DE2746298A1 - 4-androsten-3,17-dion-derivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

4-androsten-3,17-dion-derivate, ihre herstellung und verwendung

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DE2746298A1
DE2746298A1 DE19772746298 DE2746298A DE2746298A1 DE 2746298 A1 DE2746298 A1 DE 2746298A1 DE 19772746298 DE19772746298 DE 19772746298 DE 2746298 A DE2746298 A DE 2746298A DE 2746298 A1 DE2746298 A1 DE 2746298A1
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Klaus Dr Kieslich
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Description

  • 4-Androsten-3,17-dion-Derivate,ihre
  • Herstellung und Verwendung Die Erfindung betrifft neue 4-Androsten-3,17-dion-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als ZwischenproduRte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Steroiden.
  • Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Anspruch 6 wird unter den Fermentationsbedingungen durchgeführt, die man üblicherweise zur Hydroxylierung von Steroiden mit Pilzkulturen anwendet.
  • So kann man beispielsweise in einem konventionellen Nährmedium unter Belüften und Rühren Submerskulturen von Colletotrichum phomoides (IFO 5257) anzüchten, diesen Kulturen Substratlösung (geeignete Substratlösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Aceton, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd) zusetzen, und die Fermentation bis zur Beendigung der Hydroxylierung fortführen.
  • Die optimale Substratkonzentration, Substratzugabezeit und Fermentationsdauer ist von der Struktur des verwendeten Substrates und von der Wahl der Fermentationsbedingungen abhängig.
  • Diese Größen müssen, wie dies bei mikrobiologischen Steroidumwandlungen allgemein erforderlich ist, im Einzelfall durch Vorversuche, wie sie dem Fachmann geläufig sind, ermittelt werden.
  • Für diese Fermentation eignet sich als Substrat besonders das 3ß-Hydroxy-5-androsten-17-on, es ist aber auch möglich, 3ß-Acyloxy-5-androsten-17-one der allgemeinen Formel II als Substrate zu verwenden, besonders solche, in denen sich die Acyloxygruppe von einer n-Alkancarbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Ameisensaure oder Essigsäure) ableitet.
  • Das bei dieser Fermentation gebildete 3ß,7a,15a-Trihydroxy-5-androsten-17-on ist bereits bekannt und wurde von M. Okada (Steroids 6, 1965, 651) durch Hydroxylierung von 3ß-Hydroyy-5-androsten-17-on mit einer Mikroorganismenkultur der Spezies Giberella saubinetti hergestellt. Dieses bekannte Verfahren hat aber den Nachteil, daß das 3ß ,7a ,l5a-Trihydroxy-5-androsten-l7-on in nur sehr geringer Ausbeute als Nebenprodukt erhalten wird.
  • Demgegenüber bietet die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens den Vorzug, daß sie die Herstellung von 3ß,7a,15a-Trihydroxy-5-androsten-l7-on in einer Ausbeute von ca. 70 % ermöglicht.
  • Daß diese mikrobiologische Dihydroxylierung unter Erzielung so hoher Ausbeuten am Verfahrensprodukt durchführbar ist, war für den Fachnann nicht vorhersehbar.
  • Die sich an die mikrobiologische Verfahrensstufe anschließende Oxydation des 3ß ,7a ,l5a-Trihydroxy-5-androsten-l7-ons zum 7a,lSa-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion gemäß Patentanspruch 6 a erfolgt unter an sich bekannten Bedingungen, beispielsweise mittels Oppenauer-Oxydation, oder besonders vorteilhaft durch Umsetzung mit einer Miroorganismenkultur der Spezies Flavobacterium dehydrogenans unter den für diese Fermentation üblichen Bedingungen. Die sich hieraus gegebenenfalls anschließende Dehydratisierung erfolgt ebenfalls unter an sich bekannten Bedingungen, in dem man zum Beispiel das 7a,l5a-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion in einem inerten Lösungsmittel (Benzol, Toluol etc.) in Gegenwart von Säuren und/oder wasserbindenden Mitteln (Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Molekularsiebe etc.) umsetzt. Bei dieser Dehydratisierung bilden sich primär Gemische aus 7a-llydroxy-4,15-androstadien-3,17-dion und 15α-Hydroxy-4,7- androstadien-3,17-dion, welche bei weiterer Dehydratisierung das 4,7,15-Androstatrien-3,17-dion bilden.
