DE1914507C - 6 alpha, 7 alpha bzw 6 beta, 7 beta Methylen 20 spirox 4 en 3 on Verbindungen und Verfahren zu deren Her stellung - Google Patents
6 alpha, 7 alpha bzw 6 beta, 7 beta Methylen 20 spirox 4 en 3 on Verbindungen und Verfahren zu deren Her stellungInfo
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Description
wobei R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie im Anspruch
1 hiiben, mit Dimethyloxo-sulfonium-methylid
umsetzt und gegebenenfalls zwischen der Stellung 1 vjnd der Stellung 2 eine ungesättigte
Bindung herstellt.
3. Aldosteron - Inhibitoren, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß
Anspruch 1 als alleinigen Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung sind 6α,7α- bzw.
6^,7/?-Methylen-20-spirox-4-en-3-on-Verbindungen
der allgemeinen Formel
R,=C
dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
R,=C CH2
wobei R1=H, CH3 und R2=H2, Keto ist, sowie ein
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das
wc bei R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie oben haben,
mit Dimethyloxo-sulfonium-methylid umsetzt und gegebenenfalls zwischen der Stellung 1 und der Stellung
2 eine ungesättigte Bindung herstellt. Die I "m-
setzung der 4-En-Verbindungen zu den 1,4-Dien-Verbindungen
kann durch Umsetzung mit Dichiordicyanobenzochinon
erfolgen.
Die neuen 6a.7«- bzw. 6,->,7/i-MethyIen-20-spirox-4-en-3-on-
und -Methylen-20-spiroxa-l,4-dien-Verb!P,-
düngen sind wirksame Aldosteicp-Inhibitoren. Sie
hemmen die salzzurückhaltenden Wirkungen von Aldosteron und anderen salzzurückhaltenden Steroiden
und sind daher bei der Linderung von Krankheiten, wie Herzinsuffizienz mit Stauungserscheinungen,
Nephrose und Schrumpfniere, bei denen die Aldosteron-Sekretion erhöht wird, nützlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem Dimethyl-oxosulfonium-methylid
mit einem 20-Spiroxa-4.6-dicn-3-on, z.B. 20-Spiroxa-4,6-dien-3-on; 19-Nor-20
- spiroxa - 4,6 - dien - 3 - on; 20 - Spiroxa - 4.6 - dien-3,21-dion
und 19-Nor-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion. umgesetzt wird, wodurch sich das entsprechende
6,7-MethyIen-Derivat bildet. Die Umsetzung wird
zweckmäßigerweise ausgeführt, indem unter Stickstoff eine Mineralöl-Dispersion von Natriumhydrid
und Trinieiliylsulfuxoniumjodid zusammengebracht
werden und langsam trockenes Dimethylsulfoxid zugesetzt wird, worauf die Reaktion unter Bildung von
Dimethyl-oxo-sulfonium-methylid eintritt. Zu dem
erhaltenen Gemisch wird dann eint solche Menge des 3-oxygeniert.-20-Spiroxa-4,6-diens gegeben, daß
das Molverhältnis von Dimethyl-oxo-sulfoniummcthylid
zu Steroid im Bereich von etwa 1:1 bis 5 : 1 liegt; gewöhnlich wird ein Molverhältnis von etwa
1 : 1 bevorzugt, wenn das 3-oxygeniert.-20-Spiro.xa-4,6-dien-Ausgangssteroid
ein 19-Nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-on (oder 3,21-dion) oder 20-Spiroxa-4,6-dien-3,21-dion
ist. Man läßt die Reaktion etwa 15 Stunden lang bei etwa Raumtemperatur ablaufen
und gewinnt das Steroidprodukt aus dem Kcaktionsgemisch
zwcckmäßigerweise, indem man das Reaktionsgemisch zu Ei i-Wasser gibt, das Steroidprodukt
mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert, das organische
Lösungsmittel verdampft und das zurückbleibende Material durch Chromatographie auf Tonerde reinigt.
Man erhält so das entsprechende 3-oxygeniert.-6,7-Methylcn-20-spiroxa-4-en-Produkt,
wie 6,7-Meth;'len-20-spirox-4-cn-3-on; 6,7-Meihylen-l9-nor-20-spirox-4-cn-3-on;
6,7-Mcthylcn-20-spirox-4-en-3,21 - dion; 6,7 - Methylen -19 - nor - 20 - spirox - 4 - cn-3,21-dion
u. dgl.
Die Umsetzung der genannten 3-oxygeniert.-6.7 - Methylen - 20 - spirox - 4 - en - Verbindung mit
2.3-Dichlor-5.6-dicyario-benzochinon kann ausgeführt
werden, indem die Reaktanten in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan. vorzugsweise
unter praktisch wasserfreien Bedingungen und in einer Stickstoffatmosphäre zusammen"erhitzt werden.
