DE2714891A1

DE2714891A1 - Ein neues verfahren zur herstellung von 6 beta, 7-methylen-3-oxo-4-en-steroiden

Info

Publication number: DE2714891A1
Application number: DE19772714891
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Wieland
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1976-04-06
Filing date: 1977-04-02
Publication date: 1977-10-20
Also published as: GB1537451A; CH626095A5; US4119627A; AU512042B2; SE436361B; NL7703330A; DK152877A; AU2397177A; ES457495A1; BE853242A; CA1084904A; DD130251A5; JPS52122356A; FR2347383B1; FR2347383A1; SE7703964L

Description

Ein neues Verfahren zur Herstellung von 6ß,7-Methylen-3-oxo-4-en-Steroiden.

Die Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von 6ß ,T-Methylen-S-oxc^-en insbesondere von den der allgemeinen Formel

(CH₂)_n

worin η die Zahl 1 oder 2 bedeutet und R eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe, eine gegebenenfalls ver-Mtherte oder veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Uasserstoffatom oder einem gegebenenfalls substituierten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einem gegebenenfalls

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substituierten Niederalkylrest darstellt.

Der Begriff "nieder", wo immer er im Zusammenhang mit einem organischen Rest vorkommt, bezeichnet einen entsprechenden Rest mit höchstens 7, vorzugsweise mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise bedeutet das Symbol η die Zahl 1.

Ein Niederalkylrest ist z.B. ein n-Propyl-, i-Propyl- , n-Butyl- , i-Butyl- , sec-Butyl- , tert-Butyl- , ein verzweigter oder vorzugsweise gerader Pentyl- , Hexyl- oder Heptyl-Rest, vor allem aber ein Aethyl- oder Methylrest. Als ein niederer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist ein Niederalkylrest, z.B. einer der bereits genannten, zu betrachten, der gegebenenfalls noch eine oder zwei mehrfache Bindungen, d.h. Doppelbindungen oder Acetylenbindungen, aufweist, wie z.B. ein Niederalkenyl-, Niederalkinyl- und Allenylrest, beispielsweise ein Vinyl-, Allyl- , Methallyl-, Propargyl- , Hexadiinyl-, und vor allem Aethinylrest.

Der bereits charakterisierte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffrest bzw. Niederalkylrest kann durch einen oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Substituenten substituiert sein, welche sich vor allem in der α- und/oder ß-Stellung (entsprechend der

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20- bzw. 21-Stellung der Steroid-Numerierung) befinden. Als Substituenten kommen gegebenenfalls verätherte und veresterte Hydroxylgruppen, gegebenenfalls acetalisierte bzw. ketalisierte Oxogruppen, wie z.B. i_n einem Acetyl oder Hydroxyacetylrest, und gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppen in Betracht, wobei die Carboxylgruppen auch in Form ihrer Salze, insbesondere Alkalimetallsalze, vorliegen können. Als veresterte Carboxylgruppe ist nicht nur eine Carboxylgruppe zu verstehen, die in Form ihres Esters, insbesondere eines solchen mit Niederalkanolen, vorliegt, sondern auch diejenige, welche mit einer geeignet entfernten, als Substituent vorkommenden Hydroxylgruppe einen 6- oder insbesondere 5-gliedrigen Lactonring schliesst. Insbesondere wird ein solcher Lactonring unter Einbeziehung der 17ß-Hydroxylgruppe gebildet, und sinngemäss sind analoge cyclische Acetale und Aether (worin anstelle der veresterten Carboxylgruppe eine acetalisierte Formylgruppe bzw. eine verätherte Hydroxymethylgruppe auftritt) ebenfalls in der Bedeutung der besprochenen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffreste inbegriffen.

Dementsprechend ist eine besonders hervorzuhebende Form des genannten Restes R durch die Teilformel

CH₂-CH₂

———— 0

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dargestellt, worin R zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe, oder eine Niederalkoxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom darstellt.

Der niedere aliphatische Kohlen-

wasserstoffrest kann auch durch eine disubstituierte Aminogruppe, z.B. eine Diniederalkylaminogruppe, wie die Dimethylamine- oder Diäthylaminogruppe, substituiert sein. Eine besonders hervorzuhebende Bedeutung des Symbols R ist diejenige, worin R eine /3-orientierte Hydroxylgruppe zusammen mit einem 7-Diniederalkylaminopropyl-, insbesondere 7-Dimethylaminopropyl- oder 7-Diäthylaminopropyl-rest darstellt.

Eine ketalisierte Oxogruppe ist abgeleitet

insbesondere von Niederalkanolen, z.B. von Methanol oder Aethanol, oder vorzugsweise von α- oder ß-Niederalkandiolen, z.B. 1,2- oder 1,3-Propandiol oder vor allem Aethylenglykol; sie kann jedoch auch von den entsprechenden Schwefelanalogen der genannten Alkohole abgeleitet sein und anstelle eines oder beider Sauerstoffatome Schwefelatome aufweisen.

Eine verätherte Hydroxylgruppe kann eine Niederalkoxy-, insbesondere eine geradkettige Niederalkoxygruppe sein, z.B. die Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy- und Butoxygruppe; vor allem ist sie aber eine durch eine leicht

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abspaltbare Schutzgruppe verätherte Hydroxylgruppe. Als die ätherartige Schutzgruppe kommen die folgenden insbesondere in Betracht: ein durch Aryl, insbesondere Phenyl, in 1-Stellung substituierter Niederalkylrest, wie z.B. ein Benzyl- und Triphenylmethylrest; ein durch Niederalkoxygruppen, wie die obgenannten, in 1-Stellung substituierter Niederalkylrest, z.B. der 1-Butoxyäthyl- oder 1-Methoxyäthyl-rest; ferner heterocyclische Reste vom Typ des 2- -Tetrahydrofuryl- und insbesondere 2-Tetrahydropyranyl-restes; und schliesslich auch eine durch gleiche oder verschiedene Kohlenwasserstoffreste trisubstituierte Silylgruppe, insbesondere eine Triniederalkylsilylgruppe, z.B. die Trimethylsilyl- und Dimethyl-tert-butylsilylgruppe. Als besonderer Fall von verätherten Hydroxylgruppen ist die 17a,20; 20,21-Bismethylendioxy-gruppierung auch zu erwähnen.

Eine veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine solche, die durch eine Carbonsäure verestert ist, sie kann aber, wie oben gesagt, auch eine lactonisierte Hydroxylgruppe sein,

Als Carbonsäure-Komponente einer verestert en Hydroxylgruppe kommen in erster Linie die in der Steroidcheraie üblichen Carbonsäuren in Betracht, beispielsweise Monocarbonsäuren mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Carbonsäuren, insbesondere die Ameisensäure oder eine Niederalkancarbonsäure, deren Niederalkylrest einer der oben genannten ist, in erster Linie die

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a!

Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Oenanth- und Diäthylessigsäure und vor allem die Capron-, Trimethylessig- und Essigsäure; aber auch entsprechende halogenierte Niederalkancarbonsäuren, wie die Chloressigsäure, Trichlor^ oder Trifluoressigsäure; sowie cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und aromatische Carbonsäuren, z.B. gegebenenfalls durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl und/oder Nitro substituierte Benzoesäuren oder entsprechende Aryl- oder Aryloxyniederalkancarbonsäuren, aber auch entsprechende Dicarbonsäuren mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, z.B. die Bernstein-, Glutar-, Adipin- und Phthalsäure.

Die erfindungsgemäss herstellbaren 6ß,7- -Methylen-3-oxo-4-en-steroide sind verwendbar als Zwischenprodukte zur Synthese von wertvollen pharmazeutischen Wirkstoffen, insbesondere für die Hormontherapie, sowie als Zusatz in Futtermitteln. Einige davon, z.B. wie weiter unten besonders hervorgehoben wird, weisen zugleich selbst eine biologische Wirksamkeit auf und können demzufolge unmittelbar als Wirkstoffe in den obgenannten Anwendungsbereichen verwendet werden.

Steroid-Verbindungen mit der 6ß,7-Methylen- -3-oxo-4-en-Gruppierung wurden bisher durch die Anlagerung der Methylengruppe an die 6,7-Doppelbindung eines entsprechenden 3-Oxo-4,6-diens hergestellt; als

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ι'

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Reaktionsmittel wurde Dimethyloxosulfonium-methylid verwendet. Die Anlagerung verlauft aber keineswegs stereospezifisch und ergibt immer Gemische von 6a,7- und 6/3,7-Epimeren, worin meistens das a-Epimere mehr oder weniger überwiegt, vgl. z.B. N.H. Dyson, J.A. Edwards und J.H. Fried: Tetrahedron Letters, 1966, 1841-1844. Dieser Mangel an Stereospezifizität wurde auch bei der Einführung der analogen Dichlor- oder Difluor-methylengruppe durch Anlagerung von Dichlor- bzw. Difluorcarben an die 6,7-Doppelbindung beobachtet, vgl. z.B. C. Beard, B. Berkoz et al., Tetrahedron 1969, 25, 1219. Weil die resultierenden Epimeren in ihren physikalischen Eigenschaften nur sehr wenig verschieden sind, lassen sie sich sehr schwierig, verlustreich, und oft nur unvollständig voneinander trennen. Die dabei angewendeten Trennungsmethoden, z.B. Dünschichtchromatographie, mehrmalige fraktionierte Kristallisation usw., sind wegen ihrer Aufwendigkeit für eine technische Herstellung völlig ungeeignet. Deshalb war die Lösung des Problems vorerst in einer möglichst stereospezifischen Synthese dieser Gruppierung zu suchen.

Wie nun überraschenderweise festgestellt wurde, erfolgt die Anlagerung der Methylengruppe an die 6,7- -Doppelbindung äusserst stereospezifisch, praktisch unter ausschliesslicher Bildung des 6ß,7-Methylen-Epimeren, wenn man eine Steroid-Verbindung, welche die 6-En-36,5ß-

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-Jf.

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-diol-Gruppierung.enthält, oder einen 3-Aether oder 3-Ester davon, mit ei^i cw Zink/Kupfer-Methylenjodid-Reagens

umsetzt. In der so gebildeten 6ß,7-Methylen-3fe,5ß- -dihydroxy-Gruppierung kann man, gegebenenfalls nach der

vorangehenden Freisetzung aus der — — ~~

verätherten oder veresterten Form, die 3-Hydroxylgruppe mit üblichen Oxidationsmitteln dehydrieren und die entstandene 6ß,7-Methylen-5ß-hydroxy-3-oxo-Gruppierung unter milden Bedingungen überraschend glatt zur gewünschten 6ß,7-Methylen-3-oxo-4-en-Gruppierung dehydratisieren.

Diese 3 bzw. 4 Reaktionsstufen (Methylen-Anlagerung, gegebenenfalls durchzuführende Freisetzung der Hydroxylgruppe, Dehydrierung und Dehydratisierung) müssen nicht in ununterbrochener Reihenfolge nacheiander durchgeführt werden, sondern man kann zwischen die einzelnen erfindungsgemä"ssen Stufen zweckmässige Operationen, z.B. zur Umwandlung der 17-ständigen Substituenten, fakultativ einschalten.

Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren so durchgeführt, dass man eine Verbindung der Formel III

(HD

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worin η und R die oben genannten allgemeinen und besonders

2 hervorgehobenen Bedeutungen haben und R für eine α- oder insbesondere /3-orientierte Hydroxylgruppe, die durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe verethert oder durch eine Carbonsäure verestert sein kann, steht, nacheinander

a) mit einem Zink/Kupfer-Methylenjodid-Reagens umsetzt,

b) einen vorhandenen 3-Aether bzw.

3-Ester zu einer entsprechenden 3-Hydroxyverbindung umwandelt,

c) das entsprechende 6ß,7-Methylen-3fe,5ß-diol mit einem Oxidationsmittel zwecks Dehydrierung der 3-Hydroxylgruppe behandelt

d) die erhaltene Sß,7-Methylen-5ß-hydroxy-3-oxo-verbindung dehydratisiert. Gewünschtenfalls können zwischen die genannten Reaktibnsstufen a) - d) weitere fakultative Reaktionen zur Umwandlung der Gruppe R im Rahmen der oben angegebenen Bedeutung eingefügt werden.

Das metallorganische Reagens für die erfindungsgemässe Reaktionsstufe a), d.h. das Zink/Kupfer-Methylenjodid-Reagens, wird in situ hergestellt, indem man auf fein verteilte Zink/Kupfer-Legierung Methylenjodid (Dijodmethan, CH^I«) einwirken lässt. Die erwähnte Zink/Kupfer-Legierung wird durch Behandeln von fein verteiltem Zink, vorzugsweise in Form vom Zinkstaub, mit einem Kupfersalz, insbesondere einem Kupfer(Ii)-SaIz, wie Kupfersulfat, erhalten. Ueblicherweise führt man

