CH620452A5 - - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von A9(")-5a-20-Keto-pregnenen der allgemeinen Formel

(pHs

~ =0

Ri Wasserstoff oder Methyl,

R2 Methyl oder Äthyl, und R" Acyl bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung nach Anspruch 2 herstellt und sie mit einem den Rest R" abgebenden Mittel verestert.

(D,

RO

worin

R m-Jodbenzoyl,

Ri Wasserstoff oder Methyl, und R2 Methyl oder Äthyl bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man 33/?-Hydroxy-5a-20-keto-pregnane der allgemeinen Formel

CHs c=o

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von A»(u)-5a-20-Ketopregnenen der allgemeinen Formel

(I),

(II)

HO

worin Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit m-Jodbenzoesäure unter Inversion der 3-Hydroxygruppe verestert, den erhaltenen 3a-Jodbenzoylsteroidester in Gegenwart von Jodbenzoldichlorid bestrahlt und anschliessend mit einem Silbersalz behandelt.

2. Verfahren zur Herstellung von A9(")-5a-20-Keto-pregnenen der allgemeinen Formel IA,

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RO

worin

R m-Jodbenzoyl,

Ri Wasserstoff oder Methyl, und R2 Methyl oder Äthyl bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man 3/j-Hydroxy-5a-20-keto-pregnane der allgemeinen Formel

CHs I

c=o

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(II)

(IA),

R'O

worin

R' Wasserstoff,

Ri Wasserstoff oder Methyl, und R2 Methyl oder Äthyl bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung nach Anspruch 1 herstellt und die m-Jodbenzoylgruppe verseift.

3. Verfahren zur Herstellung von A»(")-5a-20-Keto-pregnenen der allgemeinen Formel

(IB),

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worin

HO

worin Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit m-Jodbenzoesäure unter Inversion der 3-Hydroxygruppe verestert, den erhaltenen 3a-Jodbenzoylsteroidester in Gegenwart von Jodbenzoldichlorid bestrahlt und anschliessend mit einem Silbersalz behandelt.

Gegebenenfalls wird die m-Jodbenzoylgruppe verseift und gegebenenfalls mit der letztlich gewünschten Säure verestert.

Unter Acyl sind insbesondere solche organischen Reste zu verstehen, die sich von niederen Alkansäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und von aromatischen Carbonsäuren ableiten. Genannt sei beispielsweise der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl- und der m-Jodbenzoylrest.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Substanzen.

Aus den Arbeiten von Breslow et al., z. B. J. Amer. Chem. Soc. 96 (1974) 1973, ibid. 96 (1974) 6791 ist bekannt, dass man bei in 3a-Stellung veresterten Steroiden mit Dichlorjod-benzol unter Lichteinfluss die tertiären Kohlenstoffatome C5, Ca und Cu chlorieren und anschliessend Chlorwasserstoff unter Ausbildung einer Doppelbindung wieder abspalten kann.

Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, dass es allein auf solche Steroide anwendbar ist, die keine freien Carbonyl-gruppen, wie 20-Ketopregnane, aufweisen.

Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens werden selektiv 9a-Chlor-20-ketopregnane erhalten, aus denen sofort

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anschliessend mit einem Silbersalz in an sich bekannterWeise Chlorwasserstoff unter Ausbildung der A9(11)-Doppelbindung abgespalten wird.

Es war durchaus überraschend, dass die Chlorierung selektiv in 9-Stellung erfolgt, da aus der US-PS 2 681 353 bekannt war, dass Dichlorjodbenzol mit 20-Ketopregnanen quantitativ zu 21-Chlor-20-Ketopregnanen führt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist ein mehrstufiges Verfahren, das jedoch, soweit zweckmässig, ohne Isolierung bzw. Aufarbeitung der Reaktionsprodukte nach den einzelnen io Verfahren erläutern, Reaktionsstufen durchgeführt wird.

In der ersten Reaktionsstufe wird die 3/S-Hydroxygruppe des Ausgangssteroids der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise invertiert und zweckmässigerweise gleichzeitig verestert. 15

Die 3/?-Hydroxy-Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden der Isomerisierung in die 3a-Form überführt.

Beispielsweise kann man das 3a-Hydroxy-19-nor-5a-pre-gnan-20-on über die Zwischenstufe des 3/5-Mesyloxy- oder des 3/?-Tosyloxy-20-ketosteroids, das mit Lithiumacetat in der Wärme und anschliessend mit Kalilauge behandelt wird,

aus dem entsprechenden 3/3-Hydroxy-19-nor-5«-pregnan-20-on herstellen.

Eine bevorzugte Ausführungsform der 3/?->-3a-Isomeri-sierung der 3-Hydroxygruppe unter gleichzeitiger Veresterung besteht darin, dass man z. B. 3/?-Hydroxy-5a-pregnan-20-on in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Triaryl-oder Trialkylphosphin, wie Triphenyl- oder Tributylphosphin,

in Gegenwart von Azodicarbonsäurediäthylester und der gewünschten Säure, wie z. B. m-Jodbenzoesäure, zum 3a-m-Jodbenzoyl-5a-pregnan-20-on umsetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die gegenüber den Reaktanten inert sind,

wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan.

In der zweiten Reaktionsstufe wird das so erhaltene 3a-Acyloxy-20-ketopregnan mit Dichlorjodbenzol (Phenyljodid-dichlorid) in einem Lösungsmittel photochemisch halogeniert.