Wenn Dioxan als das Reaktionslösungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich durch
etwa 3stündiges Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Rückflußtemperatur durchgerührt. Das"erhaltene
Gemisch wird dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat,
verdünnt; die organische Lösung wird mit einer verdünnten, wäßrigen, alkalischen Lösung und dann
mit Wasser gewaschen, getrocknet und "zur Trockne eingedampft; das zurückbleibende Material wird
Aveckmäßigenveise durch Chromatographie unter Verwendung einer Silicagelsäule unter Bildung des
ltsprechenden S-oxygeniert.-oJ-Methylen^O-spir-„xa-l,4-dien-Produktes,
wie 6.7-Methylen-20-spiroxa-l,4-dien-3-on. 6.7-i\i-;thylen-19-nor-20-spiroxa-1.4-dien-3-on,
6,7-Methylen-20-spiroxa- 1.4-dien-3.21
-dion. 6.7-Methylen-19-nor-20-spiroxa-1,4-dien-3.21-dion
u. dgl., gereinigt.
Zu einer völlig trockenen Mischung von 1.8 g einer 56.37%ige;; Dispersion von Natriumhydrid in
Mineralöl (0,04246 Mol) und ",81 g (0,04246 Mol + 5% Überschuß) Trimethyl-sulfoxoniumjodid. die
unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und auf eine Temperatur von etwa 10:C gekühlt wird, werden
50 ml trockenen Dimethylsulfoxids langsam mit solcher
Geschwindigkeit gegeben, daß kein übermäßiges Schäumen auftritt. Das erhaltene Gemisch wird bei
einer Temperatur von etwa 20" C etwa 21,·, Stunden
lang oder so lange, bis alles Natriumhydrid reagiert hat. gerührt. Das so gebildete Dimethyl-oxo-sulfoniummethylid-Reaktionsgemisch.
das praktisch wasserfrei und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, wird rasch unter Rühren hei Raumtemperatur
mit einer Lösung von 3.0 g (0,00947 Mol) 20-Spiroxa-4,6-dien-3-on in 5 ml Dirnethyl-sull'oxid zersetzt.
Man läßt die Reaktion über Nacht bei Raumtcmperatur vor sich gehen und gibt das Reaktionsgemisch
dann zu etwa 100 ml einer Eis-Wasser-Mischung. Die erhaltene wäßrige Mischung wird mit zwei
100-ml-Anteilcn Äther extrahiert, und die vereinigten
Auszüge werden mit drei 25-ml-Anteilen Wasser
gewaschen. Die gewaschenen ätherischen Auszüge werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene gelbe Schaum, etwa 3,9 g. wird in Petroläther
suspendiert und durch Zugabe von Benzol in Lösung gebracht. Die erhaltene Lösung wird an einer TonerdesiiüL
(Verhältnis: 30 Gewichtsteile Tonerde zu 1 Gewichtsteil rohen Reaktionsproduktes), die mit
Petroläther naßgepackt ist, Chromatographien. Die Säule wird mit einer 10:90-Mischung aus Äther und
Petroläther so lange eluiert, bis das Mineralöl eluiert ist. Der Ätheranteil in dem Eluierungslösungsmittcl
wird dann durch Inkremente von 10% so lange erhöht, bis eine 60:40-Mischung aus Äther und Petroläther
erreicht ist. Verdampfen des 60:40-Eluats ergibt 6<i,7i/-Mcthylen-20-spirox-4-en-3-on, das als öl erhalten
wird. Nach dem Kristallisieren wies das Produkt einen Schmelzpunkt von 101 bis 103" C auf. Wachsende
Ätherkonzentrationen bis hinauf zu 100% Äther werden dann zum Eluieren der Säule verwendet.
Verdampfen des 100%-Ather-EIuats ergibt praktisch
reines 6,<'.7,:'-Methylen-20-spirox-4-en-3-on als kristaMines
Material. Jede Fraktion aus dem Chromatogramm wird mit diesem Material geimpft. Diejenigen
Fraktionen, die teilweise oder vollständig kristallisieren,
werden vereinigt. Man erhält etwa 900 mg 6,;.7,;-20-spirox-4-en-3-on. Nach dem Umkristallisieren
ajs Äther (einmal). Hexan (zweimal) und dann aus Methanol erhält man analytisch reines 6//.7,/-MethyIen-20-spirox-4-en-3-on
(Fp. 153 bis 155C).
Gemäß der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise, aber unter Verwendung von 20-Spiroxa-4.6-dien-3.21-dion
als Steroid-Ausgangsmaterial (an Stelle von 20-Spiroxa-4,6-dien-3-on) zusammen mit einem
etwa äquimolaren Anteil von Dimethyl-oxo-sulfonium-methylid
erhält man 6,-<.7,i-MethyIen-20-spirox-4-en-3,21-dion
(Fp. 170 bis 171CC) und 6«.7«-Methy-Itn-20-spirox-4-en-3.21-dion.
