DE2551562C2 - Steroide der Pregnanreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Steroide der Pregnanreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Beispiel 3
21-(Acetyloxy)-9-fluor-l',2',3',4'-tetrahydro-ll/?-hydroxypregn-4-eno[16«,17-b]naphthalin-3^0-dion
Ein Gemisch von 500 mg 21-(Acetyloxy)-9-fluor-l l/?-hydroxypregna-4,16-dien-3^0-dion und 5 ml Benzocyclobuter? wird 36 Stunden unter Rückfluß und unter Stickstoff als Schutzgas erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, in einem Gemisch von Hexan und Chloroform im Volumverhältnis 1 : 9 gelöst und an einer mit 40 g Kieselgel gefüllten Säule Chromatographien. Die Säule wird mit einem Gemisch von Hexan und Chloroform im Volumverhältnis 1 :3 und danach im Volumverhältnis 1 :4 eluiert Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 550 mg Rohprodukt. Nach zweimaliger Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 310 mg der Titeiverbindung vom F. 261 bis 262äC erhalten.
Beispiel 4
9-Fluor-I',2'.3',4'-tetrahydro-l 1/?,21 -dihydroxy pregna-l,4-dicno[16rt,17-b]naphtha!in-3,20-dion
Eine Lösung von 1,3 g der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung in 30 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran wüv -)() Minuten :nit 0.3 ml !Ορη'/en tiger Kaliumcarbonat lasting bei 0'C u nt er Stickstoff ,ils Schutzgas gerührt. S .i.lanti wird die erhaltene I/jsung mit ''ppi/entiger !-AsigMiiir,.1 neu;: alisivrt. in kaltes Wasser
gegossen und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zweimal aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol umkristaHisiert Ausbeute 500 mg der Titelverbindung vom F. 293 bis 294° C
Beispiel 5
21 Ch
A. 21-{Methansulfonyloxy)-9-fluor-r^'r3',4'-tetrahydro-
ll^-hydroxypregna-l,4-dieno[16«,17-b]naphthalin-3,20-dion
Eine Lösung von 800 mg der gemäß Beispiel 4 hergestellten Verbindung in 45 ml Pyridin wird mit 0,5 ml Methansulfonylchlorid 2V2 Stunden bei 0° C unter Stickstoff als Schutzgas gerührt Danach wird die erhaltene Lösung in kalte 5prozentige Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Ausbeute 1,07 g der Titelverbindung.
B. 21-Chlor-9-fluor-l'^'3',4'-tetrahydro-ll/?-hydroxypregna-l,4-dieno[16*,17-b]naphtb!<lin-3^0-dion 20
Eine Lösung von 1,07 g der in (A) erh;ltenen Verbindug in 100 m! Dimethylformamid wird mit 1,1 g Lithiumchlorid 90 Minuten unter Rückfluß und unter Stickstoff als Schutzgas erhitzt Danach wird die Lösung abgekühlt mit kaltem Wasser verdünnt, 25 Minuten gerührt und sodann filtriert Der Filterrückstand wird in Chloroform gelöst die Chloroformlösung mit 5prozentiger Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Nach dreimaliger Umkristallisation des Rückstands aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol werden 340 mg der Titelverbindung vom F. 283 bis 284° C erhalten.

Claims (6)

  1. Patentansprüche:
    in der Ri eine Hydroxylgruppe und R'i ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R, und R'i zusammen ein Carbonylsauerstoffatom bilden. Rj ein Wasserstoff- oder Fiuoratom oder eine Methyigruppc, R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Ci-Ce-Alkyl-COO- oder Phenyl-COO-gruppe und die punktierte Linie in der 1 ^-Stellung gegebenenfalls eine Doppelbindung bedeuten.
  2. 2. 21-(Acetyloxy)-9-fluor-l'^'3',4'-tetrahydro-11/?-hydroxypregna-l,4-dieno[16«,t7-bjnaphthalin-3,20-dion.
