DE2704130A1 - Verfahren zur herstellung von 17 beta- hydroxy-20-alkoxy-pregnan-21-saeure-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 17 beta- hydroxy-20-alkoxy-pregnan-21-saeure-derivatenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 17kleines Beta-Hydroxy-20-alkoxy-pregnan-21-säure-Derivaten der allgemeinen Formel I
I,
worin
R[tief]1 eine Methyl- oder Äthylgruppe,
R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder eine kleines Alpha- oder kleines Beta-ständige Methylgruppe,
R[tief]3 eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen,
R[tief]4 eine Alkylgruppe mit 1 - 8 C-Atomen oder eine Benzylgruppe bedeutet und
St den Rest eines Steroidmoleküls darstellt,
dadurch gekennzeichnet, dass man an eine Verbindung der allgemeinen Formel II
II,
worin R[tief]1 und R[tief]2 die oben angegebene Bedeutung haben und St* den Rest eines Steroidmoleküls darstellt, dessen gegebenenfalls vorhandene Ketogruppen intermediär geschützt sind,
ein Enolation eines Alkoxyessigsäurealkylesters der allgemeinen Formel III
III,
worin
R[tief]3 und R[tief]4 die oben angegebene Bedeutung haben, addiert.
Der Rest R[tief]3 bedeutet niedere Alkylgruppen mit 1 - 4 C-Atomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl. Als bevorzugt ist der Methylrest zu betrachten.
Als geeignete Alkylreste R[tief]4 seien beispielsweise genannt: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, tert.
Butyl, Pentyl, Hexyl und Octyl. Bevorzugte Reste R[tief]4 sind der Methyl- und Äthylrest.
Unter einem Rest St soll der Rest eines ABC-Ringes eines gegebenenfalls substituierten Steroidmoleküls verstanden werden, welcher gegebenenfalls 1 - 4 Doppelbindungen trägt.
Als mögliche Substituenten des Steroidrestes St seien beispielsweise genannt: Fluoratome oder Chloratome, Methylgruppen, freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen (insbesondere Alkoxygruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Tetrahydropyranyloxygruppen, Benzyloxygruppen, Alkanoyloxygruppen mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest und Benzoyloxygruppen) und freie oder ketalisierte Oxogruppen (insbesondere Alkylidendioxygruppen mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen im Alkylidenrest und o-Phenylendioxygruppen).
Als ungesättigte Steroidreste seien beispielsweise genannt: Steroidreste mit einer großes Delta[hoch]4-Doppelbindung und solche mit großes Delta[hoch]1.4-, großes Delta[hoch]4.6-, großes Delta[hoch]4.9(11)-, großes Delta[hoch]1.4.9(11)-Doppelbindungen, Steroidreste mit einer großes Delta[hoch]5-Doppelbindung oder mit großes Delta[hoch]5.9(11)-Doppelbindungen, Steroidreste mit großes Delta[hoch]1.3.5(10)- oder großes Delta[hoch]1.3.5(10).9(11)-Doppelbindungen und Steroidreste mit einer großes Delta[hoch]3-Doppelbindung oder mit großes Delta[hoch]2.5(10)-, großes Delta[hoch]2.5(10).9-, großes Delta[hoch]3.5- und großes Delta[hoch]3.5.9(11)-Doppelbindungen.
Im Hinblick auf die gewerbliche Verwertbarkeit der Verfahrensprodukte werden als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise solche 17-Oxosteroide der allgemeinen Formel II verwendet, die einen Steroidrest der Teilformeln St[tief]1 bis St[tief]6
n (St[tief]1), (St[tief]2),
n (St[tief]3), (St[tief]4),
n (St[tief]5) und (St[tief]6),
tragen, worin die Gruppierung -A-B- eine
, <Formel>, <Formel>, <Formel>, <Formel> oder <Formel>
-Gruppe mit W in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Fluoratoms oder eines Chloratoms,
V ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom,
Z[tief]1 eine freie oder ketalisierte Oxogruppe,
Z[tief]2 eine ketalisierte Oxogruppe,
Z[tief]3 und Z[tief]4 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe,
Z[tief]5 und Z[tief]6 eine verätherte Hydroxygruppe,
R[tief]7 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und die
Bindungen
Einfachbindungen oder Doppelbindungen bedeuten.
Unter einer ketalisierten Oxogruppe Z[tief]3 und Z[tief]4 soll vorzugsweise eine o-Phenylendioxygruppe oder eine Alkylendioxygruppe mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest verstanden werden.
