DE2932925A1 - Verfahren zur herstellung von 17 beta -hydroxy-3-oxo-17 alpha -pregn-4-enund -pregna-4,6-dien-21-carbonsaeure- gamma -lacton - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 17 beta -hydroxy-3-oxo-17 alpha -pregn-4-enund -pregna-4,6-dien-21-carbonsaeure- gamma -lactonInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben die Formel I
(D
Die gestrichelte Linie in der 6,7-Stellung stellt eine gegebenenfalls
vorhandene Doppelbindung dar. Das Δ -Derivat der Verbindungen der Formel I läßt sich in an sich bekannter Weise
mit Thioessigsäure beispielsweise nach dem in der GB-PS 889 310 beschriebenen Verfahren in das Spironolacton der Formel
II
(II)
SCO-CH.
überführen. Diese Verbindung ist ein wertvoller Arzneistoff mit diuretischen und blutdrucksenkenden Eigenschaften.
Das bekannte Verfahren zur Herstellung von Steroid-Jf-lactonen,
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Γ
~Ί~ 2332925
beispielsweise den Verbindungen der allgemeinen Formel I, geht von leicht zugänglichen Verbindungen aus, beispielsweise
Dehydroepiandrosteron (DHA) oder Androst-^-en-^jlZ-dicn (AD)*
Dieses Verfahren ist kompliziert, da zur Ausbildung des -^-Lac-
tonrlngs mehrere Reaktionsstufen erforderlich sindj vgl» z,B*
US-PS 2 705 712. In dieser Patentschrift ist ein Verfahren beschrieben, bei dem beispielsweise DHA mit einem Metallderivat
von Acetylen zum entsprechenden 170Cr-Hydroxy-178-äthinylderivat
umgesetzt wird. Diese Verbindung wird mit einer Grignard-Verbindung in das entsprechende Grignard-Derivat
überführt, das sodann mit Kohlendioxid behandelt und in die entsprechende 17ct-Hydroxy-17ß-(3-piOpinsäure)-Verbindung überführt
wird. Nach katalytischer Hydrierung und dem Ansäuern wird das 17QC-Hydroxy-17ß- (3-propensäure)-^lacton erhalten,
das seinerseits katalytisch zum 170C-Hydroxy-17ß-(3-propansäure)-y"-lacton
hydriert wird. In dieser Verbindung muß die Hydroxygruppe in der 3-Steilung noch oxidiert werden, um die
3-Οχο-Δ - und schließlich die 3-0χο-Δ ' -dien-Verbindung zu
erhalten. Es sind somit mehrere Reaktionsstufen zum Aufbau des ^-Lactonringes erforderlich.
Bei einem weiteren, in den DE-OSen 2 Hok 946 und 2 4o4 9^7 beschriebenen Verfahren wird 3-Hydroxy-17~oxo-androsta-3,5-dien
mit geschützter Hydroxylgruppe in der 3~Steilung in das 2*,3*οί- Oxiran-2f-spiro-17-androst-4-en-3-on-Derivat überführt, das
mit einem Malonsäuredialkylester in Gegenwart einer Base zum 17ä-Hydro xy-17ß-( aiko xycarbony lprop ansäure)^-! ac ton umgesetzt
wird. Nach Decarboxylierung wird der gewünschte -y-Lactonring
erhalten. Auch dieses Verfahren erfordert mehrere Reaktions stufen zum Aufbau des f-Lactonringes.
Ein weiteres Beispiel eines Verfahrens zur Herstellung von Spironolacton ist in der US-PS 4 057 5^2 beschrieben. Nach
diesem Verfahren wird die Hydroxylgruppe in der 3-Stellung
eines 17ß-Hydroxy-17lX-äthinyl-Derivats (vgl, die vorstehend
zitierte US-PS 2 705 712) geschützt und die erhaltene Verbindung mit einem niederen Alkylvinylather zur 17ß-(l-nieder-
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Γ "I
Alkoxy-l-äthoxy)-170f-äthlny 1-Verbindung umgesetzt. Diese Verbindung
wird mit einem Alkyllithium oder einer Grignard-Verbindung und Kohlendloxid zur 17ß-(l-nieder-Alkoxy-l-äthoxy)-17i>-(3-propinsäure)
umgesetzt, die in die 17ß-Hydroxy-IZX-(3-propinaäure)
überführt wird. Nach katalytischer Hydrierung
und dem Ansäuern wird das 17ß-Hydroxy-170f-(3-propansäure)-f-lacton
erhalten» Auch hier sind mehrere Reaktionsstufen zum Aufbau des f-Lactonringes erforderlich. Die vorstehend zitierten Druckschriften stehen als Beispiel für die bekannten Verfahrenawege
zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-3-oxo-17ör-pregn-'t·
en-21-carbonsäure-y-lacton. Alle bekannten Verfahren zur Her-,
stellung dieser Verbindungen erfordern mehrere Reaktionsstufen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-3-oxo-17(X-pregn-1l-en- und -pregnai|,6-dien-21-carbonsäure-']f-lacton in einem einzigen Reaktionsschritt und in guter Ausbeute aus bestimmten Androstenonen,
nämlich leicht zugänglichen Derivaten von DHA oder AD oder sogar aus DHA selbst zu entwickeln. Diese Aufgabe wird durch die
Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von liß-Hydroxy-3-oxo-l7Of-PrCgH-*!-en- und -pregna-*»,6-
dien-21-carbonsäure-^-lacton der Formel I
(I)
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in der die gestrichelte Linie in der 6,7-Stellung eine gegebenenfalls
vorhandene Doppelbindung anzeigt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Androst-5-en~17~on der allgemeinen Formel III
(III)
in der entweder
(a) R^ einen Rest der allgemeinen Formel -OR^ darstellt, wobei
R1J ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkoxyalkylrest
oder einen Rest der allgemeinen Formel
-CH-RK ι 5
und R, jeweils ein Wasser
bedeutet, wobei R,- ein Wassers to ff atom oder einen Alkylrest
und Rg einen Alkylrest darstellt, oder R1- und Rg zusammen
mit dem Kohlenstoffatom und dem Sauerstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen
Rest bilden, und
stoffatom bedeuten, oder
stoffatom bedeuten, oder
(b) R1 und Rp gleich oder verschieden sind und einen Rest der
allgemeinen Formel -OR^, bedeuten, wobei R^,einen Alkylrest
darstellt, oder R1 und Rp zusammen einen Cp,-Alky
lendioxyrest darstellen,und R, ein Wasserstoffatom bedeutet, oder
lendioxyrest darstellen,und R, ein Wasserstoffatom bedeutet, oder
(c) R1 einen Rest der allgemeinen Formel -OR2,, oder einen
Rest der allgemeinen Formel
Rest der allgemeinen Formel
Rc
η 30009/0838
15 20 25 30 35
- 10 darstellt, wobei R1. ι einen Alkylrest
und R„ und Rn,
die gleich oder verschieden sind, einen Alkylrest darstellen oder R7 und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-glied rigen heterocyclischen Rest bilden, der noch ein weiteres
Heteroatom im Ring enthalten kann, und R2 und R~ zusammen
eine weitere Bindung in der 3^4-Stellung darstellen, mit
einer Organophosphorverbindung der allgemeinen Formel IV
in der R einen Rest der allgemeinen Formel -OR· darstellt,
wobei Rf einen Alkylrest bedeutet, oder R einen
Rest der allgemeinen Formel -N(R")2 darstellt, wobei R"
einen Alkylrest bedeutet oder der Rest -N(RW)2 einen 5-
oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, der noch
ein weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, in einem organischen Medium bei Temperaturen von -90 bis +500C in
Gegenwart einer starken Base zum entsprechenden •J'-Lacton
der allgemeinen Formel V
(V)
in der R1, R2 und R, die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt
und diese Verbindung in an sich bekannter Weise in das 3-Oxo-pregn-4-en-21-carbonsäure-'f-lacton oder 3-0xopregna-1»,6-dien-21-carbonsäure-7'-lacton
der Formel I überführt.
