DE2604055A1 - 9 alpha-fluor-delta hoch 4 -pregnen- und -delta hoch 1,4 -pregnadien eckige klammer auf 16 alpha, 17-d eckige klammer zu cyclohexen-3,20-dion-verbindungen - Google Patents
9 alpha-fluor-delta hoch 4 -pregnen- und -delta hoch 1,4 -pregnadien eckige klammer auf 16 alpha, 17-d eckige klammer zu cyclohexen-3,20-dion-verbindungenInfo
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- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
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Description
4 Λ 1 4 -
JX -pregnen- und -Λ ' -pregnadien</16 c-,17-d/cyclo-
Priorität: 3. Februar 1975, Y.St.A., Nr. 5^-6 647
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Der Ausdruck "Alkylrest" bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten
Rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. AlkyIreste mit Λ bis
4 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Der Ausdruck "Arylrest" bedeutet
eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest substituierte Phenylgruppe. Die
Phenyl- und monosubstituierte Phenylgruppe ist der bevorzugte Arylrest. Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet vorzugsweise ein
Fluor- oder Chloratom. Der Ausdruck "Alkoxyrest" bedeutet einen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist die Methoxygruppe.
Der Acyloxyrest leitet sich von einer organischen oder anorganischen Säure ab. Spezielle Beispiele sind Monocarbonsäuren
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der allgemeinen Formel S-COOH, in der R einen Alkyl-, Cycloalkyl-,
Aralkyl- oder Arylrest bedeutet. Beispiele für diese Verbindungen sind Essigsäure, Propionsäure, Valeriansäure, Cyclohexancarbonsäure,
Phenylessigsäure, Benzoesäure und die Toluylsäuren. Beispiele für mehrwertige Carbonsäuren sind Malonsäure,
Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure und die Benzoldicarbonsäuren. Spezielle Beispiele für anorganische Säuren
sind Schwefeisäure, Salpetersäure und Phosphorsäure. Die
bevorzugten Acyloxyreste leiten sich von aliphatischen Carbonsäuren ab.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verläuft nach Art einer Diels-Alder-Reaktion."
Die Addition der Verbindung der allgemeinen Formel III an die Verbindung der allgemeinen Formel II kann in Gegenwart
üblicher Katalysatoren durchgeführt werden. Die bevorzugten Katalysatoren sind wasserfreies Aluminiumchlorid und wasserfreies
Aluminiumbromid. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff,
wie Dichlormethan, durchgeführt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft selektiv an der Doppelbindung in der
16-Stellung, selbst in Gegenwart der ' ' -3-Ketofunktion. Sofern
das verfahrensgemäß eingesetzte Butadien in Gegenwart des Lewis-Säure-Katalysators
instabil ist, kann die Umsetzung in Gegenwart einer freie Radikale inhibierenden Verbindung bei erhöhten
Temperaturen durchgeführt werden.
Sofern die verfahrenster:·*.'; since ε-3"H^e- Verbindung der allgemeinen
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Formel II eine 11 ß-Hyd-r oxy gruppe enthält, wird diese Gruppe vorzugsweise
geschützt. Eine "bevorzugte Schutzgruppe ist eine Acyloxygruppe.
Die Acylierung kann mit einem Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid,
in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid-ätherat, durchgeführt werden. Nach beendeter Diels-Alder-Reaktion
kann die Schutzgruppe in an sich bekannter' Weise wieder
abgespalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch nach weiteren
Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die 21-Halogenverbindungen aus den entsprechenden 21-Hydroxysteroiden
durch Umsetzen mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid, wie Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid, in Gegenwart
einer organischen Base, wie Pyridin, zu den entsprechenden
21-Alkyl- oder Arylsulfonyloxysteroiden und weitere Umsetzung
dieser Verbindungen mit einem Alkalimetallhalogenid, wie Ealiumfluorid,
Lithiumchlorid, Lithiurobromid oder Natriumiodid, zu den
entsprechenden 21-Halogensteroiden hergestellt werden.
Aus den entsprechenden 21-Hydroxysteroiden können die entsprechenden
21-Acylöxysteroide nach üblichen Methoden hergestellt
werden.