Geeignete Lösungsmittel sind solche, die nicht von dem verwendeten Halogenierungsmittel angegriffen werden, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Chlorbenzol und Toluol, die gegebenenfalls auch als Mischungen untereinander verwendet werden können. Zweckmässig ist eine Einleitung von Gas, wie Stickstoff oder Argon, während der Reaktion.

In der dritten Reaktionsstufe wird die erhaltene 9a-Halo-genverbindung mit einem Silbersalz, wie Silberperchlorat,

-nitrat oder -acetat in der Regel in homogener Phase behandelt, wobei das Chlor als unlösliches Silberchlorid abgespalten wird und ausfällt. Um in homogener Phase arbeiten zu können, sind als Lösungsmittel solche geeignet, in denen sich das Silbersalz löst, wie z. B. Aceton, Essigsäure und Wasser bzw. deren Gemische untereinander.

Gegebenenfalls schliesst sich hieran eine vierte Reaktionsstufe an, bei der die 3a-Acyloxygruppe in an sich bekannter Weise abgespalten wird. Besonders geeignet ist im allgemeinen die alkalische Verseifung mit methanolischer Kalilauge.

Gegebenenfalls kann sich hieran eine fünfte Reaktionsstufe anschliessen, bei der die freie 3a-Hydroxygruppe mit der letztlich gewünschten Säure in an sich bekannter Weise verestert wird. Eine bevorzugte Methode ist die Reaktion mit einem reaktionsfähigen Säurederivat in Gegenwart eines Reagenzes, wie z. B. die Umsetzung mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid in Gegenwart von Pyridin.

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nor-5a-pregnane werden durch Reduktion der entsprechenden 3-Ketoverbindungen erhalten.

1,5 g 18-Methyl-19-nor-5a-pregnan-3,20-dion werden in 18 ml Pyridin mit 0,15 g Natriumborhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur reduziert. Nach präparativer Schichtchromatographie werden aus dem Rohprodukt 0,86 g 3/?-Hy-droxy-18-methyl-19-nor-5a-pregnan-20-on vom Schmelzpunkt 160—161° C erhalten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe

Beispiel 1

7,4 g 3/?-Hydroxy-5a-pregnan-20-on werden in 140 ml Tetrahydrofuran gelöst, 12,5 g Triphenylphosphin und 8,2 g m-Jodbenzoesäure hinzugegeben und unter Rühren 7,1 ml Azodicarbonsäurediäthylester zugetropft. Die Reaktionslösung wird 20 Minuten nachgerührt und in 11 Eiswasser eingegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chro-matographiert. Man erhält 13,5 g amorphes 3a-m-Jodbenzo-yloxy-5a-pregnan-20-on, das nach Umkristallisation aus Pen-tan bei 150—151,5° schmilzt.

13,5 g 3a-Jodbenzoyloxy-5a-pregnan-20-on werden in 2400 ml Methylenchlorid gelöst, 8,4 g frisch hergestelltes Jodbenzoldichlorid eingetragen und unter Einleiten von Argon mit drei 300-Watt-Comptalux-Lampen 80 Minuten bestrahlt. Anschliessend wird die Lösung im Vakuum eingeengt, in 1500 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 15,3 g Silberperchlorat in 50 ml Wasser versetzt und 15 Minuten gerührt. Anschliessend wird das ausgefallene Silberchlorid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Natriumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Eine Probe von 3a-m-Jodbenzoyl-oxy-5a-pregn-9(ll)-en-20-on wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 136—137° C.

Die Hauptmenge des so erhaltenen, rohen 3a-Jodbenzoyl-oxy-5a-pregn-9(ll)-en-20-on wird in 500 ml Methanol mit 3 g Kaliumhydroxid 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Neutralisation mit 4 ml Eisessig wird die Lösung eingedampft, in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie und Umkristallisation aus Aceton-Hexan werden 4,7 g 3a-Hydroxy-5a-pregn-9(ll)-en-20-on vom Schmelzpunkt 169—170° C erhalten.

Beispiel 2

790 mg 3a-m-Jodbenzoyloxy-5a-pregn9(ll)-en-20-on werden in 50 ml Methanol mit 200 mg Kaliumhydroxid 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird mit Essigsäure neutralisiert, eingedampft, in Methylenchlorid aufgenommen und mitNatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Eine aus Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 168—169° C. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 3 ml Pyridin und 1,5 ml Acetanhydrid 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser eingegossen, das ausgefallene Produkt abgesaugt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.

Man erhält so 322 mg 3a-Acetoxy-5a-pregn-9(ll)-en-20-on vom Schmelzpunkt 158—158,5°.

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Herstellung des Ausgangsmaterials Die nicht vorbeschriebenen 3ß-Hydroxy-18-methyl-19-

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3.13 a-Hydroxy- 19-nor-5a-pregn-9(l l)-en-20-on; Schmelzpunkt 155—156° C;

aus 3/?-Hydroxy-19-nor-5a-pregnan-20-on (hergestellt aus

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19-Nor-5a-pregnan-3,20-dion gem. US-PS 3 214 427 durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Pyridin; Schmelzpunkt 147,5—148° C.

3.2 3a-Hydroxy-18-methyl-19-nor-5a-pregn-9(ll)-en-20-on; Schmelzpunkt 173—175° C;

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aus 3/j-Hydroxy-18-methyl-19-nor-5«-pregnan-20-on über das 3a-Jodbenzoyloxy-18-methyl-19-nor-5«-pregnan-2ü-on; Schmelzpunkt 154—155° C.

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