  • Das so erhaltene 4,7,l5-Androstatrien-3,l7-dion ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Synthese pharmakologisch wirksamer Steroide. Es kann beispielsweise unter den in den Anwendungsbeispielen beschriebenen Bedingungen in 17a-(3-Acetoxypropyl)-7a-acetylthio-17ß-hydroxy-4,15-androstadien-5-on oder 7a-Acetylthio-3-oxo-4,l5-androstadien-i7(ß-r)-spiro-5 J -perhydrofuran-2 '-on überführen.
  • Diese Verbindungen sind Diuretika vom Typ der Aldosteron-Antagonisten.
  • Die Uberführung des 3ß,7α,15α-Trihydroxy-5-androsten-17-on in 3ß-Acyloxy-7«-hydroxy-5,17-androstadien-17-on gemäß Verfahren des Patentanspruchs 6 b ist bekannt (Steroids 6, 1965, 651).
  • Die Methylenierung der Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden, durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dioxan oder einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran, wobei zweckmäßigerweise bei 20 - 40 0 unter Schutzgas, wie Stickstoff, gearbeitet wird.
  • Die Darstellung des Diuethylsulfoxoniummethylids erfolgt zweckmäßigerwei se aus Trimethylsulfoxoniumjodid bzw. -chlorid mit einer Base wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kalium-tertiärbutylat oder Natriumraethylat.
  • Die erhaltenen 3ß-Acyloxy-7a-hydroxy-15ß,16ß-methylen-5-androsten-3,l7-dione werden verseift und unter den bereits beschriebenen Bedingungen zum 7«-Rydroxy-15ß,16ß-methylen-4-androsten-3,17-dion oxydiert, welches wie beschrieben zum 15ß, 16ß-tIethylen-4,7-androstadien-3,17-dion dehydratisiert werden kann.
  • Das so erhaltene 15ß, 16ß-Methylen-4,7-androstadien-3,17-dion ist ebenfalls ein wertvolles Zwischenprodukt zur Synthese pharmakologisch wirksamer Steroide. Es kann beispielsweise unter den in den Anwendungsbeispielen beschriebenen Bedingungen in den Aldosteron-Antagonisten 7a-Acetylthio-15ß,16ß-methylen-5-oxo-4-androsten-zl7(ß-1')-spiro-5'2-perhydrofuran-2'-on überführt werden.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
  • 1. Beispiele für das erfindungsgemäße Verfahren.
  • Beispiel 1 a) Ein 2 1 Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 1200 C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 3 Só Glukose, 1 Vo Cornsteep liqour, 0, 2 Vo Natriumnitrat, 0,1 % Kaliumdihydrogenphosphat, 0,2 % Dikaliumhvdrogenphospha-t, 0,05 Ao Magnesiumsulfat, 0,002 % Eisen(II)-sulfat und 0,05 ,0 Kaliunchlorid enthält, wir mit einer Lyophilkultur von Colletotrichum phomoides (IFO 5257) beimpft und 72 Stunden bei 300 C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit 200 ml dieser Vorkultur wird dann ein 20 1 Fermenter, der mit 15 1 eines bei 1210 C und 1,1 atü sterilisierten Mediums der gleichen Zusammensetzung wie die Vorkultur gefüllt ist, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29 0 C unter Belüftung (10 1/Min.), 0,7 atü Druck und Rühren (220 Umdrehungen pro Minute) 24 Stunden germiniert. 0,9 Liter der Kulturbrühe werden unter sterilen Bedingungen in 14 1 eines wie oben sterilisierten Nährmediums gleicher Zusammensetzung überführt und unter gleichen Bedingungen angezüchtet. Nach 12 Stunden wird eine sterilfiltrierte Lösung von 15 g 3ß-Hydroxy-5-androsten-17-on in 75 ml Dimethylformamid zugesetzt.