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Γ -11-
Der Ausdruck Alkylrest bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten
Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe.
Besonders geeignete Ausgangssteroide der allgemeinen Formel III
sind das 3-Methoxy-, 3-Äthoxy-, 3-Propoxy- und 3-Butoxy-androsta-3,5-dien-17-on,
3ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-17-on,
3f3-Äthylendioxy-androst"-5-en-17-on, 3-(1 '-Pyrrolidinyl)-
androsta-3/5-dien-17-on und 3-(N-Morpholinyl)-androsta-3,5-10
dien-17-on.
Besonders geeignete Organophosphorverbindungen der allgemeinen Formel IV sind Allylphosphat-bis-dimethylamid, Allylphosphatbis-diäthylamid,
Allyldimethylphosphat und Allyldiäthylphosphat.
Die Umsetzung zwischen dem Androst-5-en-17-on der allgemeinen
Formel III und der Organophosphorverbindung der allgemeinen Formel IV wird in einem organischen Medium als Lösungsmittel
durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthylather, 1,2-Dimethoxyäthan und Dioxan,
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Naphthalin, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan
und Cyclohexan, sowie tertiäre Amine, wie Triäthyiamin. Ferner können Gemische au3 diesen Lösungsmitteln verwendet werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von -70 bis 00C durchgeführt.
Beispiele für geeignete starke Basen sind Alkyllithiumverblndüngen
sowie Aryllithiumverbindungen. Spezielle Beispiele sind n-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Methyllithium und
Phenyllithium. Besonders bevorzugt ist n-Butyllithium.
Die im erflndungsgemäßen Verfahren eingesetzte Organophosphorverbindung
der allgemeinen Formel IV wird mittels der starken Base im Reaktipnsmedium aktiviert. Die aktivierte Form setzt
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sich ihrerseits in situ mit dem Androst-5-en-17-on der allgemeinen
Formel III um. Die Aktivierung der Organophosphorverbindungen mittels starker Basen ist von G. SturtzfC.R» Acad.
Sc. Paris, Bd. 277 (1973), S. 395, beschrieben. Dort ist auch die Bildung von 7^-Lactonen aus der Phosphorverbindung und
einem Aldehyd beschrieben. Später ist dieses Verfahren für andere Aldehyde und Ketone von G, Sturtz u. Mitarb., Tetrahedron
Letters, Bd. 1 (1976), S. kj — 50, beschrieben.
Die erfindungsgemäß hergestellten ^-Lactone der allgemeinen
Formel V können in an sich bekannter Welse in die entsprechenden 3-Keto-A - und 3-Keto-A * -Derivate der allgemeinen Formel
I überführt werden.
Die f-Lactone der allgemeinen Formel V, in der R1 einen Rest
der allgemeinen Formel -OR1,, darstellt, wobei R1., die vorstehende
Bedeutung hat und R2 und R, zusammen eine weitere Bindung
in der 3,4-Stellung bedeuten oder in der R1 und R2 gleich
oder verschieden sind und Jeweils einen Rest der allgemeinen Formel -OR1J, bedeuten, wobei R1^, die vorstehende Bedeutung
hat, oder R1 und R2 zusammen eine AlkyIidendioxygruppe darstellen
und R, ein Wasserstoff atom bedeutet, können durch einfache Hydrolyse
in das 3-Keto-A -Derivat der Formel I überführt werden.
Das erhaltene 3-Keto-A -Derivat kann durch Erhitzen mit Chloranil
in einem organischen Lösungsmittel, wie tert.-Butanol oder
a U 6
Xylol,in das entsprechende 3-Keto-A · -Derivat überführt werden
·
Gemäß einer anderen Ausführungsform können die ^-Lactone der
allgemeinen Formel V, in der R1 einen Rest der allgemeinen
Formel -OR1., darstellt, wobei R1., die vorstehende Bedeutung
hat, und R7 und R, zusammen eine weitere Doppelbindung
g , 7 , ppg
in der 3»4-Stellung bedeuten, unmittelbar in das 3-Keto-A * Derivat
der Formel I überführt werden. Bei dieser Umsetzung wird die Hydrolyse und die Einführung einer Doppelbindung in
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Γ
-13-
6,7-Stellung in einer einzigen Reaktionsstufe durchgeführt. Die
Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines y-Lactons der allgemeinen Formel V bei Raumtemperatur
mit 2,3-Dichlor-5,6-dieyanbenzoehinon (DDQ) oder mit Chloranil beispielsweise in einem Gemisch von Aceton und Wasser im Volumenverhältnis
95 : 5.
