DE2558077C3 - Verfahren zur Herstellung von 17(20)-Dehydro-steroidderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 17(20)-Dehydro-steroidderivaten

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DE2558077C3
DE2558077C3 DE19752558077 DE2558077A DE2558077C3 DE 2558077 C3 DE2558077 C3 DE 2558077C3 DE 19752558077 DE19752558077 DE 19752558077 DE 2558077 A DE2558077 A DE 2558077A DE 2558077 C3 DE2558077 C3 DE 2558077C3
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Ulrich Dr. Eder
Gregor Dr. Haffer
Guenter Dr. Neef
Gerhard Dr. Sauer
Rudolf Prof. Dr. Wiechert
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Bayer Pharma AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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Description

(D
worin
R1
Ac
St
eine niedere Alkylgruppe,
eine niedere Alkanoylgruppe und den Rest des ABC-Ringes eines Steroids, der 1 bis 2 strukturell mögliche Doppelbindungen und eine Carbonylgruppe oder geschützte Hydroxygruppe enthält, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11
(H)
R' die oben angegebene Bedeutung hat und St* den Rest des ABC-Ringes eines Steroids, der 1 bis 2 strukturell mögliche Doppelbindungen und eine geschützte Carbonyl- oder geschützte Hydroxygruppe enthält, bedeutet, mit einem Überschuß von 1,5 Äquivalenten eines Carbanions eines Phosphonats der allgemeinen Formel 111
worin
R'
eine niedere Alkylgruppe,
eine niedere Alkanoylgruppe und
den Rest des ABC-Ringes eines Steroids, der 1 bis 2 strukturell mögliche Doppelbindungen und eine Carbonylgruppe oder geschützte Hydroxygruppe enthält, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
(II)
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
jo St* den Rest des ABC-Ringes eines Steroids, der 1 bis 2 strukturell mögliche Doppelbindungen und eine geschützte Carbonyl- oder geschützte Hydroxygruppe enthält, bedeutet,
mit einem Überschuß von 1,5 Äquivalenten eines Carbanions eines Phosphats der allgemeinen Formel 111
Il .
(R2O)2P-CH-COOX
(HI)
(R2O)2P-CH-COOX
40 worin
(III) R2 und X eine niedere Alkylgruppe darstellen, kondensiert zu Veibindungen der allgemeinen Formel IV
R2 und X eine niedere Alkylgruppe darstellen, kondensiert zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV
CO—OX
(IV)
45
R', X und ST*
die oben angegebene Bedeutung haben und diese anschließend mit Diisobutylaluminiumhydrid und niederen Carbonsäureanhydriden zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt. hs
(IV)
worin
R1, X und St* die oben angegebene Bedeutung haben und diese anschließend mit Diisobutylaluminiumhydrid und niederen Carbonsäureanhydriden zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt.
Als niedere Alkylgruppen R1 kommen Alkylgruppen mit 1 —4 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Butyl, Isobutyl, Propyl. Bevorzugt genannt seien Methyl- und Äthylgruppen.
Unter einer niederen Alkanoylgruppe Ac sollen Reste mit 1 —6 C-Atomen verstanden werden, wie zum Beispiel die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pentanoyl- und Hexanoylgruppe. Als bevorzugte Gruppe kann der Formyl- Acetyl- und Propionylrest betrachtet werden.
Unter einem Rest St* soll der Rest eines ABC-Ringes eines östran- oder Androstangerüsts verstanden werden, welches vorzugsweise in der 3-Position eine funktioneil abgewandelte Carbonyl- oder Hydroxygruppe trägt und gegebenenfalls 1 bis 2 Doppelbindungen, beispielsweise in der 2, 3, 5(6)-, 5(10)- und /oder 9(11)-Position besitzt Als funktionell abgewandelte Carbonylgruppen seien beispielsweise genannt: Enoläthergruppen mit 1—4 C-Atomen im Ätherrest, zum Beispiel Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy; Alkylendioxyreste mit 2 —6 C-Atomen im Alkylrest, wie zum Beispiel die Äthylendioxygruppe, die 1,3-Propylendioxygruppe oder die 2,2-Dimethylpropylendioxygruppe; eine O-Phenyldioxygruppe. Als funktionell abgewandelte Hydroxygruppe seien beispielsweise genannt: niedere Alkoxygruppen mit 1—4 C-Atomen, wie beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, tert-Butoxy, leichi abspaltbare Äther; este, wie zum Beispiel Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, ot-Äthoxyäthyl, Tri-p-xylyl-silyl. Bevorzugt sind niedere Alkoxygruppen, wie zum Beispiel Methoxy und Äthoxy.
