DE2526373C2

DE2526373C2 - Verfahren zur Herstellung von Δ↑9↑↑(↑↑1↑↑1↑↑)↑-5α-20-Ketosteroiden

Info

Publication number: DE2526373C2
Application number: DE2526373A
Authority: DE
Inventors: Otto Dr. 1000 Berlin Engelfried; Ulrich Dr. Kerb; Rudolf Prof. Dr. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1975-06-11
Filing date: 1975-06-11
Publication date: 1983-11-10
Also published as: NL7606137A; DK137837C; FR2314197A1; CH620452A5; DK260976A; JPS51149260A; DD125699A5; DK137837B; GB1554901A; US4061661A; FR2314197B1; HU174227B; JPS6146480B2; DE2526373A1

Description

CH₃

C=O

(H)

RO

worin

R Wasserstoff oder Acyl, .'ι

Rj Wasserstoff oder Methy! und
R₂ Methyl oder Äthyl,

dadurch gekennzeichnet, daß man 3j3-Hydroxy-5a-20-ketopregnane der allgemeinen Formel j II

(II)

worin Rj und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit m-Jodbenzoesäure unter Inversion der 3-Hydroxygruppe verestert, den erhaltenen 3«-Jodbenzoylsteroidester in Gegenwart von Jodbenzoldichlorid bestrahlt, mit einem Silbersalz behandelt, gegebenenfalls die 3«-m-Jodbenzoylgruppe abspaltet und gegebenenfalls mit der letztlich gewünschten Säure verestert.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3a-Hydroxy- und 3«-Acyloxy-zl^l'<"'-5a-20-Ketopregnenen der allgemeinen Formel I

CH₃

(D

RO

R Wasserstoff oder Acyl.

HO

worin Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, anschließende Umsetzung des erhaltenen 3a-m-Jodbenzoylsteroidesters mit Dichlorjodbenzol unter Bestrahlung und Behandlung mit einem Silbersalz und gegebenenfalls Abspaltung der 3*-^odbenzoylgruDpe und Veresterung mit der letztlich gewünschten Säure.

Unter Acyl sind insbesondere solche organischen Reste zu verstehen, die sich von niederen Alkansäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und von aromatischen Carbonsäuren ableiten. Genannt sei beispielsweise der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobut>ryl- und der m-Jodbenzoylrest.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Substanzen.

Aus den Arbeiten von Breslow et al., z. B. J. Amer. Chem. Soc. 96 (1974) 1973. ibid. 96 (1974) 6791 ist bekannt, daß man bei in 3a-Stellung veresterten Steroiden mit Dichlorjodbenzol unter Lichteinfluß die tertiären Kohlenstoffatome Cs, C9 und Ch chlorieren und anschließend Chlorwasserstoff unter Ausbildung einer Doppelbindung wieder abspalten kann.

Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß es allein auf solche Steroide anwendbar ist, die keine freien Carbonylgruppen, wie 20- Ketopregnane, aufweisen.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden selektiv 9«-Chlor-20-ketopregnane erhalten, aus denen sofort anschließend mit einem Silbersalz in an sich bekannter Weise Chlorwasserstoff unter Ausbildung der ^⁹*¹'>-Doppelbindung abgespalten wird.

Es war durchaus überraschend, daß die Chlorierung selektiv in 9-Stellung erfolgt, da aus dem US-PS 26 81353 bekannt war, daß Dichlorjodbenzol mit 20-Ketopregnanen quantitativ zu 21-Chlor-20-Ketopregnanen führt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein mehrstufiges Verfahren, das jedoch soweit zweckmäßig ohne Isolierung bzw. Aufarbeitung der Reaktionsprodukte nach den einzelnen Reaktionsstufen durchgeführt wird.

In der ersten Reaktionsstufe wird die 3j3-Hydroxygruppe des Ausgangssteroids der aligemeinen Formel 11 in an sich bekannter Weise invertiert und zweckmäßigerweise gleichzeitig verestert.

Die 30-Hydroxy-Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden der Isomerisierung in die 3«-Form überführt.

Beispielsweise kann man das 3a-Hydroxy-19-nor-5«- pregnan-20-on über die Zwischenstufe des 3/?-Mesyl-

oxy- oder des 30-Tosyloxy-2O-ketosteroids, das mit Lithiumacetat in der Wärme und anschließend mit Kaliäauge behandelt wird, aus dem entsprechenden 3ß-Hydroxy-19-nor-5a-pregnan-20-on herstellen.

Eine bevorzugte Ausführungsform der 3JJ-* 3«- Isomerisierung der 3-Hydroxygruppe unter gleichzeitiger Veresterung besteht darin, daß man z. B. 3/3-Hydroxy-5a-pregnan-20-on in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Triaryl- oder Trialkylphosphin, wie Triphenyl- oder Tributylphosphin, in Gegenwart von Azodica.bonsäurediäthylester und der gewünschten Säure, wie z. B. m-Jodbenzoesäure, zum 3a-m-Jodbenzoyl-5a-pregnan-20-on umsetzt Geeignete Lösungsmittel sind alle solche, die gegenüber den Reaktanten inert sind, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan.

In der zweiten Reaktionsstufe wird das so erhaltene 3«-Acyloxy-20-ketopregnan mit Dichlorjodbenzol (Phenyljodiddichlorid) in einem Lösungsmittel photochemisch halogeniert Geeignete Lösungsmittel sind solche, die nicht von d-"ai verwendeten Halogenierungsmittel angegriffen werden, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. 3. Methylenchlorid oder Chloroform, und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Cnlorbenzol und Toluol, die gegebenenfalls auch als Mischungen untereinander verwendet werden können. Zweckmäßig ist eine Einleitung von Gas, wie Stickstoff oder Argon, während der Reaktion.