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die Zubereitung der Zink/Kupfer-Legierung in wässrigem Milieu durch; am Schluss wird das Wasser abdekantiert und durch wiederholte Dekantation durch ein geeignetes organisches Lösungsmittel ersetzt. Als Beispiel einer vorteilhaften Variante der Zubereitung der Legierung kann die Vorschrift von E. Le Goff: J. Org. Chem. 1964, .22, 2048 dienen. Die Umsetzung der Zink/Kupfer-Legierung mit Methylenjodid geschieht unter Ausschluss von Wasser und Alkoholen in einem gesättigten offenkettigen oder cyclischen Aether oder Polyäther, oder einem Gemisch von zwei oder mehrerer dieser Lösungsmittel, bei Temperaturen, die sich von etwa 10⁰C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erstrecken. Gewünschtenfalls kann man die Reaktion durch Aktivierung mit einer kleinen Menge Jod in Gang setzen. Von den bereits erwähnten Aethert) bzw. Polyäthern kommen insbesondere

symmetrische Diniederalkyl-äther, wie Diäthyl- oder Diisopropyl-äther, und von Glykolen abgeleitete Polyäther, wie Aethylenglykol-dimethyl- oder diäthyl-äther und Diäthylenglykol-dimethyläther; ferner auch Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran und Dioxan in Betracht. Besonders vorteilhaft ist Tetrahydrofuran und vor allem Diäthyläther und in erster Linie Aethylenglykoldimethyläther (1,2-Dimethoxyäthan). Diesen Aethern können auch andere aprotische Lösung- bzw. Verdünnungsmittel beigemischt

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werden, wie zum Beispiel aliphatische oder aromatische inerte Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol.

Das Umsetzen des Steroids mit dem Reagens erfolgt üblicherweise direkt im Anschlüsse an die Zubereitung des Reagens durch die Zugabe der umzusetzenden Steroidverbindung, vorzugsweise gelöst in einem der genannten Lösungsmittel. Ueblicherweise führt man die Reaktion bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Atmosphärendruck bei Siedetemperatur der Reaktionsmischung, durch. Man kann auch bei konstantem Volumen arbeiten, indem man das Lösungsmittel während der Zugabe des Steroids abdestilliert, oder mit dem nascierenden organometallischen Reagens umsetzen, indem man zur überschüssigen Zink/Kupfer-Legierung und einer geringen Menge des fertigen organometallischen Reagens im genannten Milieu gleichzeitig das umzusetzende Steroid und Methylenjodid portionsweise zufügt. - Ueblicherweise führt man die Umsetzung bei atmosphärischem Druck durch, man kann jedoch auch unter erhöhtem Druck arbeiten. - Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch hydrolytisch zersetzt; die Bedingungen der hydrolytischen Aufarbeitung sind diejenigen, die man in der Chemie der Organometallverbindungen, insbesondere der Organozinkverbindungen, üblicherweise zu diesem Zwecke verwendet. Als Beispiel der oben geschilderten Umsetzung,

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einschliesslich der Zubereitung des organometallischen Reagens und der Aufarbeitung, sei die Arbeitsweise nach H.E. Simmons et al., J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 5323 und 1964, J36, 1347, erwähnt.

Die unter der erfindungsgemässen Verfahrensstufe b) erwähnte Freisetzung der 3-Hydroxylgruppe wird sinngemäss nur bei Verblendung der Ausgangsstoffe der Formel III,

worin R eine Hydroxylgruppe bedeutet, die durch Veresterung oder Verätherung, wie oben bei der Formel III angegeben,

2 geschützt ist, durchgeführt; wenn R eine freie Hydroxyl gruppe ist, fällt diese Reaktionsstufe selbstverständlich weg. Die Freisetzung gemäss Stufe b) erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch Hydrolyse. Die durch die leicht abspaltbaren Schutzgruppen verätherten Hydroxylgruppen (einschliesslich der Silyloxygruppen) hydrolysiert man vorzugsweise unter Säurekatalyse, wobei jeweils möglichst milde Bedingungen zu empfehlen sind. Die Hydrolyse erfolgt in Anwesenheit einer anorganischen Säure, z.B. der Schwefelsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, wie der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer organischen Sulphonsäure, wie der p-Toluolsulphonsäure oder Sulphosalicylsäure, oder vorzugsweise einer mittelstarken Carbonsäure, wie der Oxalsäure, Essigsäure oder Ameisensäure. Aus Benzyloxy- und Triphenylmethoxygruppen kann man die Hydroxylgruppe auch hydrogenolytisch, z.B. durch Hydrierung an Palladium-Katalysator, freisetzen. Die

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durch Carbonsäuren veresterten Hydroxylgruppen können auch unter sauren Bedingungen hydrolysiert werden; vorzugsweise hydrolysiert man sie jedoch unter Basenkatalyse. Als basische Katalysatoren verwendet man vorzugsweise Hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums oder Kaliums. Veresterte Hydroxylgruppen kann man auch reduktiv freisetzen, z.B. durch die Einwirkung eines Ester-reduktionsmittels, wie eines komplexen Hydrids oder des Diborans. I_n Verbindungen, die neben der genannten verätherten oder veresterten 3-Hydroxylgruppe auch gleichartige Hydroxylgruppen in 17- und/o'.! ,i." 21-Stellung besitzen, werden üblicherweise mit der ersteren zugleich auch die letzteren freigesetzt.

Die Dehydrierung dar 3-Hydroxylgruppe zur 3-Oxogruppe gemäss der Reaktionsstufe c) wird ebenfalls in an sich bekannter Weise vorgenommen. Als bevorzugte Oxidationsmittel gelten dabei Verbindungen des 6-wertigen Chroms, wie Chromtrioxid, Chromsäure und ihre Alkalimetallsalze, wobei man als Reaktionsmedium vorteilhaft Niederalkancarbonsäuren, wie Essig- oder Propionsäure, oder Pyridin oder insbesondere Aceton, gegebenenfalls in Kombination mit einem halogenierten Niederalkan, wie Dichlormethan oder Chloroform, und/oder in Gegenwart wässriger Schwefelsäure verwendet. Eine andere Alternative

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- IA -

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der Oxidation der Hydroxylgruppe ist die Oppenauer-Oxidation, d.h. die Oxidation mit einem Keton, wie Aceton oder Cyclohexanon, unter dem katalytischen Einfluss eines Aluminiumniederalkoxids, wie Aluminiumisopropylat; unter Umständen erfolgt unter den Bedingungen der Oxidation bzw. der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches mindestens teilweise eine spontane Dehydratisierung gem'dss Reaktionsstufe d) .

Die unter der erfindungsgemässen Reaktionsstufe d) angegebene Dehydratisierung erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise durch Abspaltung der Elemente von Wasser. Die Wasserabspaltung kann durch Basen, aber insbesondere durch Säuren katalysiert werden; eine besonders vorteilhafte Durchführung besteht im Erhitzen der entsprechenden 6/3,7-Methylen-5/3-hyclroxy-3-oxoverbindung in Essigsäure. Im letztgenannten Falle wird diese Behandlung vorzugsweise nach der vorangehenden Dehydrierung ohne Reinigung des Zwischenproduktes durchgeführt.

