DE2704130C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
von 17β-Hydroxy-20-alkoxy-pregnan-21-säure-Derivaten der
allgemeinen Formel I
worin R₁ eine Methyl- oder Äthylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine α- oder β-ständige Methylgrupppe,
R₃ eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1-8 C-Atomen oder eine Benzylgruppe bedeutet und
St den Rest eines Steroidmoleküls darstellt,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine α- oder β-ständige Methylgrupppe,
R₃ eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1-8 C-Atomen oder eine Benzylgruppe bedeutet und
St den Rest eines Steroidmoleküls darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man an eine Verbindung der allgemeinen
Formel II
worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und St*
den Rest eines Steroidmoleküls darstellt, dessen gegebenenfalls
vorhandene Ketogruppen intermediär geschützt sind,
ein Enolation eines Alkoxyessigsäurealkylesters der allgemeinen Formel III worin
ein Enolation eines Alkoxyessigsäurealkylesters der allgemeinen Formel III worin
R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung haben, addiert.
Der Rest R₃ bedeutet niedere Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen,
wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl.
Als bevorzugt ist der Methylrest zu betrachten.
Als geeignete Alkylreste R₄ seien beispielsweise genannt:
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-
Butyl, Pentyl, Hexyl und Octyl. Bevorzugte Reste R₄ sind
der Methyl- und Äthylrest.
Unter einem Rest St soll der Rest eines ABC-Ringes eines
gegebenenfalls substituierten Steroidmoleküls verstanden
werden, welcher gegebenenfalls 1-4 Doppelbindungen trägt.
Als mögliche Substituenten des Steroidrestes St seien beispielsweise
genannt: Fluoratome oder Chloratome, Methylgruppen,
freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen (insbesondere
Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Tetrahydropyranyloxygruppen,
Benzyloxygruppen, Alkanoyloxygruppen
mit 1-8 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest und Benzoyloxygruppen)
und freie oder ketalisierte Oxogruppen (insbesondere
Alkylidendioxygruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen im Alkylidenrest
und o-Phenylendioxygruppen).
Als ungesättigte Steroidreste seien beispielsweise genannt:
Steroidreste mit einer Δ 4-Doppelbindungen und solche mit
Δ 1.4-, Δ 4.6-, Δ 4.9(11)-, Δ 1.4.9(11)-Doppelbindungen, Steroidreste
mit einer Δ 5-Doppelbindung oder mit Δ 5.9(11)-Doppelbindungen,
Steroidreste mit Δ 1.3.5(10)- oder Δ 1.3.5(10).9(11)-
Doppelbindungen und Steroidreste mit einer Δ 3-Doppelbindung
oder mit Δ 2.5(10)-, Δ 2.5(10).9-, Δ 3.5- und Δ 3.5.9(11)-Doppelbindungen.
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-
Im Hinblick auf die gewerbliche Verwertbarkeit der Verfahrensprodukte
werden als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße
Verfahren vorzugsweise solche 17-Oxosteroide der allgemeinen
Formel II verwendet, die einen Steroidrest der Teilformeln St₁ bis St₆
tragen, worin die Gruppierung -A-B- eine
mit W
in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Fluoratoms
oder eines Chloratoms,
V ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom,
Z₁ eine freie oder ketalisierte Oxogruppe,
Z₂ eine ketalisierte Oxogruppe,
Z₃ und Z₄ eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe,
Z₅ und Z₆ eine verätherte Hydroxygruppe,
R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und die Bindungen --- Einfachbindungen oder Doppelbindungen bedeuten.
V ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom,
Z₁ eine freie oder ketalisierte Oxogruppe,
Z₂ eine ketalisierte Oxogruppe,
Z₃ und Z₄ eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe,
Z₅ und Z₆ eine verätherte Hydroxygruppe,
R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und die Bindungen --- Einfachbindungen oder Doppelbindungen bedeuten.
Unter einer ketalisierten Oxogruppe Z₃ und Z₄ soll vorzugsweise
eine o-Phenylendioxygruppe oder eine Alkylendioxygruppe mit
2-6 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest verstanden werden.
