DE2558089C2 - Verfahren zur Herstellung von Androstan-3,17-dion-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Androstan-3,17-dion-Derivaten

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Description

H3C
x I I I (Π)
worin
X die obengenannte Bedeutung besitzt
und R1 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet, mit einer Kultur der Species Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 fermentiert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man der Fermentationskultur das Sterin-Derivat in emulgierter und mikronisierter Form zusetzt.
Die Erfindung betrifft das in den Patentansprüchen gekennzeichnete Verfahren.
Geeignete Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind beispielsweise solche Sterine, in dtnen der Substituent X eine la-Methylgruppe, eine 1/J-Methylgruppe, eine la,2<z-Methylengruppe oder eine ljS,2jS-Methylengruppe bedeutet. Als geeignete Ausgangsverbindungen seien beispielsweise genannt: Das la^ff-Methylen-Sff-cholestan-i-on, das l^-Methyl-Sa-cholestan-ß-on, das lcr^a-Methylen-Sa-cholestan-S-on, das 1 ff-Methyl-Sff-stigmastan-S-on, das 1 ff,2i?-Methylen-5a-stigmastan-3-on oder die entsprechenden Sitosterinderivate.
Zahlreiche Zoo- und Phytosterine (wie zum Beispiel das Cholesterin, das Stigmasterin, das Campesterin, das Brassicasterin oder die Sitosterine) sind in der Natur weit verbreitet und somit leicht zugängliche Rohstoffe für die Synthese pharmakologisch wirksamer Steroide. Es wurden zahlreiche Untersuchungen durchgeführt, den Abbau der Sterine so zu lenken, daß bei der Fermentation ein weiterer Abbau des gebildeten 4-Androsten-3,l 7-dions und des l,4-Androstadien-3,17-dions verhindert wird. Sogelanges beispielsweise Marshecket, al. (Appl.
Microbiol. 1972, 72 ff) den weiteren Abbau von l,4-Androstadien-3,17-dion und von 4-Androsten-3,17-dion dadurch zu verhindern, indem sie zur fermentativen Umwandlung der Sterine mutierte Mikroorganismen der Gattung Mycobacterium verwendeten. Die gezüchteten Mutanten haben aber den Nachteil, daß sie nur eine begrt i/.te Fähigkeit besitzen, aus Sterinen l,4-Androstadien-3,17-dion oder 4-Androsten-3,17-dion zu bilden.
Büki et. al (Acta Microbiol. Acad. Sei. Hung., 22,1975,447) gelang es, 3-Methoxy-cholesterin zu 3-Methoxy-5-androsten-17-on abzubauen. Die dabei erzielten Ausbeuten an Verfahrensprodukt war aber ebenfalls unbefriedigend.
Bei Verwendung der Ausgangssubstanzen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, die Seitenkette von in 3-Position substituierten Sterin-Derivaten unter Erzielung wesentlich höherer Ausbeuten abzubauen, wie aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich ist.
Fundstelle
Substrat
Substr. Konz.
Herrn, zeit
Produkt
Aush.
",„ d. Th.
Marsheck1)
Büki2)
Erfindung
Beispiel 1
Cholesterin I g/l ca. 170 h
Sitosterin Ig/1 ca. 170 h
3-Methoxy-cholesterin 0,2 g/l 72 h
lü-Methyl-Sff-cholestan- 0,5 g/1 96 h
3-on
1I Appl. Microbiol. 1972, 72 IT.
2I Atta Microbiol. Acad. Sic. Hung. 22, 1975, 447.
4-Androsten-3,17-dion 31%
4-Androsten-3,17-dion 39%
3-Methoxy-5-androsten- 20')!.
17-on
1 a-Methyl-5ff-androstan-3-on
65%
Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter den gleichen Fermentationsbedingungen durchgeführt werden, die man auch bei den bekannten mikrobiologischen Seitenkettenabbau-Reaktionen von Sterinen anwendet.
Unter den üblicherweise verwendeten Kulturbedingungen werden in einem geeigneten Nährmedium unter Belüften Submerskulturen angezüchtet. Dann setzt man den Kulturen das Substrat (in einem geeigneten Lösungsmittel oder vorzugsweise in emulgierter Form) zu und fermentiert, bis eine maximale Substratumwandlung erreicht ist.