Da die vorstehend genannten if-Lactone mittels DDQ oder Chloranil
unmittelbar in das 3-Keto-A ' -Derivat der Formel I überführt
werden können, sind die entsprechenden 3-Enoläther von AD, d»h. die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R1, R2 und
R-z die im vorhergehenden Absatz 'angegebene Bedeutung haben, besonders
bevorzugte Ausgangssteroide im erfindungsgemäßeη Verfahren
.
Bei Verwendung anderer Ausgangssteroide erfordert die Umwandlung
der erhaltenen Y^-Lactone der allgemeinen Formel V in das
3-Keto-A ' -Derivat der Formel I immer mindestens eine weitere
Reaktionsstufe, nämlich eine Oxidation und/oder die Einführung
einer Doppelbindung in der 6,7-Stellung, nach der eigentlichen
Hydrolyse.
Bei der Hydrolyse eines >*--Lactons
der allgemeinen Formel V, in der R. einen Alkoxyalkylrest
oder einen! Rest der allgemeinen Formel -CH-R,- darstellt,
OR6 wobei R(- und Rg die vorstehende Bedeutung haben und Rg und R,
jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, auf die vorstehend beschriebene
Weise erhält man das entsprechende ^-Lacton der allgemeinen Formel V, in der R. eine Hydroxylgruppe darstellt,
nämlich das 3ß,17ß-Dihydroxy-17«-pregn-5-en-21-carbonsäure-^i-1acton.
Die gleiche Verbindung wird unmittelbar erhalten, wenn das erfindungsgemäße
Verfahren mit einem Androst-5-en-17-on der allgemeinen
Formel III durchgeführt wird, in der R1 eine Hydroxylgruppe
und Rp und R^, Wasserstoffatome bedeuten, d. h. mit
L 030009/0838 J
Dehydroepiandrosteron (DHA).
Das erhaltene 3ß,17ß-Dihydroxy-17iX-pregn-5-en-21-carbonsäuref-lacton
kann durch Oppenauer-Oxidation In das entsprechende 3-KetoA -Derivat der Formel I überführt werden. Bei dieser Umsetzung
erfolgt ein durch Aluminium katalysierter Wasseretoffaustausch
(beispielsweise mittels Aluminiumtriisopropylat) zwischen der Alkohol-Funktion und einer Carbonylverbindung, wie
Cyclohexanon oder N-Methylpiperidinon, in einen inerten organlsehen
Lösungsmittel, wie Toluol» Während der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch erhitzt.
Die ^-Lactone der allgemeinen Formel V, in der R1 eine Gruppe
der allgemeinen Formel „
-N-" 7
darstellt, wobei R7 und Rg die vorstehende Bedeutung haben,
können in das 3-Keto-Δ -Derivat der Formel I durch Erhitzen
in einem Gemisch von Essigsäure und Natriumacetat oder in 96-prozentigem
Äthanol überführt werden.
' Die Ausgangssteroide der allgemeinen Formel III können in an
sich bekannter Weise und in sehr guten Ausbeuten aus Androst-4-en-3»17-dion
(AD) oder aus Dehydroepiandrosteron (DHA) hergestellt werden. AD läßt sich durch Abbau der Seitenkette verschiedener
Sterine auf fermentativem Wege herstellen. DHA kann nach ähnlichen Verfahren erhalten werden, es wird jedoch hauptsächlich
durch chemische Umwandlung von Diosgenin, dem Inhaltsstoff der Wurzel von Dioscorea-Arten, gewonnen.
Die Ausgangssteroide der allgemeinen Formel III, in der R1
einen Rest der allgemeinen Formel -OR1., bedeutet, wobei Eu1
die vorstehende Bedeutung hat, und R2 und R, zusammen eine weitere
Bindung in der 3,^-Stellung darstellen, können aus AD 35
durch säurekatalysierte Umsetzung mit Orthoameisensäureestern
der allgemeinen Formel CH(OR^1), bei Raumtemperatur hergestellt
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Γ - 15 -
werden, Rj, τ hat die vorstehend angegebene Bedeutung.
Die Ausgangssteroide der allgemeinen Formel III, in der PM einen
Rest der allgemeinen Formel -ORi, bedeutet, wobei R^. einen Alkylrest
darstellt, und R2 und R, jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
können durch Umsetzung von DHA mit dem entsprechenden Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Die Ausgangssteroide der allgemeinen Formel III, in der R1 einen
Rest der allgemeinen Formel R
darstellt, in der R7 und Rg die vorstehende Bedeutung haben,
und R2 und R, zusammen eine weitere Bindung in der 3»4-Stellung
darstellen, können aus AD und dem entsprechenden Amin
R7 H-N
in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators und Abtrennung des Reaktionswassers durch azeotrope Destillation hergestellt
werden.
Das Ausgangssteroid der allgemeinen Formel III, in der R1 eine
1-Pyrrolidinylgruppe und Rp und R, zusammen eine weitere Bindung
in der 3,4-Stellung bedeuten, läßt sich auch durch umsetzung
von Pyrrolidin mit AD in heißem Methanol und Abkühlen des Reaktionsgemisches herstellen.
Die Ausgangssteroide der allgemeinen Formel III, in der R1 und
Rp jeweils einen Rest der allgemeinen Formel -OR1., darstellen,
wobei Rj., die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder R1 und
R2 zusammen einen Alkylendioxyrest darstellen und R3 ein Wasserstoff
atom bedeutet, können aus AD dadurch hergestellt werden, daß zunächst die Ketogruppe in der 17-Steilung beispielsweise
durch Umwandlung von AD in das entsprechende 17-Cyanhydrln,
geschützt wird. Sodann wird das erhaltene Cyanhydrin
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Γ "1
j mit dem entsprechenden Alkohol, wie Äthanol oder Äthylenglykol,
in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure,
umgesetzt. Hierauf wird die Schutzgruppe in 17-Stellung
durch Erhitzen der erhaltenen Verbindung in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, abgespalten.