Die Verbindungen der allgemeinen"Formel I sind wertvolle Arzneistoffe
mit glucocorticoider und antiphlogistischer Wirkung. Sie können daher anstelle bekannter Glucocorticoide zur Behandlung
von rheumatoider Arthritis eingesetzt werden. Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel I lokal .anstelle bekannter
L J
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Glueοcorticοide zur Behandlung von Hauterkrankungen, wie Dermatitis,
Psoriasis, Sonnenbrand, Neurodermatitis, Ekzemen und ano
genitalem Pruritus, verwendet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beis-piel 1
9 c* -Fluor-Iiß, 21-CLiUyCLrOXy-I1^f-dimet]aylpregna-1,^-dieno-/16
C^ ,i7-d7cyclohexen-5,20-dion
A) llß,21~Bis-acetyloxy-9o<
-fluorpregna-l^ie-trien-S^O-dion
Eine Lösung von 5 g 9 ^-
■trien-3,20-dion-21-acetat in 50 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml" Dichlormethan wird mit 2,5 ml Bortrifluorid-äther'at versetzt und 2 1/2 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden weitere 1,5 ml Bortrifluorid-ätherat zugegeben, und die Umsetzung wird weitere 90 Minuten fortgesetzt. Hierauf wird die Lösung mit 200 ml Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter Fatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hi'nterbleiben 5,2 g eines festen Rückstands, der an einer mit 100 g Eieselgel gefüllten Säule und mit einem Gemisch von Hexan und Chloroform (1:4-) als Laufmittel chromatographiert wird. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 4,8 g Rohprodukt. Fach Umkristallisation aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan werden 4,2 g der Titelverbindung vom F. 294 bis 296°C erhalten.
■trien-3,20-dion-21-acetat in 50 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml" Dichlormethan wird mit 2,5 ml Bortrifluorid-äther'at versetzt und 2 1/2 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden weitere 1,5 ml Bortrifluorid-ätherat zugegeben, und die Umsetzung wird weitere 90 Minuten fortgesetzt. Hierauf wird die Lösung mit 200 ml Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter Fatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hi'nterbleiben 5,2 g eines festen Rückstands, der an einer mit 100 g Eieselgel gefüllten Säule und mit einem Gemisch von Hexan und Chloroform (1:4-) als Laufmittel chromatographiert wird. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 4,8 g Rohprodukt. Fach Umkristallisation aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan werden 4,2 g der Titelverbindung vom F. 294 bis 296°C erhalten.
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~5~ 26OA055
B) 9 öl, _iriuor-11ß,21-dihydroxy-1' ,2l-dimethylpregna-1ί4~dieno-/ΐ6
oc., 17-d7cy clohexen-3,20-dion
Eine Lösung von 1,8 g 11ß,21-Bis-acetyloxy-9cX-fluor-pregna-1,4,16-trien-3,20-dion
und 600 mg wasserfreiem Aluminiumchlorid in 35 ml Dichlormethan wird 1 Stunde, unter Stickstoff als Schutzgas
gerührt. Die erhaltene homogene Lösung wird tropfenweise mit einer Lösung von 3,0 ml 2,3-Dimethylbutadien in 5,0 ml wasserfreiem
Dichlormethan versetzt. Nach Istündiger Umsetzung wird das
Reaktionsgemisch mit 250 ml Dichlormethan verdünnt, mit 10prozentiger
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es
hinterbleiben 6,3 g eines Öls, das in einem Gemisch von Hexan und Chloroform (1:3) gelöst und an einer mit 150 g Kieselgel gefüllten
Säule chromatographiert wird. Die Säule wird mit einem Gemisch von Hexan und Chloroform (3:2) und Hexan und Chloroform
(1:1) eluiert.. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 1,8 g eines
homogenen Feststoffs erhalten. Der Feststoff wird in einem Gemisch von 50 ml Tetrahydrofuran und 4-0 ml Methanol gelöst, mit
0,95 ml einer lOprozentigen Kaliumcarbonatlösung versetzt und
unter Stickstoff als Schutzgas 2 Stunden bei 00C und 4 1/2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 5prozentiger Essigsäure neutralisiert. Sodann wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck teilweise abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird
• mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,5 S eines schaumigen Produkts erhalten, das in Chloroform gelöst und an einer
mit 60 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert wird. Als
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Laufmittel wird ein Gemisch von Hexan und Chloroform (1:3) sowie
Chloroform verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben
1,2 g Rohprodukt. Fach Umkristallisation aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan werden 760 mg der Titelverbindung
vom F. 256 bis 258°C erhalten.
