DE2558090C2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten-3,17-dion-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten-3,17-dion-Derivaten

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Description

worin
X die obengenannte Bedeutung besitzt
die Bindung „_ eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung und R| ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeuten, mit einer Kultur der Species Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 fermentiert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man der Fermentationskultur das Sterin-Derivat in emulgierter und mikronisierter Form zusetzt.
Die Erfindung betrifft das in den Patentansprüchen gekennzeichnete Verfahren.
Geeignete Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind beispielsweise solche Sterine, in denen der Substituent X eine ltf-Methylgruppe, eine lyj-Methylgruppe, eine 1 ^»-Methylengruppe oder eine 5" ijß,2/i-Methylcngruppe bedeutet. Als geeignete Ausgangsverbindungen seien beispielsweise genannt: das la-MethyM-cholesten^-on, das ljß-MethyM-cholesten-S-on, das la,2<7-Methylen-4-cholesten-3-on, das la,2a-Methylen-4,6-cholestadien-3-on, das la^ff-Methylen^-stigmasten-ß-on, das la,2ff-Methylen-4-stigmasten-3-on, das la,2ff-Methylen-4,6-stigmastadien-3-on oder die entsprechenden Sitosterinderivate.
Zahlreiche Zoc- und Phytosterine (wie zum Beispiel das Cholesterin, das Stigmasterin, das Campesterin, das Brassicasterin oder die Sitosterine) sind in der Natur weit verbreitet und somit leicht zugängliche Rohstoffe für die Synthese pharmakologisch wirksamer Steroide. Es wurden zahlreiche Untersuchungen durchgeführt, den Abbau der Sterine so zu lenken, daß bei der Fermentation ein weiterer Abbau des gebildeten 4-Androsten-3,17-dions und des l,4-Androstadien-3,17-dions verhindert wird. Sogelanges beispielsweise Marshecket, al. (Appl.
Microbiol. 1972, 72 ff) den weiteren Abbau von l,4-Androstadien-3,17-dion und von 4-Androsten-3,17-dion
Mi dadurch zu verhindern, indem sie zur fermentativen Umwandlung der Sterine mutierte Mikroorganismen der Gattung Mycobacterium verwendeten. Die gezüchteten Mutanten haben aber den Nachteil, daß sie nur eine begrenzte Fähigkeil besitzen, aus Sterinen l,4-Androstadien-3,17-dion oder4-Androsten-3,17-dion zu bilden.
B: M et. al. (Acta Microbiol. Acad. Sei. Hung., 22,1975,447) gelang es, 3-Methoxy-cholesterin zu 3-Methoxy-
5-androsten-17-on abzubauen. Die dabei erzielten Ausbeuten an Verfahrensprodukt war aber ebenfalls un-
ft-s befriedigend.
Bei Verwendung der Ausgangssubstanzen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, die Seitenkette von in 3-Position substituierten Sterin-Derivaten unter Erzielung wesentlich höherer Ausbeuten abzubauen, wie aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich ist.
Kundslelle Substrat Subst. Herrn. Produkt Ausheule
Kon/. zeit ■;., d. Th
Marsheck1) Cholesterin lg/1 ca. 170 h 4-Androsten-3,17-dion 31%
Sitosterin lg/1 ca. 170 h 4-Androsten-3,17-dion 39%
Büki2) 3-Methoxy-cholesterin 0,2 g/l 72 h 3-Methoxy-5-androsten- 20%
17-on
Erfindung
Beispiel 1 l£i,2ff-Methylen-4,6-cho- lg/l 96 h 1 i?,2ff-Methylen-4-andro- 59%
lestadien-3-on sten-3,17-dion
Ί Appl. Microbiol. 1972. 72 IT.
-) Acta Microbiol. Acad. Sic. Hung. 22. 1975, 447.
15
Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter den gleichen Fermentationsbedingungen durchgeführt werden, die man auch bei den bekannten mikrobiologischen Seitenkettenabbau-Reaktionen von Sterinen anwendet.
Unter den üblicherweise verwendeten Kulturbedingungen werden in einem geeigneten Nährmedium unter Belüften Submerskulturen angezüchtet. Dann setzt man den Kulturen das Substrat (in einem geeigneten Lösungsmittel oder vorzugsweise in emulgierter Form) zu und fermentiert, bis eine maximale Substratumwandlung erreicht ist.