Die Ausgangssterolde der allgemeinen Formel III, in der R1 einen
Rest der allgemeinen Formel
-CH-R5
OR6
darstellt, vrobei R,- ein Alkylrest ist und Rg die vorstehend angegebene
Bedeutung hat, oder R,- und Rg zusammen eine Alkylengruppe
bedeuten, die Teil eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclisehen
Restes ist, und Rp und R, jeweils ein Wasserstoffatom
darstellen, können durch Erhitzen von DHA in Gegenwart einer Säure als Katalysator mit einem Enoläther der allgemeinen Formel
CH=CH-R,-
rvp
ORg
hergestellt werden, R1-1 bedeutet ein Wasserstoffatom, d. h»
wenn R,- eine Me thy !gruppe 1st, oder einen Alkylrest mit einem
Kohlenstoffatom weniger als R^,,und Rg hat die vorstehend angegebene Bedeutung, oder R-, und Rg bilden zusammen mit dem Koh
lenstoffatom und dem Sauerstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest»
Die Ausgangssteroide der allgemeinen Formel III, in der R1
einen Rest der allgemeinen Formel
-CH-RK
ι J
ORg
darstellt, wobei R1- und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, und R2 und R, jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, können in ähnlicher Weise durch Umsetzung von DHA mit einem Acetal
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Γ I
der allgemeinen Formel
R6O-CH-R5
OR6
hergestellt werden, in der R1- und Rg die vorstehend angegebene
Bedeutung haben»
Die im erflndungsgemäßen Verfahren eingesetzten Organophosphorverbindungen
der allgemeinen Formel IV können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der entsprechenden Phosphorchloride
der allgemeinen Formel VI
R
15
15
in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit Allylalkohol in Gegenwart einer Base, wie Pyridln, oder mit einem Alkalimetall-Prop-2-en-l-olat,
wie Natrlum-Prop-2-en-l-olat, bei Temperaturen
unterhalb 5O0C hergestellt werden. 20
Die Phosphorchloride der allgemeinen Formel VI können durch Umsetzung
eines Alkohols der allgemeinen Formel ROH, in der R1 die
vorstehende Bedeutung hat, oder eines Amins der allgemeinen Formel HN(R")2, in der R" die vorstehende Bedeutung hat, mit
Phosphoroxychlorid bei Temperaturen unterhalb 0°C oder durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R°
In der R1 die vorstehende Bedeutung hat, mit Tetrachlorkohlen
stoff in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Triäthylamin,
hergestellt werden,
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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(a) Eine Lösung von 2,5 ml einer 1,3M Lösung von n-Butyllithium
in Hexan (3,25 mMol) wird unter Rühren tropfenweise und in einem konstanten Strom trockenen Stickstoffs mit einer
Lösung von 331J mg (1,7 mMol) AllyIdIäthylphO3phat in 2,5 ml
Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -45 bis -50°C versetzt.
Nach 1 Stunde wird eine Lösung von 155 mg (0,51 mMol) 3-Methoxy-androsta-3,5-dien-17-on in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach weiteren 40 Minuten wird das Raaktionsgamisch mit
Wasser versetzt, das Kühlbad entfernt und die organische Phase mit Methylisobutylketon und etwas Wasser gewaschen» Die wäßrige
Phase wird abgetrennt und die organische Phase mit Waaser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft· Der Rückstand
wird aus Heptan umkristallisiert. Es werden 150 mg (83 % d.Th») kristallines 3-Methoxy-17ß-hydroxy-17iV-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure--jf-lacton
vom P. 226 bis 232°C (Zers.) erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3): 1765, I655, I630, II70 cm"1.
(b) Eine Suspension von 6,34 g (17,8 mMol) 3-Methoxy-17ßhydroxy-17tX-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-7f-lacton
In 150 ml eines Gemisches von 95 Volumteilen Aceton und 5 Volumteilen
Wasser wird innerhalb 2 Minuten und unter Rühren mit einer Lösung von 4,45 g (19,6 mMol) 2,3-Dichlor-5T6-dicyanbenzochinon
(DDQ) in 50 ml eines Gemisches von 95 Volumteilen Aceton und 5 Volumteilen Wasser versetzt. Nach 30minütigem Rühren
wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt. Geringe Mengen unlöslicher Substanzen
werden abfiltriert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und das Toluol unter vermindertem Druck abdestiliiert. Der Rückstand
wird aus Methanol umkristallisiert. Nach dem Waschen und Trocknen werden 2,76 g (46 % d. Th.) weißes kristallines 17ß-Hydroxy-3-oxo-17CX-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-y-lacton
vom F. 163,5 bis 165°C erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl,): 176O, I65O, I620, 1590, II8O,
1020 cm"1.
03D009/0838
Γ Π
" 19 " 2932325
Beispiel 2 Eine Suspension von IO g 3-Methoxy-17ß-hydroxy-17öc-pregna-3#5-dien-21-carbonsäure-T-I
act on in 100 ml eines Gemisches aus Volumteilen Aceton und 5 Volumteilen Wasser sowie 7,0 g Chloranil
wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt» Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Aceton unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird In 200 ml Toluol gelöst und die Lösung zweimal mit 50 ml einer IN Natronlauge und dreimal
mit 100 ml Wasser gewaschen» Hierauf wird öle organische Phase unter vermindertem Druck abdestilliert» Es werden 10,4 g
eines Rückstandes erhalten, der aus Äthylacetat umkristallisiert Viird, Es werden 6,3 g (66 % d.Th.) weißes kristallines
17ß-Hydroxy-3-oxo-17of-pregna-ii,6-dien-21-carbonsäure-^'-lacton
vom P. 163 bis l64°C erhalten.
Nach dem Aufarbeiten der Mutterlaugen v/erden weitere 1,5 g (16 % d, Th.) der gleichen Verbindung erhalten.
Ein Gemisch von 3 ml einer 1,3M Lösung von n-Butyllithium in
Hexan (10,4 mMol) und 5 nil wasserfreiem Tetrahydrofuran werden
bei -50°C In einem konstanten Strom wasserfreien Stickstoffs langsam mit einer Lösung von 1,0 g (5,2 mMol) Allylphosphatbis-dimethylamid
in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Gemisch 90 Minuten gerührt, sodann auf -7O0C abgekühlt und
mit einer Lösung von 1,3 g (4,1 mMol) 3-Äthoxyandrosta-3,5-dien-17-on
In 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Dieses Gemisch wird weitere 90 Minuten bei -70°C gerührt. Sodann
wird ein Gemisch von 0,5 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran unter Abbruch der Kühlung zugegeben. Hierauf läßt man die Temperatur
des Reaktionsgemisches auf 200C ansteigen und gibt dann
Methylisobutylketon und Wasser zu. Die organische Phase wird
abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die verbleibende wäßrige Phase wird mit Methyllsobutylketon gewaschen. Die organischen
Phasen werden vereinigt und nach Zusatz von 1 Tropfen Pyridin eingedampft. Es werden 1,12 g eines weißen Feststoffs
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erhalten.
