NO137321B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere - Google Patents

Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere Download PDF

Info

Publication number
NO137321B
NO137321B NO111/72A NO11172A NO137321B NO 137321 B NO137321 B NO 137321B NO 111/72 A NO111/72 A NO 111/72A NO 11172 A NO11172 A NO 11172A NO 137321 B NO137321 B NO 137321B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
methyl
hydroxy
compound
formula
Prior art date
Application number
NO111/72A
Other languages
English (en)
Other versions
NO137321C (no
Inventor
Gordon Hanley Phillipps
Peter John May
Original Assignee
Glaxo Lab Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Lab Ltd filed Critical Glaxo Lab Ltd
Publication of NO137321B publication Critical patent/NO137321B/no
Publication of NO137321C publication Critical patent/NO137321C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17a-acyloksyandrost-4-en-17S-karbok-sylsyreestere.

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av steroidforbin-delser med anti-inflammatoriske egenskaper.
Etter oppdagelsen av kortison er det fremstilt en rekke forbindelser med analog struktur og med anti-inflammatoriske egenskaper, og slike forbindelser har generelt vært av pregnan-serien.
Anti-inflammatoriske steroider har funnet omfattende anvendelse innen medisinen, og i de senere år har stor oppmerk-somhet vært rettet mot forbindelser som har høy anti-inflammatorisk virkning ved lokal administrering.
Ettersom de anti-inflammatoriske steroider av pregnan-serien som hittil er beskrevet, generelt er analoge med kortison, har de i større eller mindre grad tendens til å utøve den fysiologiske virkning av det naturlige hormon, og i tillegg til anti-inflammatorisk virkning har de således andre virkninger i likhet med kortisonlignende forbindelser. De fysiologiske virkninger av de anti-inflammatoriske steroider av pregnantypen kan generelt klassifiseres som glukokortikoid og mineralokortikoid virkning, idet den anti-inflammatoriske virkning i det minste inntil den senere tid har vært ansett som en glukokortikoid virkning. Glukokortikoide virkninger omfatter også generell forstyrrelse av kroppens stoffskifte og kan være meget uønsket. Mineralokortikoid-virkninger omfatter forstyrrelse av salt- og vannbalansen i kroppen, og forbindelser som har markert mineralokortikoid virkning, vil sannsynligvis gi uønskede virkninger ved administrering.
Selv ved lokal administrering av anti-inflammatoriske steroider er det en risiko for at steroidet kan absorberes inn i systemet gjennom huden, med påfølgende utvikling av uønskede bivirkninger.
Det er således et generelt ønske å finne frem til et anti-inflammatorisk steroid som har høy anti-inflammatorisk virkning,
men for hvilket de uønskede virkninger, av enten mineralokortikoid eller glukokortikoid natur, er redusert.
Vi har nu funnet at visse nye steroider av androstanserien er i besittelse av en markert anti-inflammatorisk virkning, våre forsøk tyder videre på at generelt er forholdet mellom anti-inflammatorisk virkning og uønsket kortisonlignende virkning i de nye forbindelser generelt godt.
Steroidforbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er forbindelser med den generelle formel:
hvor a) X betyr et hydrogen-, klor- eller fluoratom;
betyr en hydroksygruppe i j3-konfigurasjon eller (når X betyr et kloratom) kan også bety et kloratom i
|3-konf iguras jon;
1*2 betyr et hydrogenatom, en metylengruppe eller en metylgruppe (i enten a- eller (3-konf iguras jon);
R, betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe inneholdende
1 til 3 karbonatomer eller en fenylgruppe; R^ betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer;. en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer substituert med minst ett halogenatom eller minst én alkoksykarbonylgruppe med. 1-4 karbonatomer i alkoksydelen; eller en (C^-C^) lavere .alkylgruppe substituert med en acyloksygruppe med 2-5 karbonatomer; og betyr en enkelt- eller dobbeltbinding, med den: unntagelse at R^ ikke er en n-propyl-, isopropyl- eller n-butylgruppe, med mindre én eller flere av gruppene X, R2 og R., er annet enn et hydrogenatom, og/eller
betyr en dobbeltbinding; eller
b) X betyr et klor- eller fluoratom;
R^ betyr en oksogruppe;
R2 betyr et hydrogenatom, en metylengruppe eller en metylgruppe (i