CH620225A5 - - Google Patents

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CH620225A5
CH620225A5 CH1496075A CH1496075A CH620225A5 CH 620225 A5 CH620225 A5 CH 620225A5 CH 1496075 A CH1496075 A CH 1496075A CH 1496075 A CH1496075 A CH 1496075A CH 620225 A5 CH620225 A5 CH 620225A5
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CH
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double bond
compound
compounds
methyl
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CH1496075A
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Karl Dr Petzoldt
Rudolf Prof Dr Wiechert
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Schering Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Östren-3,17-dion-Derivaten der Formel
0
worin
X' eine 2-6 C-Atome enthaltende Alkylendioxy- oder eine o-Phenylendioxygruppe bedeutet,
A ein mit den benachbarten C-Atomen durch eine Doppelbindung und zwei Einfachbindungen verbundenes C-Atom ist, wobei sich in 5(10) oder in 5-Stellung eine Doppelbindung befindet, und
Ri Methyl oder Äthyl bedeutet.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel
0
(IV),
in der X', A und R, wie weiter oben definiert sind und Y eine Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe bedeutet und dann 1 diese Verbindung durch Behandlung mit einer Base in die A1"'-Steroide der Formel 1 überführt.
Weitere erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen weisen die folgende Formel auf
0
mit einer Pilzkultur der Gattung Pénicillium oder Fusarium fermentiert, die gebildeten 15a-Hydroxysteroide der Formel
0
in beliebiger Reihenfolge mit einem 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkandiol oder mit o-Diphenol in Gegenwart saurer Katalysatoren ketalisiert und mit einem Alkyl- bzw. Aryl-Sulfonsäurechlorid in Gegenwart von Basen aeyliert, wobei eine Verbindung der Formel entsteht worin die Substituenten wie oben definiert sind, und diese Verbindungen werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel IV herstellt und diese durch Umsetzung mit Dime-" thylsulfoxoniummethylid in die 15ß, 16ß-Methylensteroide überführt.
Verbindungen der folgenden Formeln worin X die Oxogruppe ist,
R, Methyl oder Äthyl bedeutet und
A ein mit den benachbarten C-Atomen durch eine Doppelbindung und zwei Einfachbindungen verbundenes C-Atom ist, (l5 wobei sich eine Doppelbindung in 4-Stellung befindet, werden erfindungsgemäss erhalten, indem man entweder in Verbindungen der Formel I oder in Verbindungen der Formel IA die Ketalgruppe durch saure Hydrolyse entfernt.
4(1
15
620 225
Die Östren-3,17-dion-Derivate der allgemeinen Formeln I, IA, IB und IC sind bekanntlich pharmakologisch wirksame Substanzen und/oder wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Steroiden, welche nach den bisher bekannten Verfahren nur mittels sehr aufwendiger, vielstufiger Synthesen hergestellt werden können (Deutsche Offenlegungsschriften 15 93 500, 15 93 501 und 15 43 050 sowie J. Fried und J.A. Edwards: Organic Reaction in Steroid Chemistrys van Nostrand Reinhold Comp., New York et al. 1972, Volume 1, Seite 301 ff.).
Demgegenüber hat das erfindungsgemässe Verfahren den Vorzug, dass die genannten östren-3,17-dion-Derivate der Formeln I, IA, IB und IC in einfacher Weise und in höheren Ausbeuten hergestellt werden können, als dies mit Hilfe der bekannten Verfahren möglich ist.