Dieses Produkt wird in einem Gemisch aus 95 Volumteilen Aceton
und 5 Volumteilen Wasser gelöst und sodann mit DDQ umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten und Chromatographieren an einer mit Kieselgel
gefüllten Säule und dem Eluleren mit 2 % Aceton enthaltendem Toluol und Eindampfen des Eluats werden 300 mg (22 % d.
Th.) 17ß-Hydroxy-3-oxo-17cy-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-'jr-
20
lacton vom F. 146 bis 1500C erhalten,
IR-Absorptionsspektrum (CHC1,): 1765, 1660, 1621, 1588, 1172,
1020 cm
Beispiel 4 3 nil Tetrahydrofuran werden bei -400C in einem konstanten Strom
wasserfreien Stickstoffs mit 4 ml einer 1,3M Lösung von n-Butyllithium
in Hexan (5,2 mMol) versetzt. Nach dem Abkühlen auf -500C wird unter Rühren eine Lösung von 0,67 g (3,5 mMol)
Allylphosphat-bis-dimethylamid in 3,5 ml Tetrahydrofuran züge-
o,
setzt. Das Gemisch wird weitere 105 Minuten bei -45 C gerührt.
Sodann wird bei -60 C eine Lösung von 314 mg (1 mMol) 3-Xthoxyandrosta-3,5-dien-17-on
in 4 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Das Gemisch wird weitere 105 Minuten gerührt. Nach Zusatz
eines Gemisches von 0,5 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand in Toluol aufgenommen. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen. Danach wird das Toluol
unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein öl, das in 5 ml Aceton gelöst wird. Hierauf werden 50 mg p-Toluolsulfonsäure
zugesetzt. Nach 5stünd.igem Rühren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand
an Kieselgel chromatographiert. Nach Umkristallisation des
Produkts aus Methanol werden 174 mg (51 % d, Th.) weißes kristallines
17ß-Hydroxy-3-oxo-17tf-pregn-4-en-21-carbonsäure-'ylacton
vom F, 148 bis 1500C erhalten.
Π30009/0838
Γ
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3): 1765, Ι66Ο, Ι610, 1171 cm"1,
Ein Gemisch von 10 ml einer 1,25M Lösung von Methyllithium in
Diäthylather, 3 ml Tetramethyläthylendiamln und k ml Tetrahydrofuran
wird tropfenweise und unter Rühren bei -4o°C und unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung von l,6l g
(6,5 mMol) Allylphosphat-bis-diäthylamid in 1 ml Tetrahydrofuran
versetzt. Das Gemisch wird weitere 5 Minuten gerührt und sodann mit einer Lösung von 0,97 g (3,2 mMol) 3-Methoxyandrosta-3,5-dlen-17~on
in 8 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Methanol und Wasser hydrolysiert und
in üblicher Weise aufgearbeitet und zur Reinigung der Säulenchromatographie
unterworfen» Es werden 228 mg (20 % d. Th.) 17ß-Hydroxy-3-oxo-170<'-*pregn-4-en-21-carbonsäure-7i-lacton erhalten»
Beispiel 6 Eine 0,8M Lösung von n-Butyllithlum in Hexan wird bei -50°C
und unter einem konstanten Strom wasserfreien Stickstoffs mit 10 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran verdünnt. Sodann
wird die Lösung mit einem Gemisch von 2,7 g Allylphosphat-bisdimethylamid
und 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 50mlnütigem Rühren bei -500C wird eine Suspension von 1,0 g 3-(l-Pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on
in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch wird weitere 30 Hinuten
gerührt. Nach Hydrolyse mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser und Zusatz von Toluol sowie 1,25 ml Essigsäure wird
das Gemisch kräftig durchgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Toluol extrahiert. Die organischen Phasen werden
vereinigt und zweimal mit 20 ml V/asser gewaschen und danach eingedampft. Es werden 1,23 g eines Peststoffs erhalten.
700 mg des erhaltenen Produkts werden mit einem Gemisch von 11,5 ml Methanol, 2,7 ml Wasser, 1,05 g Natriumacetat und 1,1 ml
Essigsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und hydrolysiert»
L 030009/0838
Nach Zusatz von Wasser wird das Gemisch mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird eingedampft und der erhaltene Rückstand
an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es werden 294 mg
(52 % d.Th.) 17ß-Hydroxy-3-oxo-170i'-pregn-if-en-21-carbonsäurejjf-lacton
vom P. 149 bis 151°C erhalten,
(a) Gemäß Beispiel 1 werden 728 mg (2,53 mMol) Dehydroepiandrosteron
in 436 mg (50 % d, Th.) 3ß,17ß-Dihydroxy-l7o'-pregn-5-en-21-carbonsäure-^'-lacton
vom F, 183 bis 190°C umgesetzt,
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3): Etwa 3615, etwa I765» 1179,
1047 und 1020 cm"1,
(b) Ein Gemisch von 377 mg (1,1 mMol) des Produkts von Stufe (a), 13 ml wasserfreiem Toluol, 1,7 ml N-Methylpiperidinon und
0,33 g (1,62 mMol) Aluminiumtriisopropylat wird 5 1/4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
in Eiswasser gegossen und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Danach
wird die wäßrige Phase abgetrennt und mit Toluol extrahiert·
Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der erhaltene
Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Es werden 257 mg (68 % d, Th.) eines kristallinen Produkts erhalten, das
aus Methanol umkristallisiert wird. Es werden 80 mg 17ß-Hydroxy-3-oxo-17£t-pregn-1l-en-21-carbonsäure-i^/-lacton
vom P, 149,5 bis 151°C erhalten.
(a) 40 ml einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Toluol
werden bei einer Temperatur unterhalb -450C tropfenweise und
unter Rühren mit einer Lösung von 8,3 mg (33,4 mMol) Allylphosphat-bis-diäthylamid
in 10 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei -45°C gerührt. Sodann wird innerhalb
10 Minuten bei -45°C eine Lösung von 3,3 g (10 mMol)
030009/0838
Γ "
" 23 " 2932225
3»3-Äthylendioxyandrost-5-en-17-on In 40 ml Toluol eingetropft.
Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei -40 bis -500C gerührt»
Danach wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml Methanol versetzt und
mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen» Danach wird das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es werden 2,3 g (60 % d, Th.) 3,3-Äthylendloxy-lTß-hydroxy-lToc-pregn-S-en-Zl-carbonsäure-y-lacton
vom P. 221 bis 2230C erhalten.