21-Acetyloxy-9 <*■ -fluor-Hß-hydroxy-1 '.,2!-dimethylpregna-1,4-dieno/16
ex ,i7-d7cyclohexen-3,20-dion
Eine Lösung von 400 mg gemäß Beispiel 1 hergestelltem 90^-FIuOr-1i£,21-dih;ydroxy-1'
,2'-dimethylpregna-1,4-dieno/16<x ,17-d/cyclohexen-3,20-dion
in 25 ml Pyridin wir-d mit 0,4 ml Essigsäureanhydrid
versetzt.und unter Stickstoff als Schutzgas 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung
in kalte 5piOzentige Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Der. Chloroformextrakt wird mit V/asser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 410 mg eines Schaums, der in einem Gemisch von Hexan und Chloroform (1 :4) gelöst und an einer mit
20 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert wird. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Hexan und Chloroform (1:3) und Hexan und Chloroform (1 :9) verwendet. Das Eluat wird eingedampft und
der Rückstand aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 320 mg der Titelverbindung vom F. 236 bis
237°C.
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 410 mg eines Schaums, der in einem Gemisch von Hexan und Chloroform (1 :4) gelöst und an einer mit
20 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert wird. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Hexan und Chloroform (1:3) und Hexan und Chloroform (1 :9) verwendet. Das Eluat wird eingedampft und
der Rückstand aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 320 mg der Titelverbindung vom F. 236 bis
237°C.
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Beispiel 3
21-Chlor-9 <*-£luor-iiß-hydroxy-1', 21 -dimethylpregna-1 ,4-dieno-/Ϊ6
et,17-d7cyclohexen-3,20-dion
A) 9iX_iliuor-11ß-hydroxy-21-mesyloxy-1',2'-dimethylpregna-1,4«
dieno/16 «-, 17-d?cy clohexen-3,20-dion
Eine Lösung von 400 mg 9<* -:Fluor-11ß,21-dihydroxy-1' ,2l-dimethylpregna-1,4-dieno/Ϊ6oc
,^-d/cyclohexen^^O-dion in 20 ml Pyridin
wird mit 0,4 ml Methansulfonylchlorid versetzt und unter Stickstoff
als Schutzgas 6 Stunden "bei O0C gerührt. Danach wird die
erhaltene Lösung in kalte 5pi*ozentige Salzsäure gegossen und mit
Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser ge- *
waschen, über natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Ausbeute 490 mg der Titelverbindung.
B) 21-Chlor-9<*-fluor-11ß-hydroxy-1l ^'-dimethylpregna-i^-
dieno/^o <** ,17-ä/cyclohexen-3,20-dion
Eine Lösung von 490 mg 9 o<-Fluor-1/1ß-hydroxy-21-mesyloxy-1' ,2'-dimethylpregna-1,4-dieno/16
(X , 17-d/cyclohexen-3 ? 20-dion und
500 mg Lithiumchlorid in 35 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden
unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die erhaltene Lösung abgekühlt, in Eiswasser gegossen
und 30 Minuten gerührt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert
und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit 5prozentiger Salzsäure und Wasser gewaschen,, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 290 mg eines Rückstandes, der in einem Gemisch von Hexan
und Chloroform (1:3) gelöst und an einer mit 20 g Kieselgel
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gefüllten Säule chromatographiert wird. Als Laufmittel wird ein
Gemisch von Hexan und Chloroform (2:3) und (1 -A) verwendet. Das
Eluat wird eingedampft. Ausbeute 280 mg Rohprodukt. Bach Umkri-stallisation
aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 250 mg
der Titelverbindung vom P. 236 bis 237°C erhalten.