Als Alkylendioxygruppen seien beispielsweise genannt:
die Äthylendioxygruppe, die 1.3-Propylendioxygruppe, die 2.3-Butylendioxygruppe und die 2.2-Dimethyl-propylendioxygruppe.
Unter einer veresterten Hydroxygruppe Z[tief]3 und Z[tief]4 soll vorzugsweise eine Benzoyloxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppe mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest verstanden werden. Als Alkanoyloxygruppen seien beispielsweise genannt: die Formyloxygruppe, die Acetoxygruppe, die Propionyloxygruppe, die Dimethyl-
acetoxygruppe, die Trimethylacetoxygruppe, die Butyryloxygruppe, die tert.-Butylacetoxygruppe, die Hexanoyloxygruppe oder die Octanoyloxygruppe.
Unter einer verätherten Hydroxygruppe Z[tief]3, Z[tief]4, Z[tief]5 oder Z[tief]6 soll vorzugsweise eine Benzyloxygruppe, eine Tetrahydropyranyloxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyloxygruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest verstanden werden. Als Alkyloxygruppen seien beispielsweise genannt: die Methoxygruppe, die Äthoxygruppe, die Propyloxygruppe, die Isopropyloxygruppe, die Butyloxygruppe, die Isobutyloxygruppe, die sek.-Butyloxygruppe und die tert.-Butyloxygruppe.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine technisch sehr einfach durchzuführende Methode zum Aufbau von Steroidseitenketten dar.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden das Enolation eines Alkoxyessigsäurealkylesters an ein 17-Ketosteroid addiert. Überraschenderweise können die gewünschten Verbindungen nahezu quantitativ ohne aufwendige Trennoperationen isoliert werden.
Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von -80°C bis -20°C, vorzugsweise bei Temperaturen von -78°C bis -50°C, vorgenommen.
Für die Reaktion geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise THF, Dioxan, Hexan, Pentan, Dimethoxyäthan u.a.
Das Enolat-Ion wird aus dem entsprechenden Alkoxyessigsäurealkylester in einem inerten Lösungsmittel mit einer wasserfreien Base hergestellt. Als wasserfreie Basen kommen insbesondere Lithiumsalze von sterisch gehinderten Aminen, wie beispielsweise von Diisopropylamin, in Betracht.
Für die Reaktion geeignete Enolationen sind insbesondere solche von Methoxyessigsäurealkylestern. Ganz besonders bevorzugt ist das Enolation des Methoxyessigsäuremethylesters.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene 17kleines Beta-Hydroxy-20-alkoxy-pregnan-21-säure-Derivat kann ohne Reinigung des Rohproduktes weiterverarbeitet werden.
Beispielswiese können aus 17kleines Beta-Hydroxy-20-alkoxy-pregnan-21-säure-Derivaten nach bekannten Dehydratisierungsverfahren, wie z.B. durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Pyridin, 17,20-Enoläther in sehr guten Ausbeuten synthetisiert werden. In der DOS 23 61 682 werden 17,20-Enoläther nach dem Wittig-Horner-Verfahren dargestellt.
Dieses Verfahren ist jedoch technisch nicht verwertbar, da der zur Reaktion benötigte Dialkylphosphono-alkoxy-essigsäurealkylester nur äußerst aufwendig über ein mehrstufiges Verfahren synthetisierbar ist (W. Grell und H. Machleidt, Lieb. Ann. Chem. 699, 53 (1966)). Außerdem müssen die nach dem Wittig-Horner-Verfahren dargestellten 17,20-Enoläther chromatographisch gereinigt werden, während die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren dargestellten 17,20-Enoläther nach einmaliger Umkristallisation weiterverarbeitet werden können.
Ferner können die erfindungsgemäß erhaltenen 17kleines Beta-Hydroxy-20-alkoxy-21-säure-derivate nach bekannten Methoden zu den entsprechenden 21-Alkoholen reduziert werden. Die 21-Alkohole können unter den üblichen Bedingungen verestert werden zu den entsprechenden 21-Ester-Derivaten, wie beispielsweise zu 21-Acetoxy-Derivaten. Dehydratisiert man den 21-Ester beispielsweise mit Methansulfonsäurechlorid/Triäthylamin, so erhält man die entsprechende großes Delta[hoch]16-Verbindung. Die Reaktion kann unter den üblichen Bedingungen beispielsweise bei Temperaturen von -30°C bis 0°C in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Methylenchlorid, durchgeführt werden.