Zu den fakultativ durchführbaren Reaktionen, welche man gewünschtenfalls zwischen die erfindungsgemässen Reaktionsstufen a)- d) einfügen kann, gehören insbesondere die folgenden geläufigen Umwandlungen der Steroidchemie: säurekatalysierte Hydrolyse einer ketalisierten 17-Oxogruppej Umwandlung der 17-Oxogruppe in die 17/3-Hydroxygruppe, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung eines gegebenenfalls substituierten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrests; Hydrierung eines acetylenischen Kohlenwasserstoff-

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- LS -

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rests; Veresterung bzw. Verätherung einer Hydroxylgruppe; und Schliessung eines Lactonrings in einer Hydroxycarbonsäure. Die ersteren drei Umwandlungen werden mit Vorteil der erfindungsgemässen Stufe a) angeschlossen, die vorletztgenannte Umwandlung erfolgt vorzugsweise, insbesondere bei tertiären Hydroxylgruppen, im Anschluss an die Verfahr ensstufe c). Die Lactonisierung kann unter Umständen gleichzeitig mit der Verfahrensstufe d), insbesondere beim Erwärmen in Essigsäure, spontan erfolgen.

Die fakultative säurekatalysierte Hydrolyse der 17-Oxogruppe erfolgt in an sich bekannter Weise, vorteilhaft unter analogen Bedingungen, wie oben für die Hydrolyse von leicht abspaltbaren ätherartigen Schutzgruppen angegeben.

Die fakultative Umwandlung der 17-Oxogruppe in die

17ß-Hydroxylgruppe erfolgt in erster Linie durch Reduktion. Die Reduktion führt man in an sich bekannter Weise durch; vorteilhaft verwendet man dazu Diboran oder komplexe Hydride, insbesondere die von Aluminium oder Bor mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, wie z.B. Natriumaluminiumhydrid, Calciumborohydrid, Lithiumborohydrid, insbesondere aber Lithiumaluminiumhydrid und vor allem Natriumborohydrid, oder deren Derivate, in welchen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Niederalkoxyreste ersetzt sind, wie Methoxynatriumborohydrid und insbesondere Tri-tert-butoxylithiumaluminiumhydrid. Die Wahl des Lösungsmittels und der Reduktionsbedingungen richtet sich nach dem verwendeten Reduktionsmittel und

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-μ -

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entspricht den allgemein bekannten Grundsätzen. Wie bereits gesagt wurde, kann man aber die Umwandlung der 17-Oxogruppe in die 17-Hydroxylgruppe auch unter gleichzeitiger Einführung eines gegebenenfalls substituierten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrests, z.B. eines der eingangs genannten, durchführen, indem man in an sich bekannter Weise eine entsprechende Oxoverbindung mit einer entsprechenden Organometallverbindung umsetzt. Wenn der einzuführende Kohlenwasserstoffrest ein Niederalkylrest ist, wird als Organometallverbindung eine Grignard-Verbindung, z.B. ein Niederalkylmagnesiumhalogenid, wie Methylmagnesiuni-bromid oder -jodid, oder Niederalkyllithium, wie Methyllithium bevorzugt; wenn ein 1-Alkynylrest, z.B. 3- (2-Tetrahydropyranyloxy)-propinyl-, 3 ,3-Aethylendioxyprc)pinyl-, 3-Hydroxypropinyl- und insbesondere der Aethinylrest, einzuführen ist, verwendet man vorteilhaft eine entsprechende Alkalimetallverbindung, z.B. Natrium- oder Kaliumacetylid oder insbesondere Lithiumacetylid. Im letzten Fall ist besonders vorteilhaft, das Lithiumacetylid in Form seines Komplexes mit Aethylendiamin zu verwenden. Den eingeführten Aethinylrest kann man dann weiter umwandeln, indem man in ihm z.B. das endständige Wasserstoffatom gegen eine Carboxylgruppe austauscht. Dies geschieht durch Behandlung mit einer Grignard-Verbindung und die nachfolgende Umsetzung des entstandenen u/-Magnesiumhalogenids mit Kohlendioxyd. (Direkt im Anschluss an die Einführung eines acetylenischen Restes bzw. an die Carboxylierung kann man

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- yr -

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die acetylenische 20(21)-Bindung absätuigen, wie weiter unten noch eingehend beschrieben wird.)" 1° analoger Weise wird auch die Einführung eines durch eine disub-

stituierte Aminogruppe substituierten Niederalkylrests, z.B. eines 7-Diniederalkylaminopropylrests, insbesondere eines der oben als bevorzugt genannten, durchgeführt; als ein geeignetes organometallisches Reagens ist vor allem das entsprechende 7-Diniederalkylaminopropyllithium zu erwähnen.

Die fakultative Absättigung der acetylenischen Bindungen kann z.B. in an sich bekannter Weise durch katalytische Hydrierung erfolgen. Dabei kann die dreifache Bindung in erster Stufe eine Doppelbindung liefern, welche gegebenenfalls zu einer — ———

einfachen Bindung weiter gesättigt wird. Bei der katalytischem Hydrierung arbeitet man raiL Wassers'cpffgas bei normalem oder erhöhtem Druck unter Bedingungen der heterogenen oder homogenen Katalyse. Als Katalysatoren für die erstere sind fein verteilte Metalle, z.B. Raney-Metalle, wie Raney-Nickel, oder Edelmetalle, wie Palladium, Platin oder Rhodium, welche gegebenenfalls auf einem Träger, wie Calciumcarbonat oder Bariumsulphat, verteilt sind, besonders gut geeignet. Für die homogene Katalyse verwendet man insbesondere komplexe Rhodiumverbindungen, z.B.

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- 3,8 -

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Tris-—(triphenylphosphin) -rhodiuni(I)chlorid. Zur selektiven Hydri.erui-ig einer dreifachen Bindung zur Doppelbindung verv7endet man vorteilhaft den Lindlar-Katalysator, d.h. einen durch Blei teilweise desaktivierten Palladium-Katalysator.

Die Bedingungen der Hydrierung sind so zu wählen, dass der Cyclopropanring der 6ß,7-Methylen-Gruppierung nicht angegriffen wird.