Der Rest St soll die für den Rest St* angegebene Bedeutung haben, worin eine Carbonylgruppe oder eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe vorzugsweise in der 3-Position enthalten ist. Als funktionell abgewandelte Hydroxygruppe seien beispielsweise genannt: Acyigruppen mit 1 —6 C-Atomen, zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl, vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl; niedere Alkoxygruppen mit 1—4 C-Atomen analog den bei der Bedeutung des Restes St* angeführten niederen Alkoxygruppen.
Der Rest X und der Rest R2 können gleich oder verschieden sein und bedeuten niedere Alkylgruppen mit 1 —4 C-Atomen wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Butyl, Isobutyl, Propyl. Als bevorzugt ist der Äthylrest zu betrachten.
Bevorzugt herstellbar sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
CH2-OAc
da)
40
45
Ri und Ac die oben angegebene Bedeutung haben.
eine Äthyl- oder Methyl-Gruppe und
eine Carbonylgruppe oder geschützte Hydroxymethylengruppe bedeutet und in 4- oder 5- und/oder 9(11)-Position Doppelbindüngen eingeführt sein können, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aus den Verbindungen der allgemeinen Formel Ua
(Ua)
Ri und Rj die obengenannte Bedeutung haben und Z' eine geschützte Carbonylgruppe oder eine
geschützte Hydroxymethylengruppe und
eine gesättigte oder ungesättigte Koh-
lenstoff-Kohlenstoffbindung darstellen.
Die Erfindung betrifft ferner die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I, worin der Rest St in 3-Position eine niedere Alkoxygruppe und in 5(6)-Stellung eine Doppelbindung enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Substanzen. Beispielsweise gelangt man durch mikrobiologische und chemische !^-Dehydrierung und mikrobiologische Hydroxylierung in 11-Stellung zu Prednisolon.
Das erfindungsgemäße Verfahren steilt eine technisch wesentlich einfacher durchführbare Methode zum Aufbau von Steroidseitenketten dar. Die bisher bekannten Methoden (DE-AS 14 68 880) sind technisch nicht brauchbar, teils weil der Seitenkettenaufbau mit schlechten Ausbeuten erfolgt, teils weil zu viele Reaktionsschritte benötigt werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 17-Ketosteroid der allgemeinen Formel II mit einem Carbanion eines Phosphonats der allgemeinen Formel III, insbesondere mit dem Carbanion von Estern der Phosphonessigsäure unter den Bedingungen, welche man üblicherweise bei Wittig-Reaktionen anwendet, zu einem 17(20)-Dehydro-steroid der allgemeinen Formel IV kondensiert. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 00C bis 1000C, vorzugsweise bei 30° C bis 80° C, durchgeführt.
Für die Reaktion geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dioxan. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid u. a„ Alkohole, wie zum Beispiel tert.-Butanol, Amylalkohol, Isopropanol, n-Butanol, Äthanol und andere.
Das Carbanion wird aus dem entsprechenden Phosphat in einem inerten Lösungsmittel mit einer wasserfreien Base hergestellt.
Als wasserfreie Basen kommen insbesondere Natriumhydrid, Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat, Kaliumtert.-Amylat, Natrium-tert.-amylat und Butyl-Iithium in Frage.
Für die Reaktion geeigneter Carbanionen sind insbesondere solche von Diäthylphosphonessigsäureestern. Ganz besonders bevorzugt ist das Carbanion des Diäthylphosphonessigsäureäthylesters.
Da im Gegensatz zu dem bisher bekannten Verfahren überraschenderweise gefunden wurde, daß bei einem Überschuß von 1,5 Äquivalenten Phosphonessigsäureester eine quantitative Umsetzung erfolgt, entfallen jegliche zusätzliche Reinigungsverfahren, wie zum Beispiel Chromatographieren und Umkristallisieren, für die Verbindung der allgemeinen Formel IV. Man erhält mit ca. 100%iger Ausbeute die gewünschten Produkte.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt mit Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -400C bis + 400C, vorzugsweise bei 00C bis 100C. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Acylanhydrid versetzt und auf Temperaturen bis zu 1000C erhitzt. Anschließend wird nach den üblichen Methoden aufgearbeitet.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Benzol, Dekalin, Pentan, Hexan, n-Octan, Tetralin und Äther, wie Diethylether, Diisopropyläther, Dibutyläther, Glykoldi-