9 <x-Fluor-11 ß, 21 -dihydroxypregna-1,4~dieno/16o'-, 17-d/cyclohexen-3,20-dion
Eine Lösung von 1,4- g gemäß Beispiel 1 A) hergestelltes 111?, 21-Bis-acetyloxy-0;011-fluor-pregna-1,4,16-trien-3,20-dion
und 550 mg wasserfreiem Aluminiumchlorid in 30 ml Dichlormethan wird unter
einem Kühler,-der mit einem Gemisch von Trockeneis und Aceton gekühlt
wird, 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff als
Schutzgas gerührt. Es wird eine homogene Lösung erhalten. In dem Kühler werden 4 bis 5 ml Butadien kondensiert und tropfenweise
in die homogene Lösung gegeben. Das Gemisch wird 25 Minuten gerührt. Nach weiterer dreimaliger Zugabe von Butadien auf die
gleiche Weise wird die Lösung 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Chloroform verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es
hinterbleiben 1,8 g eines schaumigen Produkts. Das Produkt wird in einem Gemisch von Hexan und Chloroform (2.:3) gelöst und an
einer mit 50 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Die Säule wird mit einem Gemisch von Hexan und Chloroform (2:3)
eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 1,5 g
Schutzgas gerührt. Es wird eine homogene Lösung erhalten. In dem Kühler werden 4 bis 5 ml Butadien kondensiert und tropfenweise
in die homogene Lösung gegeben. Das Gemisch wird 25 Minuten gerührt. Nach weiterer dreimaliger Zugabe von Butadien auf die
gleiche Weise wird die Lösung 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Chloroform verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es
hinterbleiben 1,8 g eines schaumigen Produkts. Das Produkt wird in einem Gemisch von Hexan und Chloroform (2.:3) gelöst und an
einer mit 50 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Die Säule wird mit einem Gemisch von Hexan und Chloroform (2:3)
eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 1,5 g
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eines Produkts, das in einem Gemisch von 50 ml Tetrahydrofuran
und JO ml Methanol gelöst wird. Die Lösung wird mit 1,0 ml einer
lOprozentigen Kaliumcarbonatlosung versetzt und 15 "bis 18 Stunden
unter Stickstoff als Schutzgas "bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung mit 5prozentiger Essigsäure neutralisiert
und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhal-. tene Aufschlämmung wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform
extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Es hinterbleiben 1,6 g eines schaumigen Produkts, das in einem Gemisch von Hexan und Chloroform (1:4·) gelöst und an einer
mit 30 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert wird. Als
'Laufmittel wird ein Gemisch von Hexan und Chloroform (1:4-) sowie
Chloroform verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es hinter-"bleiben
910 mg Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch
von Chloroform und Hexan werden 630 mg der Titelverbindung vom F. 24-4- bis 24-50C erhalten.
21-Acetyloxy-9 <-*- -f luor-Hß-hydroxvpregna-1,4~dieno/16 ex., 17~d? cyclohexen-3,20-dion
Eine Lösung von 3OO mg gemäß Beispiel 4- hergestelltes 90^-I1IuOr-11ß,21-dihydroxypregna-1,4—dieno/16
<x ,17-d/cyclohexen-3,20-dion
in 10 ml Pyridin und 0,2 ml Essigsäureanhydrid wird 15 bis 18
Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die erhaltene Lösung in kalte 5pi*ozentige
Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
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und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 350 mg
eines schaumigen Produkts. Dieses Produkt wird in einem Gemisch von Hexan und Chloroform (1:3) gelöst und an einer mit 20 g Kieselgel
gefüllten Säule chromatographiert. Als Laufmittel wird
ein Gemisch von Hexan und Chloroform (1:3) verwendet. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Aceton
und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 230 mg der Titelver"bindung
vom P. 187 "bis 188°C.