  • Der Ablauf der Umwandlung wird durch dünnschichtchromatographische Analyse der Nethylisobutylketon-Eftrakte von Fermenterproben verfolgt. Nach vollständiger Umwandlung (19 Stunden KontaX-tzeit) wird der Fermenterinhalt zweimal mit je 5 1 Methylisobutylketon ausgerührt und der Extrakt bei 500 C Badtemperatur im Vakuum eingedampft, wobei bereits größere Anteile des 3ß,7a,l5a-Trihydroxy-5-androsten-l7-ons auskristallisierten und durch Filtration abgetrennt werden.
  • Das Konzentrat wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand zur Entfernung des Siliconöls mit Hexan gewaschen und aus Aceton umkristallisiert und man erhält 11,4g 3ß,7a,l5a-Trihydroxy-5-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 217 - 218°C.
  • b) Ein Glasfermenter mit 20 1 Fassungsvermögen wird mit 15 1 einer Nährlösung aus 0,3 °/ó Hefeextrakt, 0,5 % Cornsteep liqour und 0,2 % Sterkezucker beschickt, durch halbstündiges Erhitzen auf 1200 C sterilisiert und nach dem Abkühlen mit 250 ml einer 2-tcagigen Schüttelkolbenkultur von Flavobacterium dehydrogenans (ATCC 13930)beimpft. (Die Schüttelkolbenkultur wird durch Inoculieren von 250 ml des gleichen Mediums mit der Abschwemmung einer 7 Tage alten Schrägagarkultur hergestellt.) Nach 24 stündiger Vermehrung bei 300 C unter Rühren (220 Umdrehungen pro Minute) werden 0,9 1 der erzeugten Kultur unter sterilen Bedingungen entnommen und in einen gleichen Fermenter - beschickt mit 15 1 des gleichen Mediums - überführt. Nach 6 Stunden wird eine sterilfiltrierte Lösung von 30 g 3ß,7a' 15a-Trihydroxy-5-androsten-17-on in 150 ml Dimethylformamid zugesetzt und unter gleichen Bedingungen weitere 18 Stunden fermentiert. Nach beendeter Fermentation wird die Kulturbrühe zweimal mit je 5 l t«Iethylisobutylketon extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingedampft. Dabei kristallisieren bereits größere Anteile des gebildeten 7a,15«-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion aus. Das Konzentrat wird schonend eingeengt, der Rückstand mit Hexan von Siliconöl gewaschen, und aus Essigester umkristallisiert. Die vereinigten Kristallisate betragen 16,8 g 7a,l5a-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 214 - 215°C.
  • Beispiel 2 20 g 7a,15a-Dihydroxy-4-androsten-3,l?-dion werden in 600 ml Benzol gelöst, mit 4 g p-Toloulsulfonsäure und 20 g Molekularsieb versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren und mehrmaligem Waschen der Benzollösung mit Wasser wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Das abgetrocknete 4,6,15-Androstatrien-3,17-dion wird aus Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt 191 - 192° C.
  • Beispiel 3 a) Ein 2 1 Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120° C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 3 % Glukose, 1 % Cornsteep liqour, 0,2 % Natriumnitrat, 0,1 % Kal iumdihydrotScnpiro sphat , 0,2 °S0 Di Dlkaliumhydrogenphosphat, 0,05 % Magnesiumsulfat, 0,002 /O Eisen(II)-sulfat und 0,05 % Kaliumchlorid enthält, wir mit einer Lyophilkultur von Colletotrichum phomoides (1F0 5257) beimpft und 72 Stunden bei 300 C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit 200 ml dieser Vorkultur wird dann ein 20 1 Fermenter, der mit 15 1 eines bei 1210 C und 1,1 atü sterilisierten Mediums der gleichen Zusammensetzung wie die Vorkultur gefüllt ist, beimpft. Unter Zugabe von Silicon S als Antischaummittel wird bei 290 C unter Belüftung (10 1 pro Minute), 0,7 atü Druck und Rühren (220 Umdrehungen pro Minute), 24 Stunden gerniniert.