10
10
Durch Aufarbeiten der Mutterlauge werden weitere 510 mg (13 %
d. Th.) der gleichen Verbindung erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3): 1764, etwa I670, 1112, 1100
und 1025 cm"1.
(b) 386 mg (ImMoI) des In Stufe (a) erhaltenen Produktes werden
In einer Lösung von 5 ml Aceton, 0,2 ml Wasser und 50 mg
p-Toluolsulfonsäure suspendiert. Das Gemisch wird 75 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt. Sodann ist der Peststoff vollständig In Lösung gegangen, Das Gemisch wird weitere 19 Stunden gerührt.
Hierauf werden 0,05 ml Pyrldin und 17 ml Wasser zugesetzt.
Die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 190 mg (56 % d, Th.) 17ß-Hydroxy-3-oxol7iJr-pregn-4-en-21-carbonsäure-']f-lacton
vom P. 148 bis l49,5°C (Methanol) erhalten»
Beispiel 9 (a) Gemäß Beispiel 1 werden 40 ml einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium
in Toluol bei einer Temperatur unterhalb -45°C unter Rühren mit einer Lösung von 8,27 g (33>4 mMol) Allylphosphat-bis-diäthylamid
in 10 ml Toluol versetzt. Danach wird das Gemisch weitere 2 Stunden bei -6O0C versetzt. Hierauf werden
bei -45°C 3,72 g (10 mMol) 3ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-androst-4-en-17-on
in 25 ml Toluol zugegeben. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei -40 bis -500C gerührt. Hierauf wird
030009/0838
Γ Π
das Reaktionsgemisch mit 5 ml Methanol und darauf mit Wasser ver
setzt» Nach dem Aufarbeiten wird das Produkt aus Methanol umkristallisiert. Es werden 2,6 g (6l % d. Th.) 3ß-(2'-Tetrahydro
pyranyloxy)-17ß-hydroxy -17CK-P re gn-5 -en -21-carbonsäur e-^lac ton
vom F. 182,5 bis 184,5°C erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3): 1765, 1132, 1075, IO3O
1020 cm"1.
bis
(b) 428 mg (1 mMol) des in Stufe (a) erhaltenen Produkts in
5 ml Aceton, 0,2 ml Wasser und einer Spur p-Toluolsulfonsäure
werden 19 Stunden gerünrt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches werden I80 mg (52 % d. Th.) 3ß, 17ß-Dihydroxy-17Ofpregn-5-en-21-carbonsäure-'jpi'lacton
erhalten.
Gemäß Beispiel 7, Stufe (b), kann diese Verbindung in das 17ß-Hydroxy-3-oxo-17ö<-pi*e£n-4-en-21
-carbonsäure-1Jf-IaCton überführt
werden.
Gemäß Beispiel 8 werden 1,5 g (3,75 mMol) 3ß-n-Butoxyandrost-5-en-17-on
in das 3ß-Butoxy-17ß-hydroxy-170^-pregn-5-en-21-carbonsäure-^-lacton
überführt. Nach Umkristallisatlon aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 92 bis 94°C. Ausbeute
1,31 g (3,28 mMol),
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3): 1760 und 1090 cm .
Gemäß Beispiel 7(b) wird aus dieser Verbindung das 17ß-Hydroxy-3-0x0-170C-pregn-4-en-21-carbonsäure-Jft-lacton
hergestellt.
Gemäß Beispiel 6 werden 1,6 g (4,5 mMol) 3-(N-Morpholinyl)-androsta-3,5-dien-17-on
zum 3-(N-Morpholinyl)-17ß-hydroxy-17ö'-pregna-3»5-dien-21-carbonsäure-T'-lacton
umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 207 bis 210°C. Ausbeute 0,87 g (2,21 mMol).
IR-Absorptionsspektrum (CHCl,): I76O, I638, I608, 1119 und
1010 cm"1. L 030009/0 8 38
ORIGINAL INSPECTED
Γ
Gemäß Beispiel 6 werden 411 mg (1 mMol) der erhaltenen Verbindung
hydrolysiert. Es werden 2βΐ mg (0,76 mMol) 17ß-Hydroxy-3-oxo-170i'-pregn-ii-en-21-carbon3äure-'^-lacton
erhalten.
Gemäß Beispiel 6 werden 1,5 g (4,36 mMol) 3-(2-Methoxyäthoxy)-androsta-3,5-dien~17-on
zum 3-(2-Methoxyäthoxy)-17ß-hydroxy-17C-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure--'jf-lacton
umgesetzt. Die Verbindung fällt zunächst als öl an. In Methanol erfolgt Kristallisation.
Die Verbindung schmilzt bei 130 bis 1370C. Ausbeute
0,38 g (2,2 mMol).
IR-Absorptions3pektrum (CHCl3): I76O, I652, 1625, II68 und
15
1120 cm"1.
Die Verbindung wird gemäß Beispiel 8 hydrolysiert. Es wird da3
17ß-Hydroxy-3~oxo-l7ä'-pregn-ii-en-21 -earbonsäure-f-lacton erhalten.
Gemäß Beispiel 6 werden 1,5 g (4,39 mMol) 3-Isobutoxyandrosta-3,5-dien-17-on
zum 3-Isobutoxy-17ß-hydroxy-17i*'-pregna-3»5~dien-21-carbonsäure-'jr'-lacton
umgesetzt. Die Verbindung schmilzt bei
130 bis 1350C. Ausbeute 1,09 g (2,74 mMol).
25
IR-Ab3orptionsspektrum (CHCl,): I768, 1648, 1623, 1333 und
II67 cm"1.
Nach Hydrolyse gemäß Beispiel 8 wird das 17ß-Hydroxy-3-oxo-17ot-pregn-ii-en-21-carbonsäure->t-lacton
erhalten.
Beispiel 1 1
Gemäß Beispiel 6 werden 1,5 g (4,38 mMol) 3-Butoxyandrosta-3,5-dlen-17-on
zum 3-Butoxy-17ß-hydroxy-17<y-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-'^'-lacton
umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 0,80 g (2,00 mMol) der gereinigten Verbindung
η ο π 3 /
vom F. 123 bis 127°C erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHC1,): I763, I65O, 1625 und II69 cm"1.