Geeignete Substratlösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Glykolmonomethylether, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Emulgierung des Substrats kann beispielsweise bewirkt werden, indem man dieses in mikronisierter Form oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (wie Methanol, Ethanol, Aceton, Glykolmonomethylether, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid) gelöst unter starker Turbulenz in (vorzugsweise entkalktem) Wasser, welches die üblichen i£mulgationshilfen enthält, eindüst. Geeignete Emulgationshilfen sind nichtionogene Emulgatoren, wie zum Beispiel Ethylenoxyaddukte oder Fettsäureester von Polyglykolen. Als geeignete Emulgatoren seien die handelsüblichen Netzmittel Tegin®, Tagat®, Tween® und Span®, siehe hierzu Römpps Chemie-Lexikon, Franckh'sche Verlagshandlung, Stuttgart, 7. Auflage, 1977, Seite 3479, 3456, 3711 und 3268, beispielsmäßig genannt.
Die optimale Substratkonzentration, Substratzugabezeit und Fermentationsdauer ist von der Struktur des verwendeten Substrates abhängig. Diese Größen müssen, wie dies bei mikrobiologischen Steroidumwandlungen allgemein erforderlich ist, im Einzelfall durch Vorversuche, wie sie dem Fachmann geläufig sind, ermittelt werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren 4-Androsten-3,17-dion-Derivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese pharmakologisch wirksamer Steroide.
So kann man beispielsweise die 17-Ketogruppe der 4-Androsten-3,17-dion-Derivate, gegebenenfalls nach Ketalisierung der 3-Oxo-gruppe reduzieren oder mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III
MeR,
worin R2 einen niederen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt und Me ein Alkalimetallatom oder ein Magnesiumhalogenidrest bedeutet, umsetzen und erhält nach Abspaltung der gegebenenfalls vorhandenen Ketalgruppe, die 17/?-Hydroxy-4-androsten-3-on-Derivate der allgemeinen Formel IV
OH
worin X die obengenannte Bedeutung besitzt und R, das gleiche wie R2 bedeutet oder ein WasserstofTatom darstellt.
Unter einem niederen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest R2 soll vorzugsweise ein Methylrest, ein Äthylrest, ein Vinylrest oder ein Äthinylrest verstanden werden.
Die Reduktion der 17-Ketogruppe der 4-Androstan-3,17-dion-Derivate der allgemeinen Formel I erfolgt mittels der dem Fachmann wohlbekannten Arbeitsmethode (siehe zum Beispiel John Fried: Organic Reactions in Steroid Chemistry - van Nostrand Reinhold Comp. New York etc. 1972, Volume 1, Seite 61 ff). So kann man diese Verbindungen beispielsweise nach Ketalisierung mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid umsetzen und erhält nach Spaltung der Ketale die entsprechenden lTyS-Hydroxy^-androstan-S-ori-Derivate der allgemeinen Formel III, welche bekanntlich eine anabole und/oder androgene Wirksamkeit besitzen.
Ebenso bekannt sind die Methoden, die 17-Ketogruppe zu alkylieren (siehe zum Beispiel John Fried: Organic
20
4U
50 55 60
Reactions in Steroid Chemistry - van Nostrand Reinhold Comp., New York etc. 1972, Volume 2, Seite 53 Π). So kann man die 4-Androsten-3,l 7-dion-Derivate der allgemeinen Formel I gegebenenfalls nach Ketalisierung der 3-Oxo-gruppe beispielsweise mit Alkylmagnesiumhalogeniden, Vinyllithium oder Alkaliinetallacetyliden umsetzen und erhält nach Spaltung der gegebenenfalls vorhandenen Ketalgruppen die 17aR-17/?-hydroxy-4-s androsten-3-on-Derivate der allgemeinen Formel IH, welche bekanntlich pharmakologisch wirksame Substanzen sind oder Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Steroiden.