Geeignete Substratlösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Glykolmonomethylether, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Emulgierung des Substrats kann beispielsweise bewirkt werden, indem man dieses in mikronisierter Form oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (wie Methanol, Ethanol, Aceton, Glykolmonomelhylether, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid) gelöst unter starker Turbulenz in (vorzugsweise entkalktem) Wasser, welches die üblichen Emulgationshilfen enthält, eindüst. Geeignete Emulgationshillen sind nichtionogene Emulgatoren, wie zum Beispiel Ethylenoxyaddukte oder Fettsäureester von Polyglykolen. Als geeignete Emulgatoren seien die handelsüblichen Netzmittel Tegin®, Tagat®, Tween® und Span*, siehe hierzu Römpps Chemie-Lexikon, Franckh'sche Verlagsbuchhandlung, Stuttgart, 7. Auflage, 1977, Seite 3479, 3456, 3711 und 3268, beispielsmäßig genannt.
Die optimale Substratkonzentration, Substratzugabezeit und Fermentationsdauer ist von der Struktur des verwendeten Substrates abhängig. Diese Größen müssen, wie dies bei mikrobiologischen Steroidumwandlungen allgemein erforderlich ist, im Einzelfall durch Vorversuche, wie sie dem Fachmann geläufig sind, ermittelt werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren 4-Androstan-3,17-dion-Derivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese pharmakologisch wirksamer Steroide.
So kann man beispielsweise die 17-Ketcgruppe der 4-Androstan-3,17-dion-Derivate, gegebenenfalls nach Ketalisierung der 3-Oxo-gruppe reduzieren oder mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III
MeR,
(III)
worin R2 einen niederen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt und Me ein Alkalimetallatom oder ein Magnesiumhalogenidrest bedeutet, umsetzen und erhält nach Abspaltung der gegebenenfalls vorhandenen Ketalgruppe, die 17^-Hydroxy-4-androstan-3-on-Derivate der allgemeinen Formel IV
(IV)
worin X die obengenannte 3edeutung besitzt und R, das gleiche wie R2 bedeutet oder ein Wasserstoffatom darstellt.
Unter einem niederen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest R2 soll vorzugsweise ein Methylrest, ein Äthylrest, ein Vinylrest oder ein Äthinylrest verstanden werden.
Die Reduktion der 17-Ketogruppe der4-Androstan-3,17-dion-Derivate der allgemeinen Formel I erfolgt mittels der dem Fachmann wohlbekannten Arbeitsmethode (siehe zum Beispiel John Fried: Organic Reactions in Steroid Chemistry - van Nostrand Reinhold Comp. New York etc. 1972, Volume 1, Seite 61 IT). So kann man diese Verbindungen beispielsweise nach Ketalisierung mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid umsetzen und erhält nach Spaltung der Ketale die entsprechenden 17>Hydroxy-androstan-3-on-Derivate der allgemeinen Formel III, welche bekanntlich eine anabole und/oder androgene Wirksamkeit besitzen.
Ebenso bekannt sind die Methoden, die 17-Ketogruppe zu alkylieren (siehe zum Beispiel John Fried: Organic
in Steroid Chemistry - van Nostrand Reinhold Comp., New York etc. 1972, Volume 2, Seite 53 IT). So kann man die Androstan-3,17-dion-Derivate der allgemeinen Formel I gegebenenfalls nach Ketalisierung der 3-Oxogruppe beispielsweise mit Alkylmagnesiumhalogeniden, Vinyllithium oder Alkalimetallacetyiiden umsetzen und erhält nach Spaltung der gegebenenfalls vorhandenen Ke?.algruppen die nu-R-lT/Miydroxy-androslanf| 5 3-on-Derivate der allgemeinen Formel III, welche bekanntlich pharmakologisch wirksame Substanzen sind oder ?! Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Steroiden.
»I Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Sterin-Derivate der allgemeinen Formel II können aus den ent-
Yf sprechenden Sterinen mittels der Methoden hergestellt werden, welche man konventionellerwe-se zur Einfüh-
Ά. rung der entsprechenden 1- und/oder !ständigen Subslituenten in Steroide anwendet.
vi ίο Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
.·;.. Beispiel 1
§? 15 Ein 2 1 Erlenmeyerkolben wird mit 500 ml sterilem Nährmedium, enthaltend 1% Hefeextrakt, 0,45% Dina-
i§ triumhydrogenphosphat, 0,34% Kaliumdihydrogenphosphat und 0,2% Tween® 80 - eingestellt auf pH = 6.7 -
I ι wird mit einer Suspension einer Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 Trockenkultur beimpft und drei Tage lang ;| bei 300C mit 190 Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
II 20 Erlenmeyerkolben mit jeweils WkJ ml sterilem Nährmedium, enthaltend 2,0% Comsteep liquor, 0,3% Di- ;ί 20 ammoniumhydrogenphosphat und 0,25% Tween® 80 - eingestellt auf pH = 6,5, werden mit jeweils 5 ml der ;.r Mycobacterium spec. Anzuchtskultur beimpft und 24 Stunden lang bei 300C mit 220 Umdrehungen pro Minute ;'.·. geschüttelt.