Eine Mischung aus 309 mg (0.00131 Mol) 2.3-Dichlor-S.o-dicyan^benzochinon.
14.4 ml trockenem Dioxan und 309 mg (0,0010 Mol) 6«.7u-Methylen-20-spirox-4-en-3-on
wird unter einer Stickstoffatmosphäre etwa 3 Stunden lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit etwa 15 ml Äthylacetat verdünnt, und die Äthylacetatschicht
wird abgetrennt und abwechselnd mit 1,Onwäßriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser so
lange gewaschen, bis die Natriumhydrox'd-Waschlösung klar bleibt. Die gewaschene Äthylacetatlösung
wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es ergeben sich etwa 335 mg eines
roten Öls, das unter Verwendung einer 30:1-Silicagel-Säule,
die mit Petroläther naßgepackt ist, Chromatographien wird. Die Säule wird mit Äther-Petroläther-Mischungen
(zunächst 10:90, dann 20:80 und schließlich 30:70) eluiert. Eindampfen des 3O:7O-Eluats
ergibt ein kristallines Material, das nach dem Umkristallisieren zunächst aus Äther-Petroläther, dann aus
Äther und dann aus Äthylacetat, das eine geringe Menge Petroläther enthält, etwa 71 mg praktisch
reinen 6«,7n - Methylen - 20 - spiroxa -1,4 - dien - 3 - ons
(Fp. 95 bis 97°C) liefert.
Gemäß der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise, aber unter Verwendung von 6/y,7/i-Methylen-20-spirox-4-en-3-on
als Steroid-Ausgangsmaterial an Stelle des dort verwendeten 6i!,7«-Methylen-20-spirox-4-en-3-ons
erhält man 6^,7/i-Methylen-20-spiroxa-l,4-dien-3-on
(Fp. 121 bis 123"C).
Zu einer vollständig trockenen Mischung aus 0,4 g einer 56,37%igen Dispersion von Natriumhydrid in
Mineralöl (0,00947 Mol) und 2,18 g (0,00947 Mol + 5% Überschuß) Trimethyl-sulfoxoniumjodid, die
unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und auf eine Temperatur von etwa 10 C gekühlt wird, werden
langsam 50 ml trockenen Dimethylsulfoxids mit solcher Geschwindigkeit gegeben, daß kein übermäßiges
Schäumen eintritt. Das erhaltene Gemisch wird bei einer Temperatur von etwa 200C während eines Zeitraums
von etwa 2'/2 Stunden oder so lange gerührt,
bis alles Natriumhydrid reagiert hat. Zu dem so gebildeten Dimethyloxo -sulfonium - methylid - Reaktions-
gemisch, das praktisch wasserfrei und unter eine.-Stickstoffatmosphäre
gehalten wird, wird unter Rühren bei Raumtemperatur rasch eine Lösung von 3.0 g
(0.00947 Mol) 19-Nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-on in 5 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Man läßt die Reaktion
über Nacht bei Raumtemperatur ablaufen und gibt das ReaVtionsgemisch dann zu etwa 100 ml einer
Eis-Wasser-Mischung. Die erhaltene, wäßrige Mischung
wird mit zwei 100-ml-Anteilen Äther extrahiert,
und die vereinigten Auszüge werden mit drei ic 25-ml-Anteilen Wasser gewaschen. Der gewaschene
ätherische Auszug wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene, gelbe Schaum, etwa 3,9 g. wird in Petroläther suspendiert und durch Zugabe
von Benzol in Lösung gebracht. Die erhaltene Lösung wird an einer Tonerdesäule (Verhältnis: 30 Gewichtsteile Tonerde zu 1 Gewichtsteil rohen Reaktionsproduktes), die mit Petroläther naßgepackt ist. chromatographiert.
Die Säule wird mit einer 10:90-Mischung aus Äther und Petroläther so lange eluiert.
bis das Mineralöl eluiert ist. Der Ätheranteil in dem Eluierungslösungsmittel wird dann durch 10-°-n-Inkremente
bis auf 100% Äther erhöht. Aus den mittleren Fraktionen wird oaJa-Methylen- 19-nor-20-spiro.\-
4-en-3-on (Fp. 165 bis 167"C) und aus den Mutterlaugen 6,;.7/-;-Methylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on
erhalten (Fp. 159 bis 16TC).
Claims (1)
1. 6α,7α- bzw. 6/?,7/?-Methylen-20-spirox-4-en-3-on-Verbindungen
der allgemeinen Formel
R2=C
wobei R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie im An-2.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man Verbindungen der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71516068A | 1968-03-22 | 1968-03-22 | |
| US71516068 | 1968-03-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1914507A1 DE1914507A1 (de) | 1969-10-09 |
| DE1914507C true DE1914507C (de) | 1973-04-05 |
Family
ID=
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