Die fakultative Veresterung oder Veretherung von Hydroxylgruppen in erhaltenen Verbindungen geschieht ebenfalls in an sich bekannter Weise. Zur Veresterung behandelt man beispielsweise die zu veresternde Verbindung mit überschüssiger Säure selbst, wie mit Ameisensäure, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, z.B. mit einem Derivat einer der oben angegebenen Säuren, insbesondere mit einem Anhydrid oder Saurehalogenid, vorteilhaft in Gegenwart einer tertiären Base, v;ie Pyridin, Chinolin oder N-Aethyl-piperidin. Schwer veresterbare Hydroxylgruppen, wie z.B. eine tertiäre 17a- -Hydroxylgruppe, kann man vorteilhaft unter der katalytischen Einwirkung von organischen Sulphonsäuren, z.B. der Benzol-, p-Toluol-, Salicyl- oder Campher-sulphonsäure, mittels eines Säureanhydrids verestern. Zur Verätherung behandelt man beispielsweise die zu veräthernden Verbindungen mit reaktionsfähigen Derivaten von Alkoholen, z.B. mit Estern mit starken Säuren, wie Halogeniden, Sulfaten oder Sulphonsäurestern, wobei

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die Alkoholkomponente den oben genannten Bedeutungen einer verätherten Hydroxylgruppe entspricht. Vorzugsweise führt man die Umsetzung in Gegenwart von basischen Mitteln durch. Zur Bildung von Tetrahydropyranyläthern und analogen 1- -Niederalkoxyniederalkyläthern verwendet man als Reagens vorzugsweise ein entsprechendes ungesättigtes Derivat, wie 2,3-Dihydropyran bzw. einen Vinyl-niederalkyl-äther, z.B. Vinyl-butyl-äther, und führt die Umsetzung unter Bedingungen der Säurekatalyse, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Sulphonsäure, durch. - Die Silylather, z.B. die mit Triniederalkylgruppen, wie Trimethylsilyl- oder Dimethyl-tert-butyl-silyl-Gruppen, verätherten Hydroxyverbindungen können durch Behandeln mit einem entsprechenden Silylierungsmittel, wie Trimethylchlorsilan, Dimethyl-tert- -butylchlorsilan, Hexamethyldisilazan, Trimethylsilylamin, Trimethylsilyldiäthylamin, Dimethyl-tert-butylsilylimidazol, N-Trimethylsilylacetamid oder auch N,N-Bis- (trimethylsilyl)- -acetamid, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, gegebenenfalls in Gegenwart einer wasserfreien Base, wie Triäthylamin, Piperidin, Pyridin oder Imidazol,hergestellt werden.

Die fakultative Schliessung eines Lactonrings,

insofern sie nicht spontan, wie oben erwähnt, bei der erfindungsgemessen Verfahrensstufe d) erfolgt, geschieht üblicherweise

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spontan bei der Freisetzung einer als Salz vorliegenden Carboxylgruppe durch Ansäuren. Man kann die Lactonisierung auch durch Säurekatalyse und/oder Anwendung von Wasser- -entziehenden Mitteln, wie Acetanhydrid, wasserfreiern Kupfersulfat, Molekularsieben, oder durch azeotropische Destillation, beschleunigen.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe

Verfahren sind diejenigen Verbindungen der Formel III, worin

η für die Zahl 1 steht, R eine freie ß-ständige Hydroxylgruppe bedeutet und R eine der folgenden Bedeutungen hat: eine freie oder ketalisierte Oxogruppe; eine ß-ständige Acetylgruppe (=a-Oxoäthylgruppe) zusammen mit einem Wasserstoffatom; oder eine verätherte oder veresterte ß-ständige Hydroxylgruppe zusammen mit Wasserstoff oder einem Niederalkyl. . Vorzugsweise bedeutet R einen eingangs unter der Formel II angegebenen Substituenten, vor allem einen solchen, worin R für eine Oxogruppe steht, oder auch eine entsprechende offenkettige Form davon, d.h. eine freie 17ß-Hydroxylgruppe zusammen mit einem durch Hydroxymethyl, Fonnyl oder insbesondere Carboxyl in ß-Stellung substituierten Aethylrest. Wie oben bereits gesagt wurde, kann die letztgenannte Carboxylgruppe auch in Form eines Salzes vorliegen.

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Bevorzugte Durchführungsarten des erfindungsgemässen Verfahrens sind solche, die zu Endstoffen der Formel I, worin R die genannten bevorzugten Bedeutungen hat, führen, und darunter insbesondere diejenigen, worin die Synthesestufen a) - d) unmittelbar aufeinander folgen. Die Anwendung der bevorzugten Ausgangsstoffe mit freier 3-Hydroxylgruppe ist zudem noch mit dem Vorteil verbunden, dass dabei die Verfahrensstufe b) wegfällt.

Eine besonders bevorzugte Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens betrifft die Herstellung von 20-Spirox- -4-en-Verbindungen der Formel

.la

IA,

la
worin R zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe bedeutet, die dadurch gekennzeichnet ist, dass man ausgehend von einer Verbindung der Formel

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IIIA,

la
worin R die genannte Bedeutung hat, die oben genannten Verfahrensschritte a), c) und d) vornimmt.

Wie aus der Literatur bekannt ist, vgl. Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 1,914,507 und Britische Patente Nr. 1,361,362 und Nr. 1,403,800, sind die Verbindungen der Formel IA sowohl in der abgebildeten cyclischen Form, wie auch in der offenkettigen Form der entsprechenden Hydroxysäure bzw. ihrer Alkalimetallsalze, hochwirksame Aldosteron- -Inhibitoren. Sie antagonisieren die durch Aldosteron und analog-wirkende Steroide verursachte Salz-Retention und finden deshalb Verwendung bei der Linderung von Erkrankungen, bei welchen die Sekretion von Aldosteron erhöht ist, wie bei Herzinsuffizienz mit Stauungserscheinungen, Nephrose und Nieren-Cirrhose.

Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten 6-En-3/>,5ß-diol-Steroide, insbesondere diejenigen der oben charakterisierten Formel III,

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iris

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sind neu und werden auch gemäss einem neuartigen Herstellungsverfahren erhalten, indem man ein entsprechendes 3£-Hydroxy- -5jB,6-epoxid, insbesondere ein solches der Formel

(CH₂)

2
worin n, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nacheinander mit einem Selenol,einem peroxidischen OxidationsmitteljUnd einer Base behandelt.

Das verwendete Selenol ist insbesondere ein

Niederalkan- oder Arenselenol, vorzugsweise ein gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro-Gruppen und/oder Halogenatome substituiertes Benzolselenol (Selenophenol), vor allem das Benzolselenol. Wegen seiner Empfindlichkeit

gegen Oxidation wird das verwendete Selenol vorzugsweise direkt vor der Umsetzung in situ hergestellt, indem man unter Ausschluss vom Luftsauerstoff ein entsprechendes symmetrisches Diselenid in an sich bekannter Weise, z.B. mit Zink und einer Säure, wie Salzsäure oder Essigsäure,

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³⁶ 27H891

oder mit einem komplexen Hydrid, vorzugsweise Natriumborhydrid, reduziert. Die Anlagerung des Selenols an das Steroid unter Bildung des entsprechenden 5ß-Hydroxy- -6a-sel.enids wird ebenfalls unter Ausschluss des Luftsauerstoffs in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol oder Aether, z.B. einem der oben genannten, oder einem Gemisch mehrerer solcher Lösungsmittel, durchgeführt, wobei man üblicherweise bei einer höheren Temperatur, vorteilhaft in der Nähe der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, arbeitet.