Anschließende Spaltung der großes Delta[hoch]16-, 20-Äther, Verseifung und Oxidation führt zu großes Delta[hoch]16-,20-Keto-Verbindungen, die über die Wittig-Horner-Reaktion nicht zugänglich sind.
Somit ist es mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens möglich, in nahezu quantitativer Ausbeute Zwischenprodukte herzustellen, die zu pharmakologisch wirksamen Substanzen weiterverarbeitet werden können. So können beispielsweise 17,20-Enoläther nach bekannten Verfahren in antiinflammatorisch wirkende 20-Ketopregnan-21-säure-Derivate überführt werden, wie z.B. 6kleines Alpha-Fluor-11kleinesBeta-hydroxy-3,20-dioxo-16kleines Alpha-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester. großes Delta[hoch]16,20-Keto-Steroide können beispielsweise zu 16kleines Alpha, 17kleines Alpha-Dihydroxy-20-Keto-Steroide umgesetzt werden, wie z.B. zu Triamcinolon.
Beispiel 1
3kleines Beta-Äthoxy-17kleines Beta-hydroxy-20-methoxy-5-pregnen-21-säuremethylester
Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (aus 11 g Diisopropylamin in 100 ml Tetrahydrofuran und 46 ml einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan) tropft man bei -78°C eine Lösung von 10 g Methoxyessigsäuremethylester in 20 ml THF und rührt 15 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend gibt man tropfenweise 5 g 3kleines Beta-Äthoxy-5-androsten-17-on in 20 ml THF dazu und rührt weitere 3 Stunden bei -78°C.
Zur Aufarbeitung versetzt man bei -60°C tropfenweise mit 30 ml gesättigter NH[tief]4Cl-Lösung, gießt dann in ca. 500 ml Wasser und extrahiert mit Essigester.
Man erhält 6,7 g 3kleines Beta-Äthoxy-17kleines Beta-hydroxy-20-methoxy-5-pregnen-21-säuremethylester als Gemisch der C-20-Isomeren. Das Rohprodukt kann als Epimerengemisch in die Folgereaktionen eingesetzt werden.
Durch Chromatographie an ca. 350 g Kieselgel mit Benzin/Aceton 0 - 15 % erhält man in der Elutionsreihenfolge:
5,6 g 20R-Epimer, Fp. 122 - 124°C
0,6 g 20S-Epimer, Fp. 192 - 193°C
Beispiel 2
3kleines Beta-Äthoxy-20-methoxy-5,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester
Eine Lösung von 4,0 g 3kleines Beta-Äthoxy-17kleines Beta-hydroxy-20-methoxy-5-pregnen-21-säuremethylester (C-20-Epimerengemisch) in 20 ml Pyridin wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 2 ml Thionylchlorid versetzt und anschließend 30 Minuten bei 5 - 10°C gerührt. Zur Aufarbeitung gießt man in 200 ml Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die Essigesterphasen mit 2n-HCl und ges. NaCl-Lösung, trocknet über Na[tief]2SO[tief]4 und engt ein. Nach Kristallisation aus Diisopropyläther erhält man 3,2 g 3kleines Beta-Äthoxy-20-methoxy-5,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester, Fp. 117 - 119°C.
Beispiel 3
17kleines Beta-Hydroxy-3,20-dimethoxy-3,5-pregnadien-21-säuremethylester
Unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen setzt man 15 g 3-Methoxy-3,5-androstadien-17-on mit dem Lithium-Enolat des Methoxyessigsäuremethylesters um. Nach Umkristallisation des Rohprodukts aus Methylenchlorid/Äther erhält man 17,8 g 17kleines Beta-Hydroxy-3,20-dimethoxy-3,5-pregnadien-21-säuremethylester, Fp. 182 - 185°C.