Als Alkylendioxygruppen seien beispielsweise genannt:
die Äthylendioxygruppe, die 1.3-Propylendioxygruppe, die
2.3-Butylendioxygruppe und die 2.2-Dimethyl-propylendioxygruppe.
Unter einer veresterten Hydroxygruppe Z₃ und Z₄ soll vorzugsweise
eine Benzoyloxygruppe oder eine geradkettige
oder verzweigte Alkanoyloxygruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen
im Alkanoylrest verstanden werden. Als Alkanoyloxygruppen
seien beispielsweise genannt: die Formyloxygruppe,
die Acetoxygruppe, die Propionyloxygruppe, die Dimethylacetoxygruppe,
die Trimethylacetoxygruppe, die Butyryloxygruppe,
die tert.-Butylacetoxygruppe, die Hexanoyloxygruppe
oder die Octanoyloxygruppe.
Unter einer verätherten Hydroxygruppe Z₃, Z₄, Z₅ oder Z₆
soll vorzugsweise eine Benzyloxygruppe, eine Tetrahydropyranyloxygruppe
oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkyloxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest
verstanden werden. Als Alkyloxygruppen seien beispielsweise
genannt: die Methoxygruppe, die Äthoxygruppe, die
Propyloxygruppe, die Isopropyloxygruppe, die Butyloxygruppe,
die Isobutyloxygruppe, die sek.-Butyloxygruppe und die tert.-
Butyloxygruppe.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine technisch sehr
einfach durchzuführende Methode zum Aufbau von Steroidseitenketten
dar.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird nach den dem
Fachmann bekannten Methoden das Enolation eines Alkoxyessigsäurealkylesters
an ein 17-Ketosteroid addiert. Überraschenderweise
können die gewünschten Verbindungen nahezu
quantitativ ohne aufwendige Trennoperationen isoliert werden.
Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen
von -80°C bis -20°C, vorzugsweise bei Temperaturen
von -78°C bis -50°C, vorgenommen.
Für die Reaktion geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise
THF, Dioxan, Hexan, Pentan und Dimethoxyäthan.
Das Enolat-Ion wird aus dem entsprechenden Alkoxyessigsäurealkylester
in einem inerten Lösungsmittel mit einer wasserfreien
Base hergestellt. Als wasserfreie Basen kommen insbesondere
Lithiumsalze von sterisch gehinderten Aminen, wie
beispielsweise von Diisopropylamin, in Betracht.
Für die Reaktion geeignete Enolationen sind insbesondere
solche von Methoxyessigsäurealkylestern. Ganz besonders
bevorzugt ist das Enolation des Methoxyessigsäuremethylesters.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene 17β-Hydroxy-
20-alkoxy-pregnan-21-säure-Derivat kann ohne Reinigung
des Rohproduktes weiterverarbeitet werden.
Beispielsweise können aus 17β-Hydroxy-20-alkoxy-pregnan-21-
säure-Derivaten nach bekannten Dehydratisierungsverfahren,
wie z. B. durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Pyridin,
17,20-Enoläther in sehr guten Ausbeuten synthetisiert
werden. In der DE-OS 23 61 682 werden 17,20-Enoläther nach
dem Wittig-Horner-Verfahren dargestellt.
Dieses Verfahren ist jedoch technisch nicht verwertbar, da
der zur Reaktion benötigte Dialkylphosphono-alkoxy-essigsäurealkylester
nur äußerst aufwendig über ein mehrstufiges
Verfahren synthetisierbar ist (W. Grell und H. Machleidt,
Lieb. Ann. Chem., 699, 53 [1966]). Außerdem müssen die nach
dem Wittig-Horner-Verfahren dargestellten 17,20-Enoläther
chromatographisch gereinigt werden, während die nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren dargestellten 17,20-Enoläther
nach einmaliger Umkristallisation weiterverarbeitet werden
können.