  • 0,9 Liter der Kulturbrühe werden unter sterilen Bedingungen in 14 1 eines wie oben sterilisierten Nährmediums gleicher Zusammensetzung überführt und unter gleichen Bedingungen angezüchtet. Nach 12 Stunden wird eine sterilfiltrierte Lösung von 15 g 3ß-Hydroxy-5-androsten-17-on in 75 ml Dimethylformamid zugesetzt. Der Ablauf der Umwandlung wird durch dünnschichtchromatographische Analyse der Metyhlisobutyl'seton-Extrakte von Fermenterproben verfolgt. Nach vollständiger Umwandlung (19 Stunden Kontaktzeit) wird der Fermenterinhalt zweimal mit je 5 1 Methylisobutylketon aus gerührt und der Extrakt bei 500 C Badtemperatur im Vakuum eingedampft, wobei bereits größere Anteile des 3ß,7a,l5a-Trihydroxy-5-androsten-17-ons auskristallisierten und durch Filtration abgetrennt werden.
  • Das Konzentrat wurd zur Trockne eingeengt, der Rückstand zur Entfernung des Siliconöls mit Hexan gewaschen und aus Aceton umkristailisiert. Die gesammelten Kristallisate betragen 11,4 g 3ß,7a,15«-Irihydroxy-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 217 - 2180 C.
  • b) 5 g 3ß,7a,15a-Trihydroxy-5-androsten-l7-on werden in 60 ml Pyridin gelöst, mit 15 ml Acetanhydrid versetzt und 1 Stunde bei 600 C gerührt. Nach Eingießen der Reaktionslösung in 2n Schwefelsäure wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Silicagel chromatographiert und man erhält das 3ß-Acetoxy-7α-hydroxy-androsta-5,15-dien-17-on vom Schmelzpunkt 186 - 187°C.
  • d) Ein Glasfermenter mit 20 1 Fassungsvermögen wird mit 15 1 einer Nährlösung aus 0,3 % Hefeextrakt, 0,5 % Cornsteep liqour und 0,2 % Stärkezucker beschickt, durch halbinständiges Erhitzen auf 120°C sterilisiert und nach dem Abkühlen mit; 250 ml einer 2-tägigen Schüttelkolbenkultur von Flavobact-eriur dehydrogenans (ATCC 13930)beimpft. (Die Schüttelkolbenkultur wird durch Inoculieren von 250 ml des gleichen Mediums mit de Abschwemmung einer 7 Tage alten Schrägagarkultur hergestellt.) Nach 24 stündiger Vermehrung bei 30° C unter Rühren (220 Umdrehungen pro Minute) werden 0,9 1 der erzellgten Kulttlr ullter sterilen Bedingungen entnommen und in einen gleichen Fermenter - beschickt mit 15 1 des gleichen Mediums - überführt. Nach 6 Stunden wird eine sterilfiltrierte Lösung von 7,5g 15,16ßandrosten -17-on in Methylen-3ß-acetoxy-7α-hydroxy-5- V150 ml Dimethylformamid zugesetzt und unter gleichen Bedingungen weitere 18 Stunden fermentiert. Nach beendeter Fermentation wird die Kulturbrühe zweimal mit je 5 1 Methylisobutylketon extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingedampft. Dabei kristallisieren bereits größere Anteile des gebildeten 15,16R-Methylen-7α-hydroxy-4-androsten-3,17-dion aus.Das Konzentrat wird schonend eingeengt der Rückstand mit Hexan von Silicon öl gewaschen, aus Essigester umkristallisiert und man erhält das 15ß,16ß-Methylen-7α-hydroxy-4-androsten-3,17-dion.