  3. 3.9-Fluor-1 '^'/»'-tetrahydro-1 \ß21 -dihydroxypregna-1,4-dieno[l 6λ,1 7-b]naphthalin-3,20-dion.
  4. 4.21 -Chlor-9-fluor-1 '^'3',4'-tetrahydro-1 l/?-hydroxypregna-1,4-dieno[l 6λ,1 7-b]naphthalin-3,20-dion.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzocyclobuten der Formel II
    mit einem Steroid der allgemeinen Formel III
    CH2R7 C = O
    R,
    in der R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci — C6-Alkyl-COO- oder Phenyl-COO-gruppe darstellt, und Ri. R'i und Rj die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    in der R- cw c C1. ,-Alk>! ( \ erseift und ecL'-.'hcnciü'iilK c!
    >Λν Pho;r..i-mf! Jrl
    !■.■ν iioiuieii 21 -i lydroxvsiLVoid .■■■!''ilirt.
  6. 6. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 als Antiphlogistika.
    Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
    Der Ausdruck »Halogenatome« bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Bevorzugt sind Fluor-, Chlor- und Bromatome.
    Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind wertvolle Arzneistoffe mit giucocorticoider und antiphlogistischer Wirkung. Sie können daher anstelle bekannter Glucocorticoide zur Behandlung von rheumatoider Arthritis eingesetzt werden. Zu diesem Zweck werden sie in gleicher Weise wie Hydrocortison verabfolgt. Die Dosis hängt von der relativen Aktivität des Steroids ab. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner anstelle bekannter Glucocorticoide lokal zur Behandlung von Hauterkrankungen, wie Dermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand, Neurodermatitis, Ekzemen und anogenitalei.i Pruritus, eingesetzt werden.
    Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels und unter einem Schutzgas bei Temperaturen bis zum Siedepunkt der Lösung durchgeführt
    Die Steroide der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, können aus des entsprechenden 21-AcyIoxysteroiden der allgemeinen Formel IV hergestellt werden. Die Hydrolyse der 2! - Acylosysteroide liefert die entsprechenden 21 -Hydroxystsroide, die in an sich bekannter Weise in die entsprechenden 21-Halogensteroide überführt werden können.
    Die21-Acylsteroide können in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden 21-Hydroxy- und 21-Halogensteroiden umgesetzt werden.
    Die Beispiele erläutern die Erfindung.
    Beispiel 1
    9-Fluor-r^'^',4'-tetrahydro-ll/5'-hydroxy-pregn-4-eno[16«,17-b]naphthalin-3^0-dion
    100 mg9-Fluor 1 i/?-hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion und 1,5 ml Benzocyclobuten werden 18 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt Hierbei scheidet sich ein kristalliner Feststoff ab. Danach wird das nicht umgesetzte Benzocyclobuten unter vermindertem Druck abdestilliert Es hinterbleiben 115 mg eines Feststoffs, der aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan umkristallisiert wird. Es wird die Titelverbindung vom F. 270 bis 271 ° C (Zers.) erhalten.
    35 Beispiel 2
    21 -(Acetyloxy)-9-fluor-1 '^'^'^'-tetrahydro-11/y-hydroxypregna-l,4-dieno[16«,17-b]naphthalin-3,20-dion
    500 mg 21-(Acetyloxy)-9-fluor-l l^-hydroxypregna-l,4.16-trien-3,20-dion werden mit 5 ml Benzocyclobuten 34 Stunden unter Rückfluß und unter Stickstoff als Schutzgas erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt, mit 10 ml eines Gemisches von Hexan und Chloroform im Volumverhältnis 1 :3 verdünnt und an einer mit 60 g Kieselgel gefüllten Säule Chromatographien. Die Säule wird mit einem Gemisch von Hexan und Chloroform im Volumverhältnis 1 :3, Hexan und Chloroform im Volumverhältnis 1 :4 und schließlich Hexan und Chloroform im Volumverhältnis 1 :9 eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 490 mg Rohprodukt erhalten, das aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert wird. Ausbeute 400 mg der Titelverbindung vom F. 236 bis 237° C.
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