Beispiel 6 21-Chlor-9 oc._
hexen-3,20-dion
A) 9 °^-Fluor-11ß-hydroxy-21-(mesyloxy )-pregna-1,4-dieno/16c'- -17-ä7-
' cyclohexen-3,20-dion
Eine Lösung von 450 mg des gemäß Beispiel 4 hergestellten 90^-
Fluor-11ß,21-dihydroxypregna-1,4-dieno/16«,17-d/cyclohexen-3,20--dipns
in 10 mg Pyridin wird mit 0,4 ml Methansulfonylchlorid versetzt und unter Stickstoff als Schutzgas 4 Stunden bei 00C gerührt.
Danach wird die erhaltene Lösung in kalte 5p^ozentige
Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über ITatriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 550 mg der Titelverbindung.
60 9 8-3 2/1011
B) 21~Clilor-9oi—fluor-/l1ß-li7droxypregna-'1,4-dieno/^6CC117-d7cyclo-
hexen-3,20-dion
Eine. Lösung von 550 mg 9cx-£lluor-11ß-hydroxy-21~mesyloxy-pregna-1,4-dienoy/i6^
,17-^7Cyclohexen-3,20-dion und 600 mg Lithiuiachlorid
in 30 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Stickstoff als
Schutzgas und unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die erhaltene Lösung abgekühlt, in Eiswasser gegossen und JO Minuten gerührt.
Der entstandene Peststoff wird abfiltriert und in Chloroform gelöst.
Die Chloroformlösung wird mit 5pi"ozentiger Salzsäure und
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Es werden 0,6 g eines Rückstands erhalten, der in einem Gemisch von Hexan und Chloroform (2:3) gelöst
und an einer mit 20 g Kieselgel gefüllten Säule chromatograpbiert wird. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Chloroform und Hexan
(3:2) und (4-:1) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es werden
360 mg Rohprodukt erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 270 mg der Titelverbindung vom
F. 256 bis 257°C erhalten.
9Λ_JTu.or-1',2*-dimethylpregn-4-eno/16o<# 17-d/cyclohexen- .
3,11,20-trion -
A) 9c*_;B'luorpregna-4,16-dien-3,'M,20-trion
Eine Lösung von 8,5 ml wasserfreiem Pyridin in 220 ml wasserfreiem
Dichlormethan wird in kleinen Anteilen mit 5*1 g Chromtrioxid
versetzt. Sobald sich das Chromtrioxid gelöst hat, werden 25 g wasserfreie Diatomeenerde eingetragen. Hierauf wird
L _l
609832/1011
unter Rühren eine Lösung von 3TO g 9°· -Fluor-Hß-hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion
in Dichlormethan zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, sodann filtriert und der
Filterrückstand 'mit einer geringen Menge' Dichlormethan ausgewaschen.
Das Filtrat .und die Waschlösung werden vereinigt, mit 5prozentiger Salzsäure, verdünnter Eatriumbicarbonatlösung und
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand
wird aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 2,65 g der T it elver bindung vom F. 208 bis 211°C.
B) 9 ^-Fluor-1' ,2f-dimethylpregn-4-eno/16(x ,lT-d/cyclohexen-
3,11,20-trion
Eine Suspension von 15 mg wasserfreiem Aluminiumchlorid in 4,0 ml
wasserfreiem Dichlormethan wird mit einer Lösung von 200 mg 9c--Fluorpregna-4,16-dien-3,11,20-trion und 0,4 ml 2,3-Dimethylbutadien
in 5 nil Dichlormethan versetzt. Die Lösung wird 68
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 5 ml Dichlormethan,
55 mg wasserfreiem Aluminiumchlorid und 0,4 ml 2,3-Dimethylbutadien wird das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden
-gerührt, sodann in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird mit "lOprozentiger Natriumcarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Es hinterbleibt ein Gemisch von Ausgangsverbxndung und Produkt.
Isolierung und
Fach/ümkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexan
Fach/ümkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexan
wird die Titelverbindung vom F. 202 bis 2030C erhalten.
