DE1914507B - 6 alpha, 7 alpha- bzw. 6 beta, 7beta-Methylen-20-spirox-4-en-3-on-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
6 alpha, 7 alpha- bzw. 6 beta, 7beta-Methylen-20-spirox-4-en-3-on-Verbindungen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
R2=C
wobei R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie im Anspruch
1 haben, mit Dimethyloxo-sulfonium-methylid umsetzt und gegebenenfalls zwischen der
Stellung 1 und der Stellung 2 eine ungesättigte Bindung herstellt.
3. Aldosteron - Inhibitoren, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß
Anspruch 1 als alleinigen Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung sind 6α,7α- bzw. 6/S,7/?-Methylen-20-spirox-4-en-3-on-Verbindungeri
der allgemeinen Formel
wobei R1=H, CH3 und R2=H2, Keto ist, sowie ein
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das
wobei R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie oben haben,
mit Dimethyloxo-sulfonium-methylid umsetzt und gegebenenfalls zwischen der Stellung 1 und der Stellung
2 eine ungesättigte Bindung herstellt. Die Um-
Setzung der 4-En-Verbindungen zu den 1,4-Dien-Verbindungen
kann durch Umsetzung mit Dichlordicyanobenzochinon erfolgen.
Die neuen 6«,7<i- bzw. 6/i,7/<-Methylen-20-spirox-Φεη-3-οη-
und -Methylen^O-spiroxa-l^dien-Verbindüngen
sind wirksame Aldosteron-Inhibitoren. Sie hemmen die salzzurückhaltenden Wirkungen von
Aldosteron und anderen salzzurückhaltenden Steroiden und sind daher bei der Linderung von Krankheiten,
wie Herzinsuffizienz mit Stauungserscheinungen, Nephrose und Schrumpfniere, bei denen die
Aldosteron-Sekretion erhöht wird, nützlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem Dimethyl-oxosulfonium-methylid
mit einem 20-Spiroxa-4,6-dien-3 - on, z. B. 20 - Spiroxa - 4,6 - dien - 3 - on; 19 - Nor-20
- spiroxa - 4,6 - dien - 3 - on; 20 - Spiroxa - 4,6 - dien-3,21-dion
und 19-Nor-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion, umgesetzt wird, wodurch sich das entsprechende
6,7-Methylen-Derivat bildet. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise ausgeführt, indem unter Stickstoff
eine Mineralöl-Dispersion von Natriumhydrid und Trimethylsulfoxoniumjodid zusammengebracht
werden und langsam trockenes Dimethylsulfoxid zugesetzt wird, worauf die Reaktion unter Bildung von
Dimethyl-oxo-sulfonium-methylid eintritt. Zu dem
erhaltenen Gemisch wird dann eine solche Menge des 3-oxygeniert.-20-Spiroxa-4,6-diens gegeben, daß
das Molverhältnis von Dimethyl-oxo-sulfoniummethylid
zu Steroid im Bereich von etwa 1 :1 bis 5:1
liegt; gewöhnlich wird ein M öl verhältnis von etwa 1 : 1 bevorzugt, wenn das 3-oxygeniert.-20-Spiroxa-4,6-dien-Au^gangssteroid
ein ^-Nor-IO-spiroxa-4,6-dien-3-on (oder 3,21-dion) oder 20-Spiroxa-4,6-dien-3,21-dion
ist. Man läßt die Reaktion etwa 15 Stunden lang bei etwa Raumtemperatur ablaufen
und gewinnt das Steroidprodukt aus dem Reaktionsgemisch zweckmäßigerweise, indem man das Reaktionsgemisch
zu Eis-Wasser gibt, das Steroidprodukt mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen
Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert, das organische Lösungsmittel verdampft und das zurückbleibende
Material durch Chromatographie auf Tonerde reinigt. Man erhält so das entsprechende 3-oxygcniert.-6,7-Methylen-20-spiroxa-4-en-Produkt,
wie 6,7-Mcthylen-20-spirox-4-en-3-on; oJ-Mcthylen-^-nor-20-spirox-4-cn-3-on;
6,7-Methylen-20-spirox-4-en-3.21 -dion; 6,7-Methylen- !9-nor-20-spirox-4-cn-3.21-dion
u, dgl.