In der ersten Stufe der erfindungsgemässen Verfahren wird ein Steroid der Formel II mit einer Pilzkultur der Gattung Pénicillium oder Fusarium fermentiert. Für diese Fermentation eignen sich als Pilzstämme beispielsweise: Fusarium avenaceum (CBS 38 662), Fusarium oxysporum (ATCC 7 808 oder ATCC
9 991), Fusarium rosceum (ATCC 14 717), Pénicillium canes-cens (ATCC 10 419), Pénicillium chrysogenum (ATCC
10 003), Pénicillium nigricans (ATCC 9 439), Pénicillium stolo-niferum (ATCC 14 586) oder insbesondere Pénicillium raistrik-kii (ATCC 10 490). Die Fermentation mit diesen Pilzstämmen wird gewöhnlich unter den Bedingungen durchgeführt, die man üblicherweise bei der mikrobiologischen Hydroxylierung von Steroiden mit Pilzkulturen anwendet.
Unter den genannten Bedingungen lassen sich die Steroide der allgemeinen Formel II in überraschend hohen Ausbeuten zu den 15a-HydroxySteroiden der allgemeinen Formel III hydro-xylieren. Dieses günstige Ergebnis war nicht vorhersehbar, da bekanntlich Penicillien und Fusarien nicht nur die Fähigkeit besitzen, Steroide in der 15a-Position zu hydroxylieren, sondern darüberhinaus auch befähigt sind Steroide beispielsweise in der6ß- oder 1 la-Position zu hydroxylieren und Ketosteroide zu den entsprechenden Hydroxysteroiden zu reduzieren.
In der zweiten und dritten Stufe der erfindungsgemässen Verfahren werden die 15a-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel III in beliebiger Reihenfolge mit einem Alkandiol oder o-Diphenol ketalisiert und mit einem Alkyl- bzw. Aryl-Sulfon-säurechlorid acyliert.
Die selektive Ketalisierung kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die man üblicherweise zur Ketalisierung von 3-Keto-A4-steroiden verwendet. So kann man beispielsweise die Steroide mit dem Alkandiol (wie zum Beispiel Glykol, 1,3-PropandioI, 2,3-Butandiol oder 2,2-Demethylpropandiol) oder dem o-Diphenol in einem inerten Lösungsmittel (wie zum Beispiel Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlor-äthan, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran) mit einem sauren Katalysator (wie zum Beispiel Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure) umsetzen. Zur Erzielung hoher Ausbeuten an Ketalisierungsprodukt setzt man der Reaktionsmischung zweckmässigerweise noch ein wasserbindendes Mittel (wie zum Beispiel Calziumsulfat, Magnesiumsulfat, Molekularsiebe oder Ameisensäuretrialkyl-Wter) zu.
Bei dieser Ketalisierung wäre es grundsätzlich möglich, dass auch die 17-Ketogruppe unter energischen Reaktionsbedingungen und bei langer Reaktionsdauer mit ketalisiert wird. Um dies zu vermeiden ist es zweckmässig, die optimale Reaktionszeit in einem Vorversuch in üblicher Weise zu ermitteln.
Bei der Ketalisierungsreaktion wird die im Steroid vorhandene A4-Doppelbindung in die AS(6)- oder die A5(10)-Position verschoben. Diese Doppelbindungs Verschiebung ist aber für die Durchführbarkeit der erfindungsgei lässen Verfahren ohne Bedeutung, da man bei einer nachfolgenden Ketalspaltung
(welche zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Steroide stets erforderlich ist) wieder Steroide mit einer 3-Keto-A4-struktur erhält.
Die Acylierung der 15a-Hydroxygruppe mit Alkylsulfon-säurechloriden oder Arylsulfonsäurechloriden erfolgt gewöhnlich mittels der hierfür bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die 15oc-Hydroxysteroide beispielsweise mit den Sulfon-säurechloriden (wie zum Beispiel Benzolsulfonsäurechlorid p-ToluoIsulfonsäurechlorid oder insbesondere Methansulfon-säurechlorid) in Gegenwart von tertiären Aminen (wie Pyridin, Lutidin, Collidin oder 4-Dimethylaminopyridin) umsetzen.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden entweder durch Behandeln mit Basen in die A' ''-Steroide der Formel I umgewandelt, oder durch Umsetzung mit Dimethylsulfoniummethylid in die 15ß, 16ß-Methylensteroide der Formel IA überführt.