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Beispiel 8
9 cx-Pluor-11ß,21-aihydroxy-2I-phenylpregna-1,4~dieno/i6^,17-d/-cyclohexen-3
r 20-dion
Eine Lösung von.1,0 g gemäß Beispiel 1 A) hergestelltem 11ß,21-Bis-acetyloxy-9
o^-f luorpregna-1,4,16~trien-3,20-dion, 1,5 g
2-Phenylbutadien und 220 mg 4,4'-Thiobis-6-tert.-butyl-m~cresol
in 25 ml Diäthylbenzol wird unter Stickstoff als Schutzgas 20
Stunden auf 195°C erhitzt und gerührt. Das Gemisch wird in einem Abstand von 3 Stunden mit jeweils 0,2 ml 2-Phenylbutadien versetzt,
"bis insgesamt 2,8 ml zugegeben sind. Hierauf wird das Diäthylbenzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige
Rückstand wird in einem Gemisch von Chloroform und Hexan (3:2) • gelöst und an einer mit 30 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert.
Als Laufmittel wird ein Gemisch von Chloroform und Hexan (3:2) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben
1,15 g eines Produkts, das erneut in einem Gemisch von Chloroform und Hexan (3:2) gelöst und an einer mit 45 g Kieselgel
gefüllten Säule chromatographiert wird. Als Laufmittel wird
ein Gemisch gleicher Teile Chloroform und Hexan verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 960 mg Produkt. Dieses
Produkt wird in einem Gemisch gleicher Teile Tetrahydrofuran und Methanol gelöst, mit 1,0 ml einer lOprozentigen Kaliumcarbonatlösung
versetzt und unter Stickstoff als Schutzgas 15 Ms 18
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 5prozentiger Essigsäure neutralisiert. Das Lösungsmittel wird
unter vermindertem Druck teilweise abdestilliert und die entstandene Aufschlämmung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird mit V/asser gewaschen, über
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Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft·
Es hinterbleiben .710 mg eines schaumigen Produkts, das in einem
Gemisch von Hexan und Chloroform (1 :3) gelöst und an einer mit 50 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert wird. Als Laufmittel
wird ein Gemisch von Hexan und Chloroform (1 :3) und (1 :9) verwendet; Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 494 mg
Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat
und Hexan werden 305 mg der Titelverbindung vom Έ. 255 "bis
256°C erhalten.
21-Acetyloxy-9 ^-fluor-iiß-hydroxy^'-phenylpregna-i^-dieno-/16
ex ,17-d7cyclohexen-3,20-dion
Eine Lösung von 286 mg 9/-x-I'luor-i11ß,21-dih5'droxy-2t-phenylpregna-1,4-dieno/16"<
, 17-är7cyclohexen-35 20-dion (hergestellt gemäß Beispiel
8) und 0,25 ml Essigsäureanhydrid in 20 ml Pyridin wird
unter Stickstoff als Schutzgas 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung in kalte 5p^ozentige
Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein schaumiges Produkt erhalten, das in einem Gemisch von Hexan und Chloroform
(1:9) gelöst und an einer mit 40 g Kieselgel gefüllten Säule
chromatographiert wird. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Chloroform und Hexan (4:1, 3:1 und 9:1) verwendet. Das Eluat wird
eingedampft. Es werden 226 mg Rohprodukt erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden
194 mg der Titelverbindung vom F. 145 bis 146°C erhalten.
Θ09832/1011
Beispiel 10 und 11
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der nachstehend in Spalte I und Spalte II aufgeführten Verbindungen werden die in
Spalte III aufgeführten Steroide erhalten.
609832/101 1
Spalte I
Spalte II
Spalte III
10
CD 00 CO
11
6c*.,9c*.-Difluor-11ß,21-dihydroxypregna-1,4-,16-trien-3>20-dion-21-acetat
9 ot-ITuor-1iß,21-dihydroxy-6
<;y.. -methylpregna-4,16~dien-3,20-dion-21-acetat
2,3-Diphenyl-1,3-butadien
2,3-Di-(p~chlorphenyl)-1,3-butadien
6c* ,9« ^
dihydroxy-1',2'-diphenylpregna-1
,^-dieno/iöo'. ,17-d7cyclohexen-3,20-dion
1 ', 2' -Di-Cp-chlorphenyl )-9'v- H^ii
^y
methylpregn-4-eno /16 c' , 1 ^-djcyclohexen-3,20-dion
methylpregn-4-eno /16 c' , 1 ^-djcyclohexen-3,20-dion
GD O
Claims (16)
1. '9&--$luoT- A -pregnen- und - Λ ' -pregnadien^16<-x-,17-d/cyclo
hexen-3, 20-diοη-Verbindungen der allgemeinen Formel I
C=O
(I)
in der R^, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-
oder Acyloxygruppe bedeutet, R2 und Έ... gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Arylreste darstellen,
R. ein Wasserstoffatom und R1- eine Hydroxylgruppe bedeutet
oder R und R1- zusammen ein Carbonylsauerstoff atom bilden und R,- ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe darstellt und die 1,2-Stellung gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist.