  • Beispiel 4 10 g 7a-Hydro=7-15ß,16R-methylen-4-androsten-3,17-dion werden in 300 ml trockenem Benzol gelöst, mit 2 g p-Toluolsulfonsäure und 10 g Molekularsieb versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren und mehrmaligem Waschen der Benzollösung mit Wasser wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wobei das 15ß,16ß-Methylen-4,6-androstadien-3,17-dion als Öl erhalten wird.
  • II. Anwendungsbeispiele Beispiel 1 a) 1,1 g 4,6,15-Androstatrien-3,17-dion werden in 6 ml Methylenchlorid mit 3,6 ml Äthylenglykol, 2,4 ml Ameisensäuretriäthylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 75 Minuten bei 500 c gerührt. Die Reaktionslösung wird dann mit 0,5 ml Pyridin versetzt, mit Äther verdünnt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert und man erhält das 3,3-Äthylendioxy-4,6,16-androstatrien-17-on als Rohprodukt.
  • b) 20 g 3,3-Äthylendioxy-4,6,l5-andrrtatrien-l7-on werden in 280 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 4,34 g frisch gepreßtem Lithium versetzt. Dann werden unter Eiskühlung 36 ml l-Brom-3-dimethoxy-propan innerhalb von 30 Minuten zugetropft.
  • Nach 1,5 Stunden Rühren bei Eisbadtemperatur wird vom nicht umgesetzten Lithium abfiltriert und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird ein Rückstand von 18 g rohem 3,3-Äthylendioxy-17ß-hydroxy-17a-(3'-dimethoxypropyl)-4,6,1$-androstatrien als Öl erhalten.
  • c) 18 g 3,3-Äthylendioxy-17ß-hydroxy-17a-(3'-dimethotypropyl)-4,6,15-androstatrien zu6, 15-androstatrien werden in 500 ml Aceton unter Eiskühlung mit 1,0 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 15 Minuten unter Kühlung nachgerührt. Die Reaktionslönung wird in natr:itlmhydrogencarbonathaltiges Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenoxen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 15,5 g 3-Oxo-4,6,15-androstatrien-[17-(ß-1' i )-spiro-5'j-perhydrofuran- Z # -methyläther als Öl erhalten.
  • d) 15,5 g 3-Oxo-4,6,15-androstatrien-[17-(ß-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2 # -methyläther werden in 350 ml Aceton unter Eiskühlung mit 35 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 267 g Chrom(VI)-oxyd, 400 ml Wasser und 230 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit Wasser zu 1 Liter aufgefüllt) versetzt und 30 Minuten unter Eisbadkühlung nachgerühr-t. Dann wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 9,8 g 3-Oxo-4,6,15-androstatrien-[17-(ß-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on vom Schmelzpunkt 182 -1850 C.
  • e) 1,5 g 3-Oxo-4,6,15-androstatrien-zl7-(ß-1')-Spiro-5-7-perhi drofuran-2'-on werden in 22,5 ml Methanol mit 1,5 ml Thioessigsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Wasser, Natriumhydrogenkarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 1,05 g 7a-Acetylthio-3-oxo-4,l5-androstadien-F17-(ß-l1 )-spiro-5'j-per hydrofuran-2'-on vom Schmelzpunkt 317 - 3190 C (Zersetzung) erhalten.
  • Beispiel 2 a) 20 g 3,3-Äthylendioxy-4,6,15-androstatrien-l7-on werden in 280 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 4,34 g frisch gepreßtem Lithium versetzt. Dann werden unter Eiskühlung 36 ml l-Brom-3-propanol-tetrahydropyranyläther innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Eisbadtemperatur wird vom nicht umgesetzten Lithium abfiltriert und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen.
  • Nach dem Trocknen und Eindampfen wird ein Rückstand von 17 g rohem 3,3-tnylendioxy-17ß-hydroxy-17a-(3-tetrahydropyranyloxy-propyl)-4,6,15-androstatrien als Öl erhalten.
  • b) 5 g 3, 3-Äthylendioxy-17ß-hydroxy-17a- ( 3-tetrahydropyranyloxy-propyl)-4,6,15-androstatrien werden in 120 ml Äthanol gelöst, mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die beim Einrühren in Wasser erhaltene Ausfällung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch chromatographie an Silicagel gereinigt.