Die als Ausgangsverbindungen .erwendeten Sterin-Derivate der allgemeinen Formel 11 können aus den entsprechenden Sterinen mittels der Methoden hergestellt werden, welche man konventionellerweise zur Einführung der entsprechenden 1- und/oder 2ständigen Subst.ituenten in Steroide anwendet.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Ein 2 1 Erler.meyerkolben mit 500 ml sterilem Nährmedium, enthaltend 1% Hefeextrakt, 0,45% Dinatriumhydrogenphosphat, 0,34% Kaliumdihydrogenphosphat und 0,2% Tween® 80 - eingestellt auf pH = 6,7 wird mit einer Suspension einer Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 Trockenkultur beimpft und drei Tage lang bei 300C mit 190 Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
20 Erienmeyerkolben mit jeweils 100 ml sterilen Nährmediums, enthaltend 2,0% Corn steep liquor, 0,3% Diammoniumhydrogenphosphat und 0,25% Tween® 80 - eingestellt auf pH = 6,5 -, werden mit jeweils 5 ml der Mycobacterium spec. Anzuchtskultuf beimpft und 24 Stunden lang bei 300C mit 220 Umdrehungen pro Minute geschüttelt. Dann setzt man jeder Kultur 100 mg la,2a-Methylen-4,6-cholestadien-3-on in 1 ml Dimethylformamid gelöst zu und fermentiert weitere 96 Stunden lang bei 300C.
Die vereinigten Kulturen werden mit Äthylenchlorid extrahiert, der Extrakt im Vakuum eingeengt, derRückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt, und man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropyläther 0,9 g la,2a-Methylen-4-androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 155°C.
Herstellung der Ausgangsverbindung
a) 111g 3j8-Hydroxy-5-cholesten werden in 2,2 I Toluol und 111 ml Cyclohexan zum Sieden erhitzt und eine Lösung von 55,5 g Aluminiumisopropylat in 666 ml Toluol zugetropft, anschließend wird 90 Minuten bei langsamem Abdestillieren weiter erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird mit Äther verdünnt, mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasserdampf destilliert und das nach Methylenchloridextraktion erhaltene Rohprodukt an Silicagel chromatographiert.
Aus Methanol umkristallisiert werden 70 g 4-Cholesten-3-on vom Schmelzpunkt 79-80,50C erhalten.
b) 60 g 4-Cholesten-3-on werden in 2 1 Äther und 1 ml Bromwasserstoffsäure in Essigsäure 37%ig gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 52,4 gBrom in 300 ml Essigsäure versetzt und 15 Minuten nachgerührt. Es wird dann noch mit etwas Äther verdünnt und nacheinander mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurden 90 g rohes 2,6-Dibrom-4-cholesten-3-on als Öl erhalten.
c) 90 g rohes 2,6-Dibrom-4-cholesten-3-on werden in 900 ml Dimethylformamid mit 36,9 g Lithiumcarbonat und 43,3 g Lithiumbromid 20 Stunden bei 1000C gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abllltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert, und es werden 42 g l,4,6-ChoIestatrien-3-
on als Öl erhalten.
d) 31,9 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 1 1 Dimethylsulfoxid mit 5,6 g pulverisiertem Natriumhydroxid 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wird dann zu 40 g 1,4,6-Cholestatricn-3-on, gelöst in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran, gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Es wird in essigsaures Eiswasser eingerührt, vom ausgeschiedenen Öl abdekantiert und dieses dann in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden nach Chhromatographie umkristallisiert aus Methanol 10,5 g la,2a-Methylen-4,6-cholestadien-3-on vom Schmelzpunkt 68-69°C.
B e i s ρ i e 1 2
In 20 Erienmeyerkolben werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 jeweils 100 mg la-Methyl-4-cholesten-3-on mit einer Mycobacterium spec. NRRL B 3805 Kultur umgesetzt, aufbereitet, und man erhält das Ia-Methyl-4-androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 134-137°C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete le-Methyl-4-cholesten-3-on ist bekannt (C. A. 61, 1964, 8367 0·

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten-3,17-dion-Derivaten der allgemeinen Formel I
    worin
    X eine 1,2-Methylengruppe oder eine in der 1- oder 2-Stellung befindliche Methylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sterin-Derivat der allgemeinen Formel II
    H1C
DE2558090A 1975-12-19 1975-12-19 Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten-3,17-dion-Derivaten Expired DE2558090C2 (de)

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