oder Acyloxygruppe bedeutet, R2 und Έ... gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Arylreste darstellen,
R. ein Wasserstoffatom und R1- eine Hydroxylgruppe bedeutet
oder R und R1- zusammen ein Carbonylsauerstoff atom bilden und R,- ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe darstellt und die 1,2-Stellung gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R0 und R, Wasserstoffatome bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch Λ der allgemeinen Formel I, in der
und R5, Alkylreste bedeuten.
809832/101 1
Γ - 18 -
4-, "Verbindungen nach. Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der
R^ ein Wasserstoff atom und R,- eine Hydroxylgruppe bedeutet.
5. Verbindungen nach. Anspruch. 1 der allgemeinen Formel I, in der
R^ und Rn. zusammen ein Carbonylsauerstoff atom bilden.
6. "Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der
R^- ein Wasser stoff atom bedeutet.
η. 9 cx_Fluor-11ß,21-dihydroxy-1',2!-dimethylpregna-1,4~dieno-/Ϊ6
öl,17-d7cyclohexen-3,20-dion.
.8. 21-Acetyloxy-9'X_fluor-11ß-hydroxy-1',2!-dimethylpregna-1,4--dieno/16
ex., 1 ^-a./c-jcioh.e-xen-'^ 120-dion.
9. 21-Chlor-9 ei—fluor-11ß-hydroxy-1',2'-dimethylpregna-1,4-
- , 17-d7cyclohexen-3,20-dion.
10. 9^ cyclohexen-3 ? 20-dion.
11. 2-n-Acety loxy-9'^- -f luor-11 ß-hy dr oxypr egna-1,4—dieno/16 ov, 17-d/
cyclohexen-3,20-dion.
12. 21-Chlor-9<* -fluor-11 ß-hydroxypregna-1 t4-dieno/16et ,17-d7-cyclohexen-3,20-dion.
13. 9 <X-Fluor-1' , 2' -dimethylpregn-4-eno/l6<x# 17-d/cyclohexen-
L 3,11,20-trion. _
609832/1011
14. 9^-51IuOr-HB,21-diliydroxy-2l-phen3'lpregna-'1,4-dieno-/Ϊ6
<=*·, 17-d7cyclohexen-3,20-dion.
15. 21-Acetyloxy-9<*-fluor-11ß-hydroxy-2'-phenylpregna-1,4
dieno/16 cc , 17-d7cyclohexen-3,20-dion.
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 9C<--Fluor- A ' -pregnadien-
oder -Δ"' ' ' -pregnatrien-3,20-dion der allgemeinen
Formel II
CH2R1
R4
C=O
in der R^, R^, R1- und Rg die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, oder die gegebenenfalls durch eine Acyloxygruppe geschützte 11-Hydroxyverbindung mit einer Butadienverbindung
der allgemeinen Formel III
CH2=C
(III)
60-9832/1011
Γ - 20 -
in der R0 und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
entweder in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumtrichlo rid oder wasserfreiem Aluminiumtribromid als Katalysator bei
Raumtemperatur oder in Gegenwart einer freie Radikale inhibierenden Verbindung bei erhöhten Temperaturen umsetzt und
die gegebenenfalls vorhandene 11-Acyloxy-Schutzgruppe abspal tet.
die gegebenenfalls vorhandene 11-Acyloxy-Schutzgruppe abspal tet.
17· Arzneimittel mit antiphlogistischer Wirkung, enthaltend eine~
Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
609832/1Ö1 1
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2604055A1 true DE2604055A1 (de) | 1976-08-05 |
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-
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-
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