Nach der Hydrolyse gemäß Beispiel 8 wird das 17ß-Hydroxy-3-oxo-17CV-pregn-1l-en-21-carbonsäure-Tft'lacton
erhalten.
Beispiel Λ 5
Gemäß Beispiel 6 werden 1,5 g (4,57 mMol) 3-Propoxyandro3ta-3,5-dien-17-on
zum 3-Propoxy~17ß-hydroxy-17°i'-pregna-3,5-dien-21-Ca^OnSaUrC-1Ji-IaCtOn
umgesetzt. Die Verbindung schmilzt bei 132 bis 136°C. Ausbeute 0,85 g (2,23 mMol).
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3): I762, I65I, 1624 und II68 cm"1.
15
Nach Hydrolyse gemäß 3eispiel 8 wird das 17ß-Hydroxy-3-oxo-17d('-pregn-4-en-21-carbonsäure-'^-lacton
erhalten,
Gemäß Beispiel 8 werden 2,1 g (6,33 mMol) 3ß-Methoxyroethoxyandrost-9-en-17-on
zum 3ß~Methoxymethoxy-17ß-hydroxy-UOipregn-5-en-21-carbonsäure-'j'-lacton
umgesetzt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Heptan
schmilzt die Verbindung bei 157,5 bis 159°C. Ausbeute 1,06 g
(2,73 mMol).
IR-Absorptionsspektrum (CHCl5): Etwa 1763, etwa I66O, 11*9»
1103, 1041, 1030 und 1020 cm"*1.
Nach Hydrolyse gemäß Beispiel 8 wird das 17ß-Hydroxy-3-oxo-17oC-pregn-4-en-21-carbonsäure-yi-lacton
erhalten ·
Beispiel 17
(a) 15 ml einer 1,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan werden
mit 5 ml Tetrahydrofuran verdünnt und in einem konstanten Stickstoffstrom auf -6O0C abgekühlt. Innerhalb 10 Minuten wird
Γ
~2Ί~ 2932325
eine Lösung von 2 g (12 mMol) Allyläimsthy!phosphat in 4,5 ml
Toluol eingetropft, und das Gemisch wird weitere 7 Minuten bei -65°C gerührt. Danach werden 1,8 g {6 mMol) 3-Methoxyandrcsfca-3,5-dien-17-on
zugesetzt,und das Geraisch wird 60 Minuten bei -650C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt
und auf die vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden 1,16 g (54 % d. Th.) kristallines 3~Methoxy-17ßhydroxy-17ot-pregna-3,5-dien-21
-carbonsäure-.y-iaetan erhalten.
(b) Stufe (a) wird mit folgenden Ally!phosphaten wiederholt;
Mit Allyldiisopropylphosphat wird da3 ^-Laeton in 36prozentiger
Ausbeute erhalten;
mit Allyl-di-n-butylphosphat wird das ^p-Lacton in 19prozentiger
Ausbeute erhalten,
(a) 147 ml einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Toluol
wird bei -40°C unter Rühren innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 60 g Allylphosphat-bis-di-n-butylamid in 60 ml Tetrahydrofuran versetzt» Danach wird das Gemisch bei dieser Tempe-
ratur weitere 60 Minuten gerührt. Sodann werden 26 g 3-Methoxyandrosta-3,5-dien-17-on zugegeben. Nach Istündigem Rühren wird
das Reaktionsgemisch mit 500 ml Methylenchlorid verdünnt. Die
erhaltene Lösung enthält.aufgrund der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie 14,4 g (46 % d. Th.) 3-Methoxy-17ß-hydroxy-
17df-pregna-3, 5 -dien-21 -carbonsäure—^-lacton.
Gemäß Beispiel 7(b) wird aus dieser Verbindung das 17ß-Hydroxy-3-oxo-17oC-pregn-4-en-21-carbonsäure-,^-lacton hergestellt.
(b) Stufe (a) wird mit folgenden Allylphosphatamiden wiederholt:
Methoxy-17ß-hydroxy-17a-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-y-lacton
erhalten.
Allyl-bis-(l-pyrrolidinyl)-phosphonat; die Analyse des Reaktionsgemisches mit Dünnschichtchromatographie zeigt die Gegenwart des γ-Lactons.
L 030009/0938 J
Γ
(a) 10 ml einer 0,6M Lösung von Vinyllithium in Tetrahydrofuran
werden auf -40 bis -500C abgekühlt und tropfenweise mit
einer Lösung von 0,77 g (3,1 mMol) Allylphosphat-bis-diäthylamid
in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei -45°C wird eine Lösung von 450 mg (1,5 mMol) 3-Methoxyandrosta-3,5-dien-17-on
in 4 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Danach wird das Gemisch weitergerührtv1 Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie
zeigt die Gegenwart von 3-Methoxy-17ßhydroxy-17ot-pregna-3,5-dien-21
-carbonsäure-^-lacton.
Gemäß Beispiel 7(b) wird aus dieser Verbindung das 17ß-Hydroxy-3-oxo-170t-pregn-4-en-21-carbonsäure-^>:-lacton
hergestellt.
(b) Auf die gleiche Weise wie in Stufe (a) wird eine 0,4M
Lösung von Phenyllithium in Tetrahydrofuran verwendet. Die Analyse des Reaktionsgemisches durch DünnschichtChromatographie
zeigt die Gegenwart des ^-Lactone·
(a) Beispiel 19, Stufe (a), wird wiederholt. Es wird eine
1,95M Lösung von tert,-Butyllithiura in Pentan verwendet. Diese wird zur Allylphosphat-bis-diäthylamid-Lösung rasch bei O0C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -30°C abgekühlt und 15 Mi- nuten gerührt. Sodann wird bei -1IO0C eine Lösung von 900 mg
(3 mMol) 3-Methoxyandrosta-3»5-dien-17-on in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Aufarbeiten wird der Toluolextrakt eingedampft, der Rückstand mit Aceton verdünnt und mit p-Toluol-
sulfonsäure und Wasser hydrolysiert. Die Säulenchromatographie des Hydrolyseprodukts liefert in 25prozentiger Ausbeute das 17Ä-Hydroxy-3-oxo-lKX-pregn-4-en-21-carbonsäure-^'-lacton.
(b) Gemäß Beispiel 19, Stufe (a), werden 560 ml einer 2,2M
Lösung von n-Butyllithium in Cyclohexan und l6O g Allylphos
phat-bis-diäthylamid in 100 ml Tetrahydrofuran eingesetzt.