Das peroxidische Oxidationsmittel ist insbesondere eine anorganische Peroxysäure, wie z.B. die Mono- oder Diperoxyschwefelsäure, oder ein Alkalimetallsalz davon, oder insbesondere eine organische Peroxysäure, wie die Peressig-, Perbenzoe-, m-Chlorperbenzoe- und Monoperoxyphthalsäure, in freier Form oder in Form von entsprechenden Alkalimetallsalzen. Als peroxidisches Oxidationsmittel kann aber auch Wasserstoffperoxid, vorzugsweise in der üblichen Handelsform als eine etwa 30 % wässrige Lösung, mit Vorteil verwendet werden. Die Oxidation, bei welcher die 6a-Selenid-Gruppe (-Se-)

in die 6a-Selenonyl-Gruppe (-SeO₂-) umgewandelt wird, erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in schwach saurem

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- 35 -

oder neutralem Milieu unter Anwendung organischer Lösungsmittel, vorzugsweise solcher, die mit Wasser mischbar sind, z.B. der oben genannten Alkohole, Aether und Polyäther. Die Reaktionstemperatur bewegt sich üblicherweise zwischen etwa -25 bis +35°.

Zur Abspaltung der 6a-Selenonylgruppe im 6a-

-Selenonyl-3&,5ß-diol, insbesondere einem 6a-Phenylselenonyl- -3^,5/3-diol, unter Bildung der gewünschten 6,7-Doppelbindung des Steroids der Formel III sind insbesondere organische Basen, wie tertiäre Amine, z.B. Triniederalkylamine oder Aryl-, insbesondere Phenyl-diniederalkylamine, oder heterocyclische Basen, insbesondere solche, die mindestens teilweise gesättigt sind, z.B. N-Aethylpiperidin, N-Methylpyrrolidin oder N,N¹-Dimethylpiperazin, geeignet. Eine besonders vorteilhafte Base ist 1,5-Diazabicyclo[4,3,Ojnon-5-en. Die Reaktion kann in überschüssiger Base als Lösungsmittel durchgeführt werden, oder man kann ein inertes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise ein mit Wasser mischbares, wie z.B. Pyridin und seine Homologen, verwenden. Man arbeitet üblicherweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere zwischen etwa 45 bis etwa 150⁰C, gegebenenfalls auch unter erhöhtem Druck. Es ist vorteilhaft, die Reaktion unter Ausschluss von atmosphärischem Kohlendioxid und Sauerstoff und unter wasserfreien Bedingungen verlaufen zu lassen.

Die zu der bereits beschriebenen Umsetzung benötigten Ausgangsstoffe, d.h. 5ß,6-Epoxy-3i-hydroxy-steroide, z.B. die der Formel IV, sind bekannt oder nach an sich bekannten

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- es ³⁸ 27U891

Methoden, z.B. durch die Anlagerung der Elemente der unterbromigen Säure an die 5,6-Doppelbindung und die nachfolgende Dehydrobromierung mittels einer Base, zuganglich.

Als bevorzugt gelten auch hier die Verbindungen, Substituenten und Bedeutungen der Symbole, die im Zusammenhang mit den Formeln I bis III als bevorzugt genannt wurden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen der obigen Verfahren, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert, ohne dadurch ihren Umfang zu begrenzen. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Der angewendeten Nomenklatur liegt als Stammstruktur das 20-Spiroxan der Formel

21

zugrunde, wobei die übrigen Grundsätze der konventionellen Steroid-Nomenklatur erhalten bleiben.

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-Vl- Beispiel 1. 33

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Zu einem Gemisch von 14,4 g Diphenyle! is el en id in 240 ml absolutem Alkohol wird unter Rühren und Kühlen mit Eis-Wasser in Portionen 3,68 g Natriumborhydrid innert 30 Minuten im Stickstoffstrom zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wird das Gemisch mit 6 ml Eisessig behandelt und anschliessend mit 4,76 g 5ß,6-Epoxy-3/3-hydroxy-20-spiroxan-21-onacetat versetzt. Nach 24-stündigem Kochen giesst man die abgekühlte Reaktionslösung auf Wasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit verdünnter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Toluol gelöst und an 200 g Kieselgel chromatographiert. Zunächst wird mit Toluol das Diphenyldiselenid eluiert. Anschliessend wird durch Eluieren mit einem Gemisch von Toluol-Aethylacetat (7:3) das 3ß,5ß- -Dihydroxy-öa-phenylseleno-^O-spiroxan^l-on-S-acetat erhalten. Nach Kristallisation aus Aether schmilzt die Substanz bei

Ϋ
243-247°.

Das als Ausgangsstoff benötigte 5/3 ,6-Epoxy-3ß-

-hydroxy-20-spiroxan-21-on-acetat wird folgendermassen erhalten; a) Eine gerührte Lösung von lOg 3ß-Hydroxy-20-spirox-5-en-21- -on-acetat in 100 ml Dioxan wird nacheinander mit 7,3 ml verdünnter Perchlorsäure (zubereitet durch Verdünnen von 4,66 ml 70-prozentiger Perchlorsäure mit 20 ml Wasser), 5 ml Wasser und unter Eiskühlung innert 15 Minuten mit 5 g N-Bromacetamid versetzt. Nach 30-minutigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch nochmals mit

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Eis-Wasser abgekühlt, mit 60 ml einer 1-prozentigen Natriumthiosulfat-Lösung und anschliessend mit Wasser versetzt und mit Aether extrahiert. Die organischen Auszüge werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei Zimmertemperatur im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus Aether wird 5a-Brom-3ß,6ß-dihydroxy-20-spiroxan-21-on- -3-acetat vom Smp. 160-162° (Zersetzung) erhalten. Umlb'sen aus Aceton-Methanol erhöht den Schmelzpunkt auf 164-165° (Zersetzung).