Beispiel 4
21-Acetoxy-20-methoxy-4,16-pregnadien-3-on
a) 3,20-Dimethoxy-3,5-pregnadien-17kleines Beta,21-diol
Eine Lösung von 7,8 g 17kleines Beta-Hydroxy-3,20-dimethoxy-3,5-pregnadien-21-säuremethylester in 145 ml Toluol wird bei -20°C tropfenweise mit 60 ml einer 20 %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Nach Zugabe rührt man noch 60 Minuten bei 0°C, zerstört anschließend überschüssiges Hydrid durch Zugabe von 5 ml Essigester und 20 ml Wasser, filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man erhält 7,2 g 3,20-Dimethoxy-3,5-pregnadien-17kleines Beta,21-diol, Fp. 152 - 155°C.
b) 21-Acetoxy-17kleines Beta-Hydroxy-20-methoxy-4-pregnen-3-on
Eine Lösung von 7,2 g 3,20-Dimethoxy-3,5-pregnadien-17kleines Beta,21-diol in 30 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung gießt man in 200 ml Wasser und rührt 30 Minuten bei 50°C. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Essigester, wäscht mit ges. NaHCO[tief]3-Lösung neutral, trocknet über Na[tief]2SO[tief]4 und engt ein. Man erhält 6,4 g 21-Acetoxy-17kleines Beta-hydroxy-20-methoxy-4-pregnen-3-on, Fp. 145 - 147°C.
c) 21-Acetoxy-20-methoxy-4,16-pregnadien-3-on
Eine Lösung von 5 g 21-Acetoxy-17kleines Beta-hydroxy-20-methoxy-4-pregnen-3-on und 2,4 g Methansulfonsäurechlorid in 80 ml Methylenchlorid wird bei -30°C tropfenweise mit 1,6 ml Triäthylamin versetzt. Man rührt 15 Minuten bei -30°C, gießt in 200 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man erhält 4,6 g 21-Acetoxy-20-methoxy-4,16-pregnadien-3-on, Fp. 155 - 157°C.
Beispiel 5
17kleines Beta-Hydroxy-3,20-dimethoxy-19-nor-1,3,5(10)-pregnatrien-21-säuremethylester
Zu einer Lösung von 1,1 g Diisopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Eiskühlung 4,6 ml einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan und rührt anschließend 10 Min. bei 25°C. Danach kühlt man mit Aceton/CO[tief]2 auf -78°C und tropft 1,0 g Methoxyessigsäuremethylester in 2 ml THF über 5 Min. zur Reaktionslösung. Nach Zugabe rührt man noch 10 Min. bei -78°C. Anschließend tropft man eine Lösung von 500 mg Östronmethyläther in 13 ml THF zu und rührt weitere 3 Stunden bei -78°C. Zur Aufarbeitung versetzt man bei -50°C tropfenweise mit 10 ml ges. NH[tief]4Cl-Lösung, gießt
dann in ca. 100 ml Wasser und extrahiert mit Essigester. Das Rohprodukt wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält 0,68 g vom Fp. 152 - 154°C.
Beispiel 6
3,20-Dimethoxy-19-nor-1,3,5(10),17(20)-pregnatetraen-21-säuremethylester
Zu einer Lösung von 15,0 g 17kleines Beta-Hydroxy-3,20-dimethoxy-19-nor-1,3,5(10)-pregnatrien-21-säuremethylester in 75 ml Pyridin tropft man unter Eiskühlung 7,6 ml Thionylchlorid und rührt anschließend 30 Minuten bei 0°C. Zur Aufarbeitung gießt man in 200 ml Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die Essigesterphasen mit 2n-HCl und ges. NaCl-Lösung, trocknet über Na[tief]2SO[tief]4 und engt ein. Man erhält 12,4 g, Fp. 129 - 130°C (Diisopropyläther).
Claims (1)
1.) Verfahren zur Herstellung von 17kleines Beta-Hydroxy-20-alkoxy-pregnan-21-säure-Derivaten der allgemeinen Formel I
I,
worin
R[tief]1 eine Methyl- oder Äthylgruppe,
R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder eine kleines Alpha- oder kleines Beta-ständige Methylgruppe,
R[tief]3 eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen,
R[tief]4 eine Alkylgruppe mit 1 - 8 C-Atomen oder eine Benzylgruppe bedeutet und
St den Rest eines Steroidmoleküls darstellt,
dadurch gekennzeichnet, dass man an eine Verbindung der allgemeinen Formel II
II,
worin R[tief]1 und R[tief]2 die oben angegebene Bedeutung haben und St* den Rest eines Steroidmoleküls darstellt, dessen gegebenenfalls vorhandene Ketogruppen intermediär geschützt sind,
ein Enolation eines Alkoxyessigsäurealkylesters der allgemeinen Formel III
III,
worin
R[tief]3 und R[tief]4 die oben angegebene Bedeutung haben, addiert.
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