'x Dann setzt man jeder Kultur 50 mg lö-Methyl-5ä-cholestan-3-on in 1 ml Dimethylformamid gelöst zu und
::; fermentiert weitere 96 Stunden lang bei 300C.
• - 25 Die vereinigten Kulturen werden mit Äthylenchlorid extrahiert, der Extrakt im Vakuum eingeengt, der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt, und man erhält nach Umkrislallisation aus Diisopropyläther 0,5 g lff-Methyl-5»-androstan-3,17-dion vom Schmelzpunkt 1400C.
}0 Herstellung der Ausgangsverbindung
a) 97 g 3jß-Hydroxy-5i7-choIestan werden in 1,5 1 Aceton aufgeschlämmt und unter Rühren innerhalb 20 Minuten mit 125 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 267 gChrom-(VI)-oxid,400 ml Wasser, 230 ml konzentrierter Schwefelsäure mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt, versetzt. Es wird dann 1 Stunde bei Raumtem-
;:, .15 peratur nachgerührt, in Eiswasser eingerührt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Nach dem
j Trocknen wird aus Diisopropyläther umkristallisiert, und es werden 72 g 5a-Cholestan-3-on vom Schmelz-
:.; punkt I27,5-128,5°C erhalten.
b) 50 g 5ff-ChoIestan-3-on werden in 750 ml Essigsäure und 5000 ml Äther gelöst, mit 1 ml Bromwasserstoffsäure in Essigsäure (37%ig) versetzt und einer Lösung von 22 g Brom in 50 ml Essigsäure langsam zuge-
40 tropft. Es wird dann 30 Minuten nachgerührt, mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit Wasser,
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden :> 61,5 g rohes 2a-Brom-5a-cho!estan-3-on erhalten.
κ/, c) 61,5 g rohes 2ir-Brom-5ir-cholestan-3-on werden in 615 ml Dimethylformamid mit 29,3 g Lilhiumcarbonat
L-; und 34,5 g Lithiumbromid 20 Stunden bei 1000C gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der aus-
;·'■■■ 45 gefallene Niederschlag abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen.
; Der nach dem Trocknen und Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, und es
werden aus Methanol umkristallisiert 32 g5a-Cholest-l-en-3-on vom Schmelzpunkt 99,5- 1000C erhalten, d) 6,5 g Magnesium-Späne werden ir 160 ml absolutem Äther mit 22 ml Methyljodid in 40 ml absolutem . ; Äther zu Methylmagnesiumjodid umgesetzt. Unter Eiskühlung wurden dann 405 ml absolutes Tetrahydro-
50 furan zugegeben und anschließend den Äther bis zu einem Siedepunkt von 620C abdestilliert. Zu der dann
im Eisbad abgekühlten Grignardlösung wurden unter Rühren unter Stickstoff 1,3 g Kupfer-(I)-chlorid gegeben und 25 g 5a-Cholest-l-en-3-on in 81 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zugetropft. Es wird dann 30 Minuten bei Kühlung nacligerührt und das überschüssige Reagenz mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Anschließend wird mit Äther verdünnt, die wäßrige Phase abgetrennt und die 55 Ätherphase mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und
Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert, und es werden aus Methanol umkristallisiert 16,5 g la-methyl-5£?-cholestan-3-on vom Schmelzpunkt 132,5-133°C erhalten.
hü B e i s ρ i e 1 2
In 20 Erlenmeyerkolben werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 jeweils 50 mg lo,2ff-Methylen-5crcholestan-3-on (DE-PS 11 83 500) mit einer Mycobacterium spec. NRRL-B-3805-Kultur umgesetzt, aufbereitet, und man erhält das ]ii\2i?-Methylen-5a-androstan-3,17-diu.i.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von Androstan-3,17-dioii-Derivaten der allgemeinen Formel I
    1 " ro
    worin
    X eine 1,2-Methylengruppe oder eine in der 1- oder 2-Stellung befindliche Methylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sterin-Derivat der allgemeinen Formel II
DE2558089A 1975-12-19 1975-12-19 Verfahren zur Herstellung von Androstan-3,17-dion-Derivaten Expired DE2558089C2 (de)

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