Die Eliminierung der Sulfonsäuregruppe wird erfindungsgemäss in Gegenwart von Basen durchgeführt. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Alkalikarbonate, Alkalimetallsalze niederer Carbonsäure oder tertiäre Amine.
Als geeignete Basen seien beispielsweise genannt: Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calziumhydroxyd, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Pyridin, Lutidin oder Collidin. Verwendet man für diese Reaktion z.B. tertiäre Amine, so können diese gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen, bei der Verwendung anorganischer Basen wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart dipolarer aprotoscher Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylform-amid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, durchgeführt.
Bei dieser Eliminierung besteht die Gefahr, dass die primär gebildete A''-Doppelbindung zur A'4-Doppelbindung isomeri-siert, wie dies von analogen Eliminierungen bekannt ist (J. Amer. Chem. Soc.,78, 1956,6 347). Um dies zu vermeiden, ist es erforderlich auf eine genaue Einhaltung der optimalen Reaktionstemperatur und Reaktionszeit, welche durch Vorversuche ermittelt werden können, zu achten.
Die Gefahr einer Isomerisierung besteht nicht, wenn man die Eliminierung bevorzugt unter Verwendung von Alkalisalzen niederer Carbonsäuren, vorzugsweise Natriumacetat oder Kaliumacetat, in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln bei einer Reaktionstemperatur von-20° Cbis +40° C durchführt. Unter diesen Bedingungen wird der Sulfonsäurerest überraschenderweise nicht gegen den Carbonsäurerest der Base ausgetauscht, sondern unter Ausbildung einer A15-Doppelbindung eliminiert.
Die Verbindungen der Formel IV werden andererseits durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid in die 15ß, 16ß-Methylensteroide der Formel IA überführt. Diese Reaktion kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, dass man ein Trimethylsulfoniumhalogenid in Dimethylsulfoxyd mit einer äquivalenten Menge Natriumhydrid umsetzt und auf die so erhaltene Dimethylsulfoxoniummethylid -Lösung die Verbindung der Formel IV einwirken lässt.
Bisher war nicht bekannt, dass Sulfonsäureester von ß-Hydroxyketonen unter den genannten Bedingungen in Cyclo-propan-Derivate überführt werden.
Die erhaltenen Ketale werden, gewöhnlich in an sich bekannter Weise, durch Behandlen mit wässrigen Säuren hydrolysiert. Andererseits ist es aber auch möglich, die Ketale selbst als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Steroiden zu verwenden, wie dies am Beispiel der Synthese des 17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-äthinyl-15ß, 16ß-methylen-4-östren-3-ons in dem nachfolgenden Anwendungsbeispiel näher erläutert wird.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A) Beispiele zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens:
Beispiel 1
a) ein 21 - Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120" C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 3,0% Glucose, 1,0% Cornsteep, 0,2% NaNO„ 0,1% KH2P04, 0,2% K2HP04, 0,05% MgS04,0,002% FeS04 und 0,05% KCl enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Pénicillium raistrickii (ATCC 10 490) beimpft und 72 Stunden bei 30e C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit 250 ml dieser Vorkultur wird dann ein 20 1-Glasfermenter, der mit 15 i eines bei 121° C und 1,1 atü sterilisierten Mediums gleicher Zusammensetzung gefüllt ist, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Anti-schaummittel wird bei 29° C unter Belüftung (10 Liter pro Minute) 0,7 atü Druck und Rühren (220 Umdrehungen pro Minute) 24 Stunden germiniert.
1,8 Liter der Kulturbrühe werden unter sterilen Bedingungen in 26 1 eines wie oben sterilisierten Nährmediums gleicher Zusammensetzung wie das Anzuchtmedium überführt und unter gleichen Bedingungen wie die Vorfermenter-Kultur angezüchtet. Nach 12 Stunden werden 2 1 einer sterilisierten, in Gegenwart von wässrigem Tween 80 feinstgemahlenen Suspension von 120 g nat.-18-Methyl-4-östren-3,17-dion in destilliertes Wasser zugegeben und weiter germiniert.