Durch Verrühren des Rückstandes, der nach Eindampfen der Mutterlaugen zurückbleibt, mit Zink/Kupfer-Legierung und Eisessig wird das Ausgangsmaterial (5-En-3-ol-acetat) zurückerhalten.

b) Eine Lösung von 1,8 g des unter a) erhaltenen Bromhydrin-Acetats in 25 ml wasserfreiem Dioxan wird im Stickstoffstrom mit 900 mg 1,5-Diaza-bicyclo[4,3,0]non-5-en unter Nachspülung mit 5 ml Dioxan versetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 2,25 ml Eisessig behandelt, auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Toluol extrahiert. Die organischen Auszüge werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstands am Kieselgel erhält man 5ß,6-Epoxy-3ß-hydroxy-20-spiroxan-21-on-acetat, Smp. 187-190'

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Zu einem Gemisch von 1,16 g Natriumacetat und 5 g 3ß,5ß-Dihydroxy-6a-phenylseleno-20-spiroxan-21-on-3-acetat in 1,16 ml Eisessig, 94 ml Aethanol und 47 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Eiskühlung innert 20 Minuten 18,8 ml 30-prozentiges Wasserstoffperoxid zu und lasst noch 2 1/4 Stunden bei Zimmertemperatur rühren. Das Gemisch wird auf verdünnte Natriumchlorid-Lösung geleert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit verdünnter Natriumchlorid-Lösung nachgewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 190 ml Pyridin gelöst und im geschlossenen Kolben in Stickstoffatmosphäre mit 24 ml 1,5-Diaza-bicyclo[4,3,0]non-5-en während 20 Stunden auf 63° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 24 ml Eisessig unter Kühlung mit Eis-Methanol versetzt, mit 1,5 1 Wasser verdünnt und in Toluol aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol- -Lösung durch 24 g Flor.'.sil filtriert und das Adsorbens mit 1 Liter eines Gemisches von Toluol-Aethylacetat (4:1) nachgewaschen. Die Eluate werden eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid-Aether kristallisiert. Es wird 3ß,5/3-Dihydroxy- -20-spirox-6-en-21-on-3-acetat erhalten, das nach weiterer Kristallisation bei 185-194° schmilzt.

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Eine Lösung von 2 g des oben erhaltenen 3-Acetats in 200 ml Methanol wird unter Stickstoff mit 40 ml 1-N Natriumhydroxidlösung versetzt und 6 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wird mit 78 ml 1-N Salzsäure angesäuert, nach 6 Minuten auf 1,2 1 verdünnte Natriumchloridlösung geleert und durch mehrmalige Extraktion in Methylenchlorid aufgenommen. Die organischen Lösungen werden mit verdünnter Natriumchlorid-Lösung nachgewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft; der Rückstand ergibt durch Kristallisation aus Methylenchlor id-Aether das 3ß,5/3-Dihydroxy-20-spirox- -6-en-21-on, Smp₄ 203-204°.

Beispiel 3.

Eine Mischung von 30 ml Aether, 4,32 g Methylenjodid und 1,62 g Zink/Kupfer-Legierung wird unter Rühren mit 168 mg Jod versetzt. Alsbald innert ca einer Minute Entfärbung eintritt, wird die Mischung mit einer Lösung von 150 mg 3/3,5ß-Dihydroxy-20-spirox-6-en-21-on in 6,8 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter Nachspülen mit 3,6 ml Aether versetzt und 17 1/2 Stunden im Stickstoffstrom unter Rückfluss gekocht. Feste Anteile werden abgenutscht und nacheinander mit Methylenchlorid, Wasser, Methanol und Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit verdünnter Natriumchlorid-Lösung gewaschen,

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getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, durch präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Toluol- -Aceton/7:3) gereinigt, ergibt das 3ß,5ß-Dihydroxy-6ß,7- -methylen-20-spiroxan-21-on in Form eines hellgelben Oeles.

Beispiel 4.

Ein Gemisch von 43 mg 3ß,5ß-Dihydroxy-6ß,7-methylen- -20-spiroxan-21-on und 50 mg Chromtrioxid in 3 ml Pyridin wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit einer Lösung von 200 mg Natriumsulfit in 4 ml Wasser versetzt und mit einer weiteren Menge Wasser verdünt. Das Gemisch wird mit Toluol extrahiert und dem Toluolextrakt 1,5 ml Eisessig zugefügt. Die wässrige Phase wird mit 2 ml Eisessig versetzt und noch zweimal mit Toluol extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand erwärmt man mit 3 ml Eisessig in Stickstoffatmosphäre während einer Stunde auf 80° und dampft die flüchtigen Anteile im Vakuum ab. Der Rückstand wird der präparativen Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Toluol-Aceton/4:1) unterworfen. Das als Hauptprodukt erhaltene 6ß,7-Methylen-20-spirox-4- -en-3,21-dion wird aus Aether umkristallisiert, Smp. 178,5-179*.

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Claims

Patentansprüche

27U891

1. Verfahren zur Herstellung von 6ß,7-Methylen-3- -οχο-4-en-Steroiden der allgemeinen Formel

(CH₂)_n

(D,

worin η die Zahl 1 oder 2 bedeutet und R eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe, eine gegebenenfalls ver-Htherte oder veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem gegebenenfalls substituierten niederen aliphatischen KohlenwasserStoffrest, oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III

(III)

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ORIGINAL INSPECTED

^X 27U891

2 worin η und R die oben genannten Bedeutungen haben und R für eine cc- oder β-orientierte Hydroxylgruppe, die durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe veräthert oder durch eine Carbonsäure verestert sein kann, steht, der Reihe nach

a) mit einem Zink/Kupfer-Methyienjodid-Reagens umsetzt,

b) in einem vorhandenen in 3-Stellung verätherten oder veresterten 6ß,7-Methylen-3|,5-diol die 2-Hydroxylgruppe freisetzt,

c) das erhaltene 6ß,7-Methylen-3|,5ß-diol mit einem Oxidationsmittel zwecks Dehydrierung der 3-Hydroxylgruppe behandelt

d) die erhaltene 6ß,7-Methylen-5ß-hydroxy-3-oxo-Verbindung dehydratisiert, wobei man gewlinschtenfalls zwischen die Verfahrensstufen a-d eine oder mehrere weitere fakultative Reaktion zur Umwandlung der Gruppe R im Rahmen der oben angegebenen Bedeutung einfügen kann.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol η in Verbindungen der Formeln I und III für die Zahl 1 steht.

3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

2
dass das Symbol R in Verbindungen der Formel III ß-orientiert

4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

2 dass man Verbindungen der Formel III, worin R eine ß-orientierte freie Hydroxylgruppe bedeutet, gemäss Verfahrensstufen a), c)

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und d) unter Wegfall der Stufe b) umsetzt.

5. Verfahren genoss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol R in Verbindungen der Formel I und III einen Rest der Teilformel

CH₂-CH₂

\ - R¹ (ID

bedeutet, worin R zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe, oder eine Niederalkoxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom darstellt.

6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol R in Verbindungen der Formeln I und III für eine ß-orientierte freie Hydroxylgruppe zusammen mit einem Aethylrest, der in seiner ß-Stellung durch eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxymethy1gruppe, eine gegebenenfalls acetalisierte Formylgruppe oder eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe substituiert ist , steht.