Ferner können die erfindungsgemäß erhaltenen 17β-Hydroxy-20-
alkoxy-pregnan-21-säure-Derivate nach bekannten Methoden zu den entsprechenden
21-Alkoholen reduziert werden. Die 21-Alkohole
können unter den üblichen Bedingungen verestert werden zu
den entsprechenden 21-Ester-Derivaten, wie beispielsweise zu
21-Acetoxy-Derivaten. Dehydratisiert man den 21-Ester beispielsweise
mit Methansulfonsäurechlorid/Triäthylamin, so
erhält man die entsprechende Δ 16-Verbindung. Die Reaktion
kann unter den üblichen Bedingungen beispielsweise bei
Temperaturen von -30°C bis 0°C in inerten Lösungsmitteln,
wie z. B. Methylenchlorid, durchgeführt werden.
Anschließende Spaltung der Δ 16-, 20-Äther, Verseifung und
Oxidation führt zu Δ 16-, 20-Keto-Verbindungen, die über die
Wittig-Horner-Reaktion nicht zugänglich sind.
Somit ist es mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens
möglich, in nahezu quantitativer Ausbeute Zwischenprodukte
herzustellen, die zu pharmakologisch wirksamen Substanzen
weiterverarbeitet werden können. So können beispielsweise
17,20-Enoläther nach bekannten Verfahren in antiinflammatorisch
wirkende 20-Ketopregnan-21-säure-Derivate
überführt werden, wie z. B. 6α-Fluor-11β-hydroxy-3,20-dioxo-
16α-methyl-1,4-pregnan-21-säure-butylester. Δ 16,20-Keto-
Steroide können beispielsweise zu 16α,17α-Dihydroxy-20-
Keto-Steroide umgesetzt werden, wie z. B. zu Triamcinolon.
Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (aus 11 g Diisopropylamin
in 100 ml Tetrahydrofuran und 46 ml einer 15%igen
Lösung von n-Butyllithium in Hexan) tropft man bei -78°C eine
Lösung von 10 g Methoxyessigsäuremethylester in 20 ml THF
und rührt 15 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend
gibt man tropfenweise 5 g 3β-Äthoxy-5-androsten-17-on in
20 ml THF dazu und rührt weitere 3 Stunden bei -78°C.
Zur Aufarbeitung versetzt man bei -60°C tropfenweise mit
30 ml gesättigter NH₄Cl-Lösung, gießt dann in ca. 500 ml
Wasser und extrahiert mit Essigester.
Man erhält 6,7 g 3β-Äthoxy-17β-hydroxy-20-methoxy-5-pregnen-
21-säuremethylester als Gemisch der C-20-Isomeren. Das Rohprodukt
kann als Epimerengemisch in die Folgereaktionen
eingesetzt werden.
Durch Chromatographie an ca. 350 g Kieselgel mit Benzin/
Aceton 0-15% erhält man in der Elutionsreihenfolge:
5,6 g 20R-Epimer, Fp. 122-124°C
0,6 g 20S-Epimer, Fp. 192-193°C
0,6 g 20S-Epimer, Fp. 192-193°C
Eine Lösung von 4,0 g 3β-Äthoxy-17β-hydroxy-20-methoxy-5-
pregnen-21-säuremethylester (C-20-Epimerengemisch) in 20 ml
Pyridin wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 2 ml Thionylchlorid
versetzt und anschließend 30 Minuten bei 5-10°C
gerührt. Zur Aufarbeitung gießt man in 200 ml Wasser,
extrahiert mit Essigester, wäscht die Essigesterphasen
mit 2 n-HCl und ges. NaCl-Lösung, trocknet über Na₂SO₄ und
engt ein. Nach Kristallisation aus Diisopropyläther erhält
man 3,2 g 3β-Äthoxy-20-methoxy-5,17(20)-pregnadien-21-
säuremethylester,
Fp. 117-119°C.
Unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen setzt man
15 g 3-Methoxy-3,5-androstadien-17-on mit dem Lithium-Enolat
des Methoxyessigsäuremethylesters um. Nach Umkristallisation
des Rohprodukts aus Methylenchlorid/Äther erhält man 17,8 g
17β-Hydroxy-3,20-dimethoxy-3,5-pregnadien-21-säuremethylester,
Fp. 182-185°C.