Der Ablauf der Umwandlung wird durch dünnschichtchro-matographische Analyse der Methylisobutylketon-Extrakte von Fermentproben verfolgt. Nach etwa 70 Stunden Kontaktzeit ist die Umwandlung vollständig. Nun wird das Pilzmycel abfiltriert und die Kulturbrühe zweimal mit je 20 1 Methylisobutylketon extrahiert. Parallel dazu wird das abfiltrierte Mycel mehrmals mit einer Mischung aus Methylisobutylketon, Aceton und Wasser intensiv gerührt und extrahiert, bis keine Steroidsubstanz mehr nachweisbar ist.
Die organischen Extraktlösungen werden vereinigt und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 50° zur Trockne eingedampft. Der braunkristalline Rückstand wird mehrmals zur Entfernung des Siliconöls mit Hexan, gewaschen, getrocknet und schliesslich nach Behandlung mit A-Kohle aus Essigester umkristallisiert, wobei 97,3 g (76,5% der Theorie) reines nat.-15a-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion vom Schmelzpunkt 175-177° C erhalten werden.
b) 32 g nat. 15a-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion werden in 240 ml Methylenchlorid und 64 ml o-Ameisensäureäthylester mit 96 g 2,2,-Dimethyl-l,3-propandiol und 320 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 30 Minuten unter einem Stickstoffstrom bei 50° C gerührt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert und es werden 37 g nat. 15a-Hydroxy-3,3-(2', 2'-di-methyl-l', 3'-propylendioxy)-18-methyl-5 bzw. -5( 10)-östren-17-on als öl erhalten.
c) 37 g nat. 15a-Hydroxy-3,3-(2'-dimethyl-l', 3'-propylen-dioxy)-18-methyl-5 bzw. -5(10)-östren-17-on werden in 370 ml Pyridin unter Eiskühlung mit 27,1 ml Methansulfochlorid versetzt und 3 Stunden bei Eisbadtemperatur nachgerührt. Es wird
620 225
dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen, dann in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Es werden 40 g nat. 15<x-Mesyloxy-3,3-(2', 2'-dimethyl-1', 3'-propylendioxy)-18-methyl-5 bzw. -5(10)-östren-17-on als öl erhalten.
d) 5,0 gTrimethylsulfoxoniumjodid werden in 20 ml Dime-thylsulfoxid gelöst, mit 910 mg gepulvertem Natriumhydroxid versetzt und 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden dann unter einem Stickstoffstrom 5,0 g nat. 15a-Mesyloxy-3,3-(2', 2'-dimethyl-l', 3'-propylendioxy) -18-methyl-5 bzw. -5(10)-östren-17-on zugegeben und 60 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Eindampfen werden 2,7 g nat. 3,3-(2', 2'-Dimethyl-l', 3'-propylendioxy)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-5 bzw. -5(10)-östren-17-on als öl erhalten.
Beispiel 2
35 g nat. 15a-Mesyloxy-3,3-(2', 2'-dimethyl-l', 3'-propy-lendioxy)-18-methyl-5 bzw. -5(10)-östren-17-on werden in 350 ml Dimethylformamid mit 105 g wasserfreiem Natriumacetat 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Eindampfen werden 28,9 g rohes nat. 3,3-(2', 2'-Dimethyl-l\ 3'-propylendioxy)-18-methyl-5 bzw. -5(10), 15-östradien-17-on erhalten.