7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man gewllnschtenfalls zwischen die erf indungsgem'ässen Verfahrens stufen a)-d) eine Sciurekatalysierte Hydrolyse einer ketalisierten 17-Oxogruppe einfügt.

8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass

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man die Hydrolyse im Anschluss an die Verfahrensstufe a) durchfuhrt.

9. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man gewUnschtenfalls zwischen die erfindungsgemässen Verfahrensstufen a)-d) eine Umwandlung der 17-Oxogruppe in die 17ß-Hydroxygruppe, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung eines gegebenenfalls substituierten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrestes, einfligt.

10. Verfahren gemä'ss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umwandlung der 17-0xogruppe im Anschluss an die Verfahrensstufe a) bzw. an die Freisetzung der Oxogruppe gema'ss Anspruch 8 durchfuhrt.

11. Verfahren gemäss Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die 17-Oxogruppe mittels eines komplexen Hydrids zur 17ß-Hydroxylgruppe reduziert.

12. Verfahren gemä'ss Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man durch die Umsetzung mit einer entsprechenden Organometallverbindung die 17-Oxogruppe in die 17ß-Hydroxylgruppe umwandelt und gleichzeitig einen gegebenenfalls substituierten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest einfuhrt.

13. Verfahren gema'ss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man gewUnschenfalls zwischen die erfindungsgemässen Verfahrens stufen a)-d) eine Hydrierung eines acetylenischen Kohlen-

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wasserstoffrests einfügt.

14. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man gewllnschtenfalls zwischen die erfindungsgemässen Verfahrensstufen a)-d) eine Veresterung bzw. Veretherung einer Hydroxylgruppe einfligt.

15. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man gewllnschtenfalls zwischen die erfindungsgemässen Verfahrensstufen a)-d) eine Schliessung eines Lactonrings in einer Hydroxycarbonsäure einfügt.

16. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 20-Spirox-4-en-Verbindungen der Formel

IA,

worin R zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe bedeutet, herstellt, indem man eine Verbindung der Formel

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.la

(IIIA),

la
worin R die genannte Bedeutung hat, nacheinander mit einem Zink/Kupfer-Methylenjodid-Reagens zwecks 6ß,7-Methylierung, mit einem Oxidationsmittel zwecks Dehydrierung der 3-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe und mit einem Dehydratisierungsmittel zwecks Abspaltung der 5ß-Hydroxylgruppe unter Bildung der 4,5-Doppelbindung umsetzt.

17. Verfahren gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIIA umsetzt, worin die 3-Hydroxylgruppe ß-orientiert ist.

18. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxidationsmittel eine Verbindung des 6-wertigen Chroms verwendet.

19. Verfahren gemäss Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man Chromtrioxid in Pyridin verwendet.

20. Verfahren gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Dehydratisierung das Oxidationsprodukt in Essigsäure erhitzt.

21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III

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(CH₀)

2'n

(III)

worin η die Zahl 1 oder 2 bedeutet und R eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe, eine gegebenenfalls ver'ätherte oder veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem gegebenenfalls substituierten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkylrest darstellt

2
und R für eine α- oder β-orientierte Hydroxylgruppe, die durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe veräthert oder durch eine Carbonsäure verestert sein kann, steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 3§-Hydroxy-5ß,6-epoxid der Formel

(CH₀)

2'η

(IV),

worin n, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, nacheinander mit einem Selenol, einem peroxidischen Oxidationsmittel und einer Base behandelt.

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-jii-

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22. Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol η in Verbindungen der Formeln III und IV fUr die Zahl 1 steht.

23. Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet,

2
dass das Symbol R in Verbindungen der Formeln III und IV

ß-orientiert ist.

24. Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol R in Verbindungen der Formeln III und IV

eine Gruppe der Teilformel
CH₂-CH₂

: )^c-^r1 α«

er

bedeutet,worin R, zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe,

oder eine Niederalkoxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom darstellt.

25. Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol R in Verbindungen der Formeln III und IV eine p-orientierte freie Hydroxylgruppe zusammen mit einem durch
Hydroxymethyl, Formyl oder Carboxyl in ß-Stellung substituierten Aethylrest bedeutet.

26. Verfahren gemä'ss Anspruch 21, dadurch gekennzei chr.et, dass man Verbindung der Formel

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(IIIA),

la
worin R zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe bedeutet, herstellt.

27. Verfahren gemäss Anspruch 21 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III bzw. IIIA herstellt, worin in 3-Stellung eine ß-orientierte Hydroxylgruppe steht.

28. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 21-27, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Phenylselenol umsetzt.

29. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 21-27, dadurch gekennzeichnet, dass man mit ca. 30-% wässrigem Wasserstoffperoxid oxydiert.

30. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 21-27,dadurch gekennzeichnet, dass man mit 1,5-Diazabicyclo[A,3,0]non-5-en als Base behandelt.

31. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 21-30, dadurch gekennzeichnet, dass man eine im Ausgangsstoff in veresterter Form vorhandene 3-Hydroxylgruppe nachträglich durch basische

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Hydrolyse freisetzt.

32. Verfahren genöss einem der Ansprüche 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchfuhrt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet und/oder eine Verbindung in Form eines Salzes davon einsetzt bzw, isoliert.

Verbindungen der Formel III

(CH₂)

(III)

worin η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe, eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem gegebenenfalls substituierten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einem gegebenenfalls substituierten Nieder-

alkylrest bedeutet, und R eine α- oder ß-orientierte Hydroxylgruppe, die durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe veräthert oder durch eine Carbonsäure verestert sein kann, darstellt.

Verbindungen gemäss Anspruch 33, worin R einen Rest

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der Teilformel

CH₀-CH

\ - Rl

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(H)

bedeutet, worin R zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe, oder eine Niederalkoxygruppe zusammen mit einem Wasserstcffatom darstellt, oder fllr eine entsprechende offenkettige Form davon, d.h. eine freie 17ß-Hydroxylgruppe zusammen mit einem durch Hydroxymethyl, Formyl oder Carboxyl in ß-Stellung substituierten Aethylrest, steht.

35. Verbindungen gernäss Anspruch 33, gekennzeichnet durch die Formel

.la

(ITIA),

la

worin R zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe bedeutet:.

36. Verbindungen gein'äss einem der Ansprüche 33-35, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent in 3-Stellung ßorientiert ist.

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- /3

37. Verbindungen der allgemeinen Formel

(CH₂)_n

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(D.

worin η die Zahl 1 oder 2 bedeutet und R eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe, eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem gegebenenfalls substituierten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkylrest darstellt, wenn sie gemäss dem im Anspruch 1 beanspruchten Verfahren, oder einem offensichtlichen chemischen Aequivalent davon hergestellt sind.

Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

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