-Konfiguration und
. . . . eine Einfach- und Doppelbindung.
R₃ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe R₃′-CO-;
R₃′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe;
R₁₆ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
∼ die α- oder β-Konfiguration und
. . . . eine Einfach- und Doppelbindung.
Sofern möglich, fallen unter die Definition "Alkylgruppen"
sämtliche möglichen Isomeren.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher
veranschaulichen. Bei Verwendung von Lösungsmittelgemischen
ist das Verhältnis der in den Gemischen enthaltenen
Lösungsmitteln als Volumenverhältnis angegeben.
30 ml Essigsäureanhydrid und 36 ml Acetylchlorid werden
in 10,0 g 9α-Hydroxyandrostendion (I) enthaltende
60 ml Tetrahydrofuran eingetragen, worauf das Gemisch
3,5 h lang auf 55°C erwärmt und dann abgekühlt wird.
Nach Entfernen des Tetrahydrofurans unter vermindertem
Druck wird die restliche Lösung in Wasser gegossen.
Der hierbei ausgefallene Feststoff wird abfiltriert
und in 100 ml Ethylacetat aufgenommen. Danach wird
das Ethylacetatgemisch mit Wasser gewaschen, dann über
Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem
Druck von dem Ethylacetat befreit, wobei ein
fester Rückstand erhalten wird. Beim Umkristallisieren
dieses Rückstands aus Ethylacetat/Hexan erhält man
3,9α-Dihydroxyandrost-3,5-dien-17-on-3-enolacetat (II).
Rf-Wert: 0,5 (Ethylacetat/Hexan-1/1-Gemisch als Laufmittel);
Kernresonanzspektrum (CDCl₃) 0,9, 1,2, 2,1, 5,5 und 5,7 δ (stromabwärts vom Tetramethylsilan TMS).
Kernresonanzspektrum (CDCl₃) 0,9, 1,2, 2,1, 5,5 und 5,7 δ (stromabwärts vom Tetramethylsilan TMS).
35 ml von mit Stickstoff gespültem Wasser mit 700 mg
Natriumacetat und 1,05 g Bleisubacetat (Pb(OCOCH₃)₂ · 2 Pb(OH)₂)
werden in 105 ml auf 5°C gekühltes und mit
Stickstoff gespültes Dimethylformamid mit 7,0 g des
gemäß Beispiel 1 hergestellten 3,9α-Dihydroxyandrost-
3,5-dien-17-on-3-enolacetats (II) eingetragen, worauf
das Gemisch auf 40°C erwärmt wird. Danach wird langsam
FClO₃ eingeleitet. Zwischen dem Reaktionsgefäß und
dem FClO₃-Tank wird ein großer Zwischenraum gelassen,
um ein mögliches schädliches Rückschlagen des Reaktionsgemischs
in den Tank zu verhindern. Nach 3,5 h
wird das Erwärmen eingestellt und 20 min lang Stickstoff
eingeleitet, um überschüssiges Perchlorylfluorid zu
entfernen. Nach dem Abkühlen des Gemischs auf 5°C werden
150 ml kaltes Wasser zugegeben. Danach wird das
Gemisch 10 min lang gerührt und dann filtriert. Das
Filtrat wird mit Wasser gewaschen. Der Filterkuchen
wird in 150 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und mit
Natriumsulfat versetzt. Danach wird das Gemisch durch
ein Filterhilfsmittel filtriert, um die feste Bleiverbindung
zu entfernen. Die gewünschte Verbindung
6β-Fluor-9α-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion (III) befindet
sich im Filtrat in Lösung. Nach Entfernen des
Verdünnungsmittels erhält man die gewünschte Verbindung
in fester Form. Die wäßrigen Waschwässer werden mit
Ethylacetat rückextrahiert, worauf der Extrakt zur
Entfernung von Dimethylformamid gründlich mit Wasser
gewaschen wird. Nach dem Trocknen des Ethylecetatgemischs
über Natriumsulfat wird es filtriert und unter
vermindertem Druck von dem Ethylacetat befreit, wobei
man einen Feststoff erhält. Dieser wird aus Methylenchlorid/
Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, wobei
weitere gewünschte Verbindung erhalten wird.
Rf-Wert: 0,3 (Ethylacetat/Hexan-1 : 1-Gemisch als Laufmittel);
Kernresonanzspektrum (CDCl₃+CD₃OD+DMSO-d₆) 0,9, 1,4, 5,0 und 5,9 δ.