Anwendungsbeispiel a) 4,0 g Magnesiumspäne werden in 110 ml abs. Tetrahy-drofuran mit 13,1 ml Äthylbromid zu Äthylmagnesiumbromid umgesetzt. Diese Lösung wird bei Eiskühlung in 110 ml absolutem Tetrahydrofuran, durch das Acetylen geleitet wird, eingetropft. In diese Acetylenmagnesiumbromidlösung wird eine Lösung von 12,1 g rohem nat. 3,3-(2', 2'-Dimethyl-l', 3'-propylendioxy)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-5 bzw. -5(10)-östren-17-on in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben und 20 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Unter Eiskühlung wird dann das überschüssige Reagenz mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Es wird dann mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 13 g rohes nat. 17ß-Hydroxy-3,3-(2', 2'-dimethyl-1 ', 3 '-propylendioxy)-18-methyl-17a-äthinyl-15ß, 16ß-methylen-5 bzw. -5(10)-östren als öl erhalten.
b) 13 g rohes nat. 17ß-Hydroxy-3,3-(2', 2'-dimethyl-l', 3'-propylendioxy(-18-methyl-17 a-äthinyl-15ß, 16ß-methylen-5 bzw. -5(10)-östren werden in 260 ml Methanol mit 26 ml Wasser und 13 g Oxalsäure 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Silikagel chromatographiert, und es werden aus Isopropyläther/Aceton umkristallisiert 4,8 g nat. 17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-äthinyl-15ß, 16ß-methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 141-141,5° C erhalten.
5
5
III
15
2(1
25
Mi
35
40
45
50
55
c

Claims (3)

  1. 620 225
    •t
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    (II)-
    mit einer Pilzkultur der Gattung Pénicillium oder Fusarium fermentiert, die gebildeten 15a-Hydroxysteroide de Formel
    '-0H
    (in),
    in beliebiger Reihenfolge mit einem 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkandiol oder mit o-Diphenol in Gegenwart saurer Katalysatoren ketalisiert und mit einem Alkyl- bzw. Aryl-Sulfonsäurechlorid in Gegenwart von Basen acyliert, wobei eine Verbindung der Formel entsteht
    R,
    ,-Ä-
    •OY
    (IV),
    in der X', A und R] wie weiter oben definiert sind und Y eine Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe bedeutet und dann diese Verbindung durch Behandlung mit einer Base in die A1"'-Steroide der Formel I überführt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    (I),
    worin
    X' eine 2-6 C-Atome enthaltende Alkylendioxy- oder eine o-Phenylen-dioxygruppe bedeutet,
    A ein mit den benachbarten C-Atomen durch eine Doppelbindung und zwei Einfachbindungen verbundenes C-Atom ist, wobei sich in 5(10) oder in 5-Stellung eine Doppelbindung befindet, und
    Ri Methyl oder Äthyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel
    (IA)
    ,(l X' eine 2-6 C-Atome enthaltende Alkylendioxy- oder eine o-Phenylendioxygruppe bedeutet,
    A ein mit den benachbarten C-Atomen durch eine Doppelbindung und zwei Einfachbindungen verbundenes C-Atom ist, wobei sich in 5 (10) oder in 5-Stellung eine Doppelbindung befindet, und R, Methyl oder Äthyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel IV herstellt und diese durch Umsetzung mit Demethylsulfoxoniummethylid indie 15ß, 16ß-Methylensteroide der Formel IA überführt.
    î„ 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    (IB)
    worin X die Oxogruppe ist,
    R, Methyl oder Äthyl bedeutet und
    A ein mit den benachbarten C-Atomen durch eine Doppelbindung und zwei Einfachbindungen verbundenes C-Atom ist, wobei sich eine Doppelbindung in 4-Stellung befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1; eine Verbindung der Formel I herstellt und in dieser die Ketalgruppe durch saure Hydrolyse entfernt.
  3. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin X, R, sowie A wie in Anspruch 3 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss
    3
    620 225
    Anspruch 2 eine Verbindung der Formel IA herstellt und in dieser die Ketalgruppe durch saure Hydrolyse entfernt.
CH1496075A 1974-11-23 1975-11-18 CH620225A5 (de)

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