Die Umsetzung der genannten 3-oxygeniert-6,7 - Methylen - 20 - spirox - 4 - en - Verbindung mit
2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon kann ausgeführt werden, indem die Reaktanten in einem organischen
Lösungsmittel, wie Dioxan, vorzugsweise unter praktisch wasserfreien Bedingungen und in
einer Stickstoflatmosphäre zusammen erhitzt werden. Wenn Dioxan als das Reaktionslösungsmittel verwendet
wird, wird die Umsetzung gewöhnlich durch etwa 3stündiges Erhitzen des Reaktionsgemisches
auf Rückflußtemperatur durchgerührt. Das erhaltene Gemisch wird dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren
organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, verdünnt; die organische Lösung wird mit einer verdünnten,
wäßrigen, alkalischen Lösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne
eingedampft; das zurückbleibende Material wird zweckmäßigerweise durch Chromatographie unter
Verwendung einer Silicagelsäule unter Bildung des entsprechenden 3-oxygeniert.-6,7-Methylen· 20-spiroxa-1.4-dien-Produktes,
wie 6,7-Methylen-20-spiroxa-l,4-dien-3-on, öJ-Methylen-^-nor-Zü-spiroxa-1,4
- dien - 3 - on, 6,7 - Methylen - 20 - spiroxa -1,4 - dien-3,21 -dion, 6,7-Methylen-19-nor-20-spiroxa-l,4-dien-3,21-dion
u. dgl., gereinigt.
Zu einer völlig trockenen Mischung von 1,8 g einer 56.37%igen Dispersion von Natriumhydrid in
Mineralöl (0,04246 Mol) und 9,81 g (0,04246 Mol + 5% Überschuß) Trimethyl-sulfoxoniumjodid, die
unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und auf eine Temperatur von etwa 100C gekühlt wird, werden
50 ml trockenen Dimethylsulfoxids langsam mit solcher Geschwindigkeit gegeben, daß kein übermäßiges
Sehäumen auftritt. Das erhaltene Gemisch wird bei einer Temperatur von etwa 200C etwa 21I2 Stunden
lang oder so lange, bis alles Natriumhydrid reagiert hat, gerührt. Das so gebildete Dimethyl-oxo-sulfoniummethylid-Reaktionsgemisch,
das praktisch wasserfrei und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, wird rasch unter Rühren bei Raumtemperatur
mit einer Lösung von 3,0 g (0,00947 Mol) 20-Spiroxa-4,6-dien-3-on
in 5 ml Dimethyl-sulfoxid zersetzt. Man läßt die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur
vor sich gehen und gibt das Reaktionsgemisch dann zu etwa 100 ml einer Eis-Wasser-Mischung.
Die erhaltene wäßrige Mischung wird mit zwei 100-ml-Anteilen Äther extrahiert, und die vereinigten
Auszüge werden mit drei 25-ml-Anteilen Wasser gewaschen. Die gewaschenen ätherischen Auszüge
werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene
gelbe Schaum, etwa 3,9 g, wird in Petroläther suspendiert und durch Zugabc von Benzol in Lösung
gebracht. Die erhaltene Lösung wird an einer Tonerdesäule (Verhältnis: 30 Gewichtsteile Tonerde zu
1 Gcwichlstcil rohen Rcaklionsproduktes), die mit Petroläther naßgepackt ist, Chromatographien. Die
Säule wird mit einer 10:90-Mischung aus Äther und Petroläther so lange eluiert, bis das Mineralöl eluiert
ist. Der Ätheranteil in dem Eluicrungslösungsmittel wird dann durch Inkremente von 10% so lange
erhöht, bis eine 60:40-Mischung aus Äther und Pelroliither
erreicht ist. Verdampfen des 60:40-Eluals ergibt oaJii-Mclhylcn-ZO-spirox^-en-S-on, das als öl erhalten
wird. Nach dem Kristallisieren wies das Produkt einen Schmelzpunkt von 101 bis 1030C auf. Wachsende
Ätherkonzentrationen bis hinauf zu 100% Äther werden dann zum Eluieren der Säule verwendeL
Verdampfen des 100%-Äther-Eluats ergibt praktisch reines 6/i,7/<-Methylen-20-spirox-4-en-3-on als kristallines
MateriaL Jede Fraktion aus dem Chromatogramm wird mit diesem Material geimpft. Diejenigen
Fraktionen, die teilweise oder vollständig kristallisieren, werden vereinigt. Man erhält etwa 900 mg
6/i,7/f-20-spirox-4-en-3-on. Nach dem Umkristallisieren
aus Äther (einmal), Hexan (zweimal) und dann aus Methanol erhält man analytisch reines 6/*,7/>'-Methylen-20-spirox-4-en-3-on
(Fp. 153 bis 155°C).
Gemäß der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise, aber unter Verwendung von 20-Spiroxa-4,6-dien-3,21-dion
als Steroid-Ausgangsmaterial (an Stelle von 20-Spiroxa-4,6-dien-3~on) zusammen mit einem
etwa äquimolaren Anteil von Dimethyl-oxo-sulfonium-methylid
erhält man 6^,7/i-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion
(Fp. 170 bis 171°C) und 6a,7«-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion.