Eine Lösung von 7,8 g 17β-Hydroxy-3,20-dimethoxy-3,5-
pregnadien-21-säuremethylester in 145 ml Toluol wird
bei -20°C tropfenweise mit 60 ml einer 20%igen Lösung
von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Nach
Zugabe rührt man noch 60 Minuten bei 0°C, zerstört
anschließend überschüssiges Hydrid durch Zugabe von
5 ml Essigester und 20 ml Wasser, filtriert und engt
das Filtrat im Vakuum ein. Man erhält 7,2 g 3,20-Dimethoxy-
3,5-pregnadien-17β,21-diol, Fp. 152-155°C.
Eine Lösung von 7,2 g 3,20-Dimethoxy-3,5-pregnadien-
17β,21-diol in 30 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin
wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung
gießt man in 200 ml Wasser und rührt 30 Minuten
bei 50°C. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Essigester,
wäscht mit ges. NaHCO₃-Lösung neutral, trocknet über
Na₂SO₄ und engt ein. Man erhält 6,4 g 21-Acetoxy-17β-
hydroxy-20-methoxy-4-pregnen-3-on, Fp. 145-147°C.
Eine Lösung von 5 g 21-Acetoxy-17β-hydroxy-20-methoxy-
4-pregnen-3-on und 2,4 g Methansulfonsäurechlorid in
80 ml Methylenchlorid wird bei -30°C tropfenweise mit
1,6 ml Triäthylamin versetzt. Man rührt 15 Minuten bei
-30°C, gießt in 200 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man erhält 4,6 g 21-Acetoxy-20-methoxy-4,16-
pregnadien-3-on, Fp. 155-157°C.
Zu einer Lösung von 1,1 g Diisopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran
tropft man unter Eiskühlung 4,6 ml einer 15%igen
Lösung von n-Butyllithium in Hexan und rührt anschließend
10 Min. bei 25°C. Danach kühlt man mit Aceton/CO₂ auf
-78°C und tropft 1,0 g Methoxyessigsäuremethylester in 2 ml
THF über 5 Min. zur Reaktionslösung. Nach Zugabe rührt man
noch 10 Min. bei -78°C. Anschließend tropft man eine Lösung
von 500 mg Östronmethyläther in 13 ml THF zu und rührt
weitere 3 Stunden bei -78°C. Zur Aufarbeitung versetzt man
bei -50°C tropfenweise mit 10 ml ges. NH₄Cl-Lösung, gießt
dann in ca. 100 ml Wasser und extrahiert mit Essigester.
Das Rohprodukt wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält
0,68 g vom Fp. 152-154°C.
Zu einer Lösung von 15,0 g 17β-Hydroxy-3,20-dimethoxy-19-
nor-1,3,5(10)-pregnatrien-21-säuremethylester in 75 ml
Pyridin tropft man unter Eiskühlung 7,6 ml Thionylchlorid
und rührt anschließend 30 Minuten bei 0°C. Zur Aufarbeitung
gießt man in 200 ml Wasser, extrahiert mit Essigester,
wäscht die Essigesterphasen mit 2 n-HCl und ges. NaCl-Lösung,
trocknet über Na₂SO₄ und engt ein. Man erhält 12,4 g,
Fp. 129-130°C (Diisopropyläther).
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von 17β-Hydroxy-20-alkoxy-pregnan- 21-säure-Derivaten der allgemeinen Formel I worin R₁ eine Methyl- oder Äthylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine α- oder β-ständige Methylgrupppe,
R₃ eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1-8 C-Atomen oder eine Benzylgruppe bedeutet und
St den Rest eines Steroidmoleküls darstellt,dadurch gekennzeichnet, daß man an eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und St* den Rest eines Steroidmoleküls darstellt, dessen gegebenenfalls vorhandene Ketogruppen intermediär geschützt sind,
ein Enolation eines Alkoxyessigsäurealkylesters der allgemeinen Formel III worin R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung haben, addiert.
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|---|---|---|---|
| DE19772704130 DE2704130A1 (de) | 1977-01-28 | 1977-01-28 | Verfahren zur herstellung von 17 beta- hydroxy-20-alkoxy-pregnan-21-saeure-derivaten |
| NL7800685A NL7800685A (nl) | 1977-01-28 | 1978-01-19 | Werkwijze voor het bereiden van 17(beta) -hydroxy- -20-alkoxy-pregnaan-21-zuur-derivaten. |
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