methyläther. Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die im Reaktionsgemisch enthaltenen Acylanhydride sind beispielsweise Anhydride von Fettsäuren mit 1 —6 C-Atomen und gemischte Anhydride. Bevorzugt seien genannte Formylacetat, Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid.
Die Carbonylschutzgruppen werden im sauren Milieu abgespalten, und man erhält — gegebenenfalls unter Verschiebung der vorhandenen Doppelbindungen in bekannter Weise — die entsprechenden Keto-Verbindungen.
Ebenso werden die leicht abspaltbaren Ätherreste, wie zum Beispiel Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tri-p-xylylsilyl und a-Äthoxyäthyl im sauren Milieu abgespalten u.id unter den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen die entsprechenden Acyloxyverbindungen isoliert.
Ein technischer Fortschritt ist nicht nur durch die Verringerung der Reaktionsstufen zu dem gewünschten Endprodukt gegeben, sondern auch dadurch, daß das Endprodukt in nahezu quantitativer Ausbeute isoliert werden kann.
Beispiel 1
a) 5,38 g NaH (100%ig) werden in 225 ml absolutem Dimethoxyäthan suspendiert und auf 5—100C abgekühlt. Zu dieser Suspension wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 50,24 g Car:>oäthoxymethyldiäthyl-phosphat in 90 ml Dimethoxyäthan zugetropft. Ohne weitere Kühlung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und die klare Lösung auf 60—65°C erhitzt.
Man fügt 44,82 g S-Methoxy-S.S-androstadien-17-on (hergestellt nach Ber. d. Dtsch. Chem. Ges. 71, 1766[1938]) hinzu und erhitzt 20 Stunden auf 70°C Die Reaktionslösung wird abgekühlt und in 3 Liter Eis-Wasser-Kochsalz eingerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50° C getrocknet.
Man erhält 54,85 g 3-Methoxy-3,5,17(20)E/Z-pregnatrien-21 -säureäthylester als Rohprodukt.
Durch Chromatographie und Kristallisieren erhält man 17(?0)E-3-Methoxy-3,5,17(20)-pregnatrien-21-säureäthylester vom Schmelzpunkt 125—1280C und 17(20)Z-3-Methoxy3,5,17(20)-pregnatrien-21 -
S säureäthylester vom Schmelzpunkt 90—930C.
b) Zu der auf -10°/-15cC abgekühlten Lösung von 54,5 g 17(20)E/Z-3-Methoxy-3,5,17(20)-pregnalrien-21-säureäthylester in 60 ml absolutem Toluol tropft man unter Rühren 318 ml einer 20%igen
ίο Lösung von Diisobutylaluminiumiiydrid in Toluol innerhalb von 30 Minuten. Nach weiteren 30 Minuten bei — 10°C werden vorsichtig innerhalb von 20 Minuten 217 ml Acetanhydrid zugegeben und für 2 Stunden auf 60—65°C erhitzt. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 150 ml 50%ige wäßrige Essigsäure so zugetropfi, daß die Temperatur 6O0C nicht übersteigt. Nach weiteren 4 Stunden bei 6O0C wird mit 2 Liter Essigester verdünnt, mit Wasser neutralgewaschen und nach dem Trocknen das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Man erhält 48,7 g 17(20)E/Z-21-Acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on als Rohprodukt. Durch Kristallisation erhält man das reine 17(20)E-21-Acetoxy-
as 4,17(20)-pregnadien-3-on vom Schmelzpunkt l04-106°C(Diisopropyläther).
Beispiel 2
g 3/?-Äthoxy-5-androsten-17-on werden nach Beispiel 1 mit 1,5 Äquivalenten Carboäthoxymethyldiäthylphosphat in Dimethoxyäthan umgesetzt. Man
erhält 27,65 g 17(20)E/Z-3 0-Äthoxy-5,17(2O)-pregnadien-21-säure-äthylester.
Durch Kristallisation erhält man den reinen 17(2O)E-3 J3-Äthoxy-5,17(20)-pregnadien-21 -säureäthylester
vom Schmelzpunkt 95 -97°C(Äthanol).
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung mit
Diisobutylaluminiumhydrid und Acetanhydrid in 92°/oiger Ausbeute das 21-Acetoxy-3j3-äthoxy-5,17(2O)E/Z-pregnadien vom Schmelzpunkt 76-77°C (Methanol).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 17(20)-Dehydrosteroid-derivaten der allgemeinen Formel
    Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 17(20)-Dehydro-steroid-derivaten der allgemeinen Formel I
DE19752558077 1975-12-19 1975-12-19 Verfahren zur Herstellung von 17(20)-Dehydro-steroidderivaten Expired DE2558077C3 (de)

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AT373901B (de) * 1980-05-16 1984-03-12 Henkel Kgaa Verfahren zur partiellen reduktion von delta 4,17 (20)- sowie gegebenenfalls weitere doppelbindungen in 1- und/oder 9(11)-stellung aufweisenden c 21 -steroidcarbonsaeuren und ihren estern

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DE2558077B2 (de) 1977-10-20

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