In der dritten Reaktionsstufe wird die erhaltene 9(x-Halogenverbindung mit einem Silbersalz, wie Silberperchlorat, -nitrat oder -acetat in homogener Phase behandelt, wobti das Chlor als unlösliches Silberchlorid abgespalten wird und &' jfällt. Um in homogener Phase arbeiten zu können, sind als Lösungsmittel solche geeignet, in denc-f sich das Silbersalz löst, wie z. B. Aceton, Essigsäure und Wasser bzw. deren Gemische untereinander.

Gegebenenfalls schließt sich hieran eine vierte Reaktionsstufe an, bei der die 3«-Acyloxygruppe in an sich bekannter Weise abgespalten wird. Besonders geeignet ist die alkalische Verseifung mit methanolischer Kalilauge.

Gegebenenfalls schließt sich hieran eine fünfte Reaktionsstufe an, bei der die freie 3«-Hydroxygruppe mit der letztlich gewünschten Säure in an sich bekannter Weise verestert wird. Eine bevorzugte Methode ist die Reaktion mit einem reaktionsfähigen Säurederivat in Gegenwart eines basischen Reagenzes, wie z. B. die Umsetzung mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid in Gegenwart von Pyridin.

Herstellung des Ausgangsmaterials

Die nicht vorbeschriebenen 3/?-Hydroxy-18-methyll9-nor-5«-pregnane werden durch Reduktion der entsprechenden 3-ICetoverbindungen erhalten.

1,5 g l8-Methyl-l9-nor-5«-pregnan-3,20-dion werden in 18 ml Pyridin mit 0,15 g Natriumborhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur reduziert. Nach präparativer Schichtchromatographie werden aus dem Rohprodukt 0,86 g 3/3-Hydroxy-18-methyl-19-nor-5«-pregnan-20-öü vom Schmelzpunkt 160- 16ΓC erhalten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.

Beispiel 1

7,4 g 30-Hydroxy-5«-pregnan-2O-on werden in 140 ml Tetrahydrofuran gelöst, 12,5 g Triphenylphosphin und 8,2 g m-]odbenzoesäure hinzugegeben und unter Rühren 7,1 ml Azodicarbonsäurediäthylester zugetropft. Die Reaktionslösung wird 20 Minuten nachgerührt und in 11 Eiswasser eingegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit

"■ Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel Chromatographien. Man erhält 13,5 g amorphes Sa-m-Jodbenzoyloxy-Sa-pregnan-20-on.

13,5 g 3oc-JodbenzoyIoxy-5et-pregnan-20-on werden ■ in 2400 ml Methylenchlorid gelöst, 8,4 g frisch hergestelltes lodbenzoldichlorid eingetragen und unter Einleiten von Argon mit drei 300-Watt-Comptalux-Lampen 80 Minuten bestrahlt.
Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingeengt,

:". in Γ500τη1 Aceton gelöst, mit einer Lösung von 153 g Silberperchlorat in 50 ml Wasser versetzt und 15 Minuten gerührt Anschließend wird das ausgefallene Silberchlorid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenom-

:■> men, mit Natriumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Eine Probe von 3«-m-JodbenzoyI-oxy-5«-pregn-9(Il)-en-20-οπ wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 136-137° C

Die Hauptmenge des so erhaltenen, rohen 3a-Jodbenzoyloxy-5a-pregn-9(ll)-en-20-on wird in 500 ml Methanol mit 3 g Kaliumhydroxid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach Neutralisation mit 4 ml Eisessig wird die Lösung eingedampft in Essigester aufgenom-

;i> men, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Nach Chromatographie und Umkristallisation aus Aceton-Hexan werden 4,7 g 3a-Hydroxy-5«-pregn-9(l l)-en-20-on vom Schmelzpunkt 169 -170° C erhalten!

^!! B e i s ρ i e 1 2

790 mg 3a-m-Jodbenzoyloxy-5«-pregn-9( 11 )-en-20-on werden in 50 ml Methanol mit 2CC mg Kaliumhydroxid 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt Anschließend

w wird mit Essigsäure neutralisiert, eingedampft, in Methylenchlorid aufgenommen und mit Natriumhydrogcncarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Eine aus Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 168- 169° C. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der

J". Rückstand in 3 ml Pyridin und 1,5 ml Acetanhydrid 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser eingegossen, das ausgefallene Produkt abgesaugt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.

Man erhält so 322 mg 3<x-Acetoxy-5«-pregn-9(l l)-en-

■>o 20-o:; vom Schmelzpunkt 158-158,5⁰C.

Beispiel 3

Analog Beispiel I werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
»j

3.1 3α-Hydroxy-19-nor-5&-pregn-9(l I)en-20-on;
Schmelzpunkt 155- 156° C;

aus 3j3-Hydroxy-19-nor-5«-pregnati-20-on (hergestellt aus 19-Nor-5a-pregnan-3.,20-dion gem. w) US=PS 32 14 427 durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Pyridin;Schmelzpunkt 1473- 148°C)

3.2 3«-Hydroxy-18-methyl-19-nor-5«-pregn-9( 11 )-en-20-on;

Schmelzpunkt 173- 175° C;
h-5 aus S
20-on.

Claims

25 26 373 2 1 Ri Wasserstoff oder Methyl und Patentanspruch: R₂ Methyl oder Äthyl,

Verfahren zur Herstellung von
pregnenen der allgemeinen Formel I

(D

durch Veresterung mit m-Jodbenzoesäure in an sich bekannter Weise, unter Inversion der3-Hydroxygruppe von 3/?-Hydroxy-5a-20-ketopregnane der allgemeinen Formel II