Das 't'-Laeton wird in 7^prozentiger Ausbeute erhalten.
030009/0838
Γ - 29 -
(a) 98 ml einer 2,5M Lösimg von n-Butyllithium in Toluol
werden bei +100C langsam und unter Rühren mit einer Lösung
von 32 g Allylphosphat-bis-diäthylamid in Tetrahydrofuran versetzt.
Das Gemisch wird weitere 2 1/2 Stunden bei 10°C gerührt. Sodann werden 26 g 3-Methoxyandrosta-3,5-dien~17-on zugegeben»
Das Gemisch wird 1 Stunde bei 10°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
aufgearbeitet. Das ♦jf'-Lacton wird in 52prozenti-
ger Ausbeute Isoliert.
10
10
Gemäß Beispiel 7(b) wird aus dieser Verbindung das 17ß-Hydroxy-3-0x0-170t-pregn-4-en-?1
-carbonsäure-^lacton hergestellt.
(b) Die Stufe (a) wird bei +5O0C wiederholt. Die Dauer der
Umsetzung von n-Butyllithium mit dem Allylphosphat-bis-diäthylamid beträgt 1 Stunde, die Reaktionszeit mit dem Steroid
30 Minuten. Das rf-Laeton wird in 12prozentiger Ausbeute erhalten.
030009/0838
Claims (9)
1OSSlUS ■ VOSSIUS · HiLTL · TAUCHNFR · HSUNEMANN
PATENTANWÄLTE
SI E BE RTSTRAS S E -♦ · 8OOO MÖNCHEN S6 . PHONE: (O89) 474O75
CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN · TELEX 5-29453VOPAT D
u.Z.: P 272 (Vo/ko)
Case: dui-2090
Case: dui-2090
h *W. 1279
GIST-BROCADES N.V.
Delft, Niederlande
Delft, Niederlande
11 Verfahren zur Herstellung von ^fi-Hydroxy^-oxo-Uof-4-en-
und -pregna-1l,6-dien-21-carbonsäure-y-lacton n
Priorität: 15.8.1978, Großbritannien, Nr. 33 384/78
P at en tan s ρ rüehe
x 1. J Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-3-oxo-17<ypregn-4-en-
und -pregna-4,6-dien-21-earbonsäure-3^1acton der
Formel I
in der die gestrichelte Linie in der 6,7-Stellung eine gegebenenfalls
vorhandene Doppelbindung anzeigt, dadurch
gekennzeichnet , daß man ein Androst-5-en-17-on
030009/0838
der allgemeinen Formel III
(III)
in der entweder
(a) R1 einen Rest der allgemeinen Formel -OR1, darstellt, wobei
R1J ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkoxyalkylrest
oder einen Rest der allgemeinen Formel
- CH - Rc t j
bedeutet, wobei R,- ein Wasserst off atom oder einen Alkylrest
und R^ einen Alkylrest darstellt oder Rc und Rc zu-
D PO
sammeη mit dem Kohlenstoffatom und dem Sauerstoffatom, an
das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen
Rest bilden, und R2 und R, Jeweils ein Wasserstoff
atom bedeuten, oder
(b) R1 und R2 gleich oder verschieden sind und einen Rest der
allgemeinen Formel -OR1., bedeuten, wobei R1.,einen Alkylrest
darstellt, oder R., und R- zusammen einen C0 ,-Alky-
* Ic c—j
lendloxyrest darstellen, und R, ein Wasserstoffatom bedeutet, oder
(c) R1 einen Rest der allgemeinen Formel -OR1,, oder einen
Rest der allgemeinen Formel
- N
030009/0838
darstellt, wobei R41 einen Alkylrest und R7 und Rg, die
gleich oder verschieden sind, einen Alkylrest darstellen oder R7 und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, der noch ein weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, und R2 und R3 zusammen eine
weitere Bindung in der 3,4-Stellung darstellen, mit einer Organophosphorverbindung-der allgemeinen Formel IV
E 0
- CH = CH,
(IV)
in der R einen Rest der allgemeinen Formel -OR' darstellt, wobei R1 einen Alkylrest bedeutet, oder R einen
Rest der allgemeinen Formel -N(R")„ darstellt, wobei R"
einen Alkylrest bedeutet oder der Rest -N(R")2 einen 5-
oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, der noch ein weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, in einem
organischen Medium bei Temperaturen von -90 bis +500C in
Gegenwart einer starken Base zum entsprechenden ■y-Lacton
der allgemeinen Formel V
(V)
in der R1, R2 und R, die vorstehende Bedeutung haben,
umsetzt und diese Verbindung in an sich bekannter Weise
030009/0838
_J
in das 3-Oxo-pregn-1J-en-21-carbonsäure-f-lacton oder 3-Cxopregna-1i,6-dien-21-carbonsäure-7i-lacton
der Formel I überführt .
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel III 3-Methoxy-,
3-Äthoxy-, 3-Propoxy- oder 3-Butoxy-androsta-3,5-dien~17-on, 3ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-i7-on, 3,3-Äthylen-
dioxy-androst-5-en-17-on, 3-(1'-Pyrfolidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on
oder 3-(N-^forphol±nyl)-androsta-3,5-dien-17--on einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Organophosphorverbindung der allgemeinen Formel IV
Allylphosphat-bis-dimethylamid, Allylphosphat-bis-diäthylamld,
Allyldimethylphosphat oder Allyldiäthylphosphat einsetzt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3>
dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Androst-5-en-17-ons der
allgemeinen Formel III mit der Organophosphorverbindung der allgemeinen Formel IV in einem organischen Medium durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch *», dadurch gekennzeichnet, daß
man als organisches Medium einen Äther, einen aromatischen Kohlenwasserstoff, einen aliphatischen Kohlenwasserstoff oder ein
tertiäres AmIn als Lösungsmittel einsetzt. 25
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Diäthylather, 1,2-DI-methoxyäthan,
Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Naphthalin, Peηtan,
Hexan, Cyclohexan, Triäthylamln oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel verwendet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung bei Temperaturen von -70
bis 0°C durchführt.
35
35
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch ge-
030009/0838
Γ I
"5 - 2932325
1 kennzeichnet, daß man als starke Base eine Alkyl- oder Acyllithiumverbindung
verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 5 als Organolithiumverbindung n-Butyllithium, tert.-Butyllithium,
Methyllithium oder Phenyllithium verwendet.
L 030009/0838
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