Kernresonanzspektrum (CDCl₃+CD₃OD+DMSO-d₆) 0,9, 1,4, 5,0 und 5,9 δ.
84 ml Essigsäureanhydrid und 73 ml Acetylchlorid werden
in 300 ml Ethylacetat mit 50 g 9α-Hydroxyandrostendion
(I) eingetragen, worauf die erhaltene Suspension 6,25 h
bei 30°C gerührt und dann 1,25 h in einem Eisbad gekühlt
wird. Beim Abnutschen erhält man eine erste
Charge eines pulverförmigen Feststoffs, der gründlich
mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck
bei 50°C getrocknet wird. Die Mutterlaugen werden zur
Entfernung des Ethylacetats mittels eines Rotationsverdampfers
eingeengt, worauf der Rückstand unter
kräftigem Rühren langsam in 2000 ml Wasser gegossen
wird. Beim Abnutschen erhält man einen Feststoff, der
unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet wird.
Danach wird der trockene Feststoff in Methylenchlorid
gelöst, worauf letzteres mit Hilfe eines Rotationsverdampfers
durch Ethylacetat ersetzt wird. Danach
wird das Ganze in einem Eisbad gekühlt. Beim Abnutschen
erhält man schließlich eine Charge eines weißen Feststoffs
mit einer merklichen Menge an Diacetatverunreinigung.
Ein 2 l fassender, mit einem Gaseinlaß, einem Gasauslaß,
einem Thermometer und einem Magnetrührstäbchen
ausgestatteter Dreihalsrundkolben wird mit Stickstoff
gespült und dann mit 28 g von gemäß Beispiel 7 hergestelltem
3,9-Dihydroxyandrost-3,5-dien-17-on-enolacetat
(II) in 420 ml von vorher mit Stickstoff gespültem
Dimethylformamid beschickt. Nach dem Kühlen
des Gemischs auf 5°C werden 140 ml vorher mit Stickstoff
gespültes Wasser mit 2,8 g Natriumacetat und
4,2 g Bleisubacetat langsam zugegeben, wobei die
Temperatur unter 20°C gehalten wird. Nach dem Erwärmen
der erhaltenen Lösung auf 30°C wird FClO₃ durchperlen
gelassen. Das Erwärmen wird nach 90 min eingestellt,
worauf 20 min lang Stickstoff durch das Reaktionsgemisch
perlen gelassen wird, um das überschüssige FClO₃
zu entfernen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 5°C
gekühlt und mit 600 ml Wasser versetzt. Nach 10minütigem
Rühren wird die Aufschlämmung filtriert. Der Filterkuchen
wird gründlich mit Wasser gewaschen und dann
in 600 ml Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung
wird über Natriumsulfat getrocknet und durch ein
Filterhilfsmittel filtriert. Der Kuchen aus Filterhilfsmittel
und Produkt wird dann mit Methylenchlorid
gespült. Nach Entfernen des Methylenchlorids unter
vermindertem Druck und Erwärmen erhält man 6β-Fluor-9α-
hydroxyandrost-4-en-3,17-dion (III). Die wäßrigen
Waschwässer werden zweimal mit Ethylacetat extrahiert,
worauf die vereinigten Ethylacetatextrakte wiederholt
mit Wasser gewaschen werden. Nach dem Trocknen über
Natriumsulfat wird das Ethylacetatgemisch unter vermindertem
Druck und Erwärmen eingeengt, wobei man etwas
verunreinigtes weiteres 6β-Fluor-9α-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion
(III) erhält.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 6β-Fluor-9α-hydroxyandrost-4-en-3,17-dionen
der allgemeinen Formel III
worin
R₁₆ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
∼ die α- oder β-Konfiguration und
. . . . eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein am C₃-Atom geschütztes 3,9α-Dihydroxyandrosta-3,5-dien-17-on der allgemeinen Formel II worin
R₃ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel R₃′-CO- und
R₃′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten und
R₁₆, ∼ und . . . . die obengenannten Bedeutungen besitzen,
mit FClO₃ umsetzt.
R₁₆ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
∼ die α- oder β-Konfiguration und
. . . . eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein am C₃-Atom geschütztes 3,9α-Dihydroxyandrosta-3,5-dien-17-on der allgemeinen Formel II worin
R₃ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel R₃′-CO- und
R₃′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten und
R₁₆, ∼ und . . . . die obengenannten Bedeutungen besitzen,
mit FClO₃ umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man von einer Verbindung der Formel II mit R₃ gleich
einer Acetylgruppe ausgeht.
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