Eine Mischung aus 309 mg (0,00131 Mol) 2,3-Dichlor-S^-dicyanobenzochraon,
14,4 ml trockenem Dioxan und 309 mg (0,0010 Mol) 6a,7a-Methylen-20-spirox-4-en·
3-on wird unter einer Stickstoffatmosphäre etwa 3 Stunden lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit etwa 15 ml Äthylacetat verdünnt, und die Äthylacetatschicht
wird abgetrennt und abwechselnd mit l,0nwäßriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser so
lange gewaschen, bis die Natriumhydroxid-Waschlösung klar bleibt Die gewaschene Äthylacetatlösung
wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es ergeben sich etwa 335 mg eines
roten Öls, das unter Verwendung einer 30:1-Silicagel-Säule,
die mit Petroläther naßgepackt ist, Chromatographien wird. Die Säule wird mit Äther-Petroläther-Mischungen
(zunächst 10:90, dann 20:80 und schließlieh 30:70) eluiert Eindampfen des 3O:7O-Eluats
ergibt ein kristallines Material, das nach dem Umkristallisieren zunächst aus Äther-Petroläther, dann aus
Äther und dann aus Äthylacetat das eine geringe Menge Petroläther enthält etwa 71 mg praktisch
reinen 6a,7a-Methylen-20-spiroxa-l,4-dien-3-ons
(Fp. 95 bis 97°C) liefert
Gemäß der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise, aber unter Verwendung von 6^,7^-Methylen-20-spirox-4-en-3-on
als Steroid-Ausgangsmaterial an Stelle des dort verwendeten 6a,7a-Methylen-20-spirox-4-en-3-ons
erhält man 6/},7^-Methylen-20-spiroxa-l,4-dien-3-on
(Fp. 121 bis 123°C).
Zu einer vollständig trockenen Mischung aus 0,4 g einer 56,37%igen Dispersion von Natriumhydrid in
Mineralöl (0,00947 Mol) und 2,18 g (0,00947 Mol + 5% Überschuß) Trimethyl-sulfoxoniumjodid, die
unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und auf eine Temperatur von etwa 100C gekühlt wird, werden
langsam 50 ml trockenen Dimethylsulfoxids mit solcher Geschwindigkeit gegeben, daß kein übermäßiges
Schäumen eintritt. Das erhaltene Gemisch wird bei einer Temperatur von etwa 200C während eines Zeitraums
von etwa 2V2 Stunden oder so lange gerührt,
bis alles Natriumhydrid reagiert hat. Zu dem so gebildeten Dimethyloxo - sulfonium - methylid - Reaktions-
gemisch, das praktisch wasserfrei und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, wird unter Rühren
bei Raumtemperatur rasch eine Lösung vor 3,0 g (0,00947 Mol) 19-Nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-on in
5 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Man läßt die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur ablaufen und
gibt das Reaktionsgemisch dann zu etwa 100 m! einer Eis-Wasser-Mischung. Die erhaltene, wäßrige Mischung
wird mit K*ei 100-ml-Anteilen Äther extrahiert,
und die vereinigten Auszüge werden mit drei 25-ml-Anteilen Wasser gewaschen. Der gewaschene
ätherische Auszug wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene, gelbe Schaum, etwa 3,9 g, wird in Petroläther suspendiert und durch Zugabe
von Benzol in Lösung gebracht. Die erhaltene Lösung wird an einer Tonerdesäule (Verhältnis: 30 Gewichtsteile Tonerde zu 1 Gewichtsteil rohen Reaktionsproduktes), die mit Petroläther naßgepackt ist, chromatographiert.
Die Säule wird mit einer 10:90-Mischung aus Äther und Petroläther so lange eluiert,
bis das Mineralöl eluiert ist. Der Ätheranteil in dem Eluierungslösungsmittel wird dann durch 10-%-Inkremente
bis auf 100% Äther erhöht. Aus den mittleren Fraktionen wird 6a,7« - Methylen -19-nor-20- spirox-4-en-3-on
(Fp. 165 bis 167° C) und aus den Mutterlaugen 6/?,7/i-Methyleri-19-nor-20-spirox*-4-en-3-on
erhalten (Fp. 159 bis 161° C).
Claims (1)
1. 6α,7α- bzw. 6^,7i3-Methyka-20-spirox-4-en-3-on-Verbindungen
der allgemeinen Formel dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
wobei R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie im An-2.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man Verbindungen der allgemeinen Formel
Family
ID=
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2711516A1 (de) * | 1976-03-16 | 1977-09-22 | Roussel Uclaf | Neue 17-spirosultin-derivate, die entsprechenden gamma-hydroxysaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE2714891A1 (de) * | 1976-04-06 | 1977-10-20 | Ciba Geigy Ag | Ein neues verfahren zur herstellung von 6 beta, 7-methylen-3-oxo-4-en-steroiden |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2711516A1 (de) * | 1976-03-16 | 1977-09-22 | Roussel Uclaf | Neue 17-spirosultin-derivate, die entsprechenden gamma-hydroxysaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE2714891A1 (de) * | 1976-04-06 | 1977-10-20 | Ciba Geigy Ag | Ein neues verfahren zur herstellung von 6 beta, 7-methylen-3-oxo-4-en-steroiden |
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