  • 1,5 g l7ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyl)-4,6,l5-androstatrien-3-on.
  • c) 1,5 g 17ß-Hydroxy-17a-(3'-hydroxypropyl)-4,6,15-androstatrien-3-on werden in 22,5 ml Methanol mit 1,5 ml Thioessigsäure 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Wasser, Natriumhydrogenkarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 1,0 G 7a-Acetylthio-17ß-hydro -17a-(3'-hydro ropyl)-4,15-androstadien-3-on vom Schmelzpunkt 138 - 1400 C erhalten.
  • Beispiel 3 a) 4,5 g 15ß,16ß-Methylen-4,6-androstadien-3,17-dion werden in 25 ml Methylenchlorid mit 15 ml Äthylenglykol, 20 ml o-Ameisensäuretriäthylester und 150 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 75 Minuten bei 50°C gerührt. Nach Zusatz von 1,5 ml Pyridin wird die Reaktionslösung mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert und man erhält das 3, 3-Äthylendioxy-l5ß,l6ßmethylen-4,6-androstadien-17-on als Rohprodukt.
  • b) 5 g 3, 3-Äthylendioxy-l5ß,16ß-methylen-4'6-androstadien-l7-on werden in 70 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 1,1 g frisch gepreßtem Lithium versetzt. Dann werden unter Eiskühlung 9 ml l-Brom-5-dimethoxypropan innerhalb von 20 Minuten zugetropft.
  • Nach 1,5 Stunden Rühren bei Eisbadtemperatur wird vom nicht umgesetzten Lithium abfiltriert und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Mekhylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird ein Rückstand von 4 g rohem 3,3-Äthylendioxy-15ß,16ß-methylen-17ß-hydroxy-17α-(3'-dimethoxypropyl)-4,6-androstadien als Öl erhalten.
  • c) 4 g 3,3-Äthylendioxy-15ß,16ß-methylen-17ß-hydroxy-17α(3'-dimethoxypropyl)-4,6-androstadien werden in 100 ml Aceton unter Eiskühlung mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 15 Minuten unter Kühlung nachgerührt. Die Reaktionslösung wird in natriumhydrogenkarbonathaltiges Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 3,5 g 3-Oxo-1 5ß, 16ß-methyl en-4, 6-andro st adi en- 17 ß (ß-l ' )-spiro-5 '~/-perhydrofuran-2 -methyläther als Öl erhalten.
  • d) 3,5 g 3-Oxo-15ß'16ß-Methylen-4,6-androstadien-£l7ß(ß-l ' spiro-5'J-perhydro-furan-2'-methyläther werden in 70 ml Aceton unter Eiskühlung mit 35 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 267 g Chromtrioxid, 400 ml Wasser und 230 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit Wasser zu 1 Liter aufgefiillt) versetzt und 30 Minuten unter Eisbadkühlung nachgerührt. Dann wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Man erhält das 3-Oxo-15ß,16ß-methylen-4,6-androstadien-£l7ß-(ß-l' )-spiro-5 '2-perhydrofuran-2 ' -on als Öl.
  • e) 1,0 g 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-4,6-androstadien-[l7(ß-1')-spiro-5 1-perhydrofuran-2 | -on werden in 15 ml Methanol mit 1 ml Dhioessigsaure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird dann in Äther aufgenommen, mit Natriunhydrogenkarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden aus Diisopropyläther/Aceton unkristallisiert 590 mg 7a-Acetylthio-15ß'16ß-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5]-perhydrofuran-2'-on vom Schmelzpunkt 242 - 2470 C (Zersetzung) erhalten.

Claims (7)

  1. Patentansprüche 1. 4-Androsten-3,17-dion-Derivate der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine a-ständige Hydroxygruppe oder R1 und R2 gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeuten und worin R3 eine a-ständige Hydroxygruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder R3 und R4 gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder eine ß-ständige Methylengruppe darstellen.
  2. 2. ?a 1 7a,lSa-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion.
  3. 3. 4,6,15-Androstatrien-3,17-dion.
  4. 4. 7a-Hydroxy-15ß,16ß-methylen-4-androsten-3,17-dion.
  5. 5. 15ß,16A-Methylen-4,6-androstadien-3,17-dion.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten-3,17-dion-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeicirnet, daß man ein 5-Androsten-17-on-Derivat der allgemeinen Formel II worin R5 ein WasserstoffAtom oder eine Alkanoylgruppe bedeutet, mit einer Nikroorganismen-Kultur der Spezies Colletotrichum phomoides (IFO 5257) fermentiert, und das erhaltene 3ß,7α, 15a-Trihydroxy-5-androsten-17-on a) zur Ilerstellung von 4-Androsten-3,17-dion-Derivaten der allgemeinen Formel I mit R3 in der Bedeutung einer 9 α-ständigen Hydroxygruppe und R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder R3 und R4 in der Bedeutung einer Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zum 7«,15a-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion oxydiert und dieses gegebenenfalls dehydratisiert, oder b) zur Herstellung von 4-Androsten-3,17-dion-Derivaten mit R3 und R4 in der Bedeutung einer ß-ständigen Methylengruppe mit Acylanhydriden in ein 3ß-Acyloxy-7a-hydroxy-5,17-androstadien-17-on überführt und dieses mit Trimethylsulfoniummethylid umsetzt, das erhaltene 3ß-Acyloxy-7α-hydroxy-15ß,16ßmethylen -4-androsten-3,17-dion verseift und zum 7a-Hydrory-15S,16ß-methylen-4-androsten-3,17-dion oxydiert und dieses gegebenenfalls dehydratisiert.
  7. 7. Verwendung der 4-Androsten-3,17-dion-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 als Zwischenprodukte zur Synthese pharmakologisch wirksamer Steroide.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5865299A (ja) * 1981-09-21 1983-04-18 シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト ３β，７β，１５α―トリヒドロキシ―５―アンドロステン―１７―オン又はその３、１５―ジピバレート及びそれらの製造法
WO2004070048A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Pharmacia & Upjohn Company Llc A microbial process to prepare 5-androsten-3beta, 7alpha, 15alpha-triol-17-one and related analogues
WO2006059167A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. INDUSTRIAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17-HYDROXY-6β,7β;15β,16β-BISMETHYLENE-3-OXO-17α-PREGN-4-ENE-21-CARBOXYLIC ACID Ϝ-LACTONE AND KEY-INTERMEDIATES FOR THIS PROCESS

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5865299A (ja) * 1981-09-21 1983-04-18 シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト ３β，７β，１５α―トリヒドロキシ―５―アンドロステン―１７―オン又はその３、１５―ジピバレート及びそれらの製造法
JPH0357917B2 (de) * 1981-09-21 1991-09-03 Schering Ag
WO2004070048A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Pharmacia & Upjohn Company Llc A microbial process to prepare 5-androsten-3beta, 7alpha, 15alpha-triol-17-one and related analogues
WO2006059167A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. INDUSTRIAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17-HYDROXY-6β,7β;15β,16β-BISMETHYLENE-3-OXO-17α-PREGN-4-ENE-21-CARBOXYLIC ACID Ϝ-LACTONE AND KEY-INTERMEDIATES FOR THIS PROCESS
JP2008521875A (ja) * 2004-11-30 2008-06-26 リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール．テー． １７−ヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンの工業的製造方法およびこの方法のための重要中間体
CN101061133B (zh) * 2004-11-30 2011-01-26 里克特格登化工有限公司 制备17-羟基-6β,7β;15β,16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羟酸γ-内酯的工业方法和用于该方法的关键中间体
US8309712B2 (en) 2004-11-30 2012-11-13 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of 17-hydroxy-6beta,7beta;15beta, 16beta-bismethylene-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid y-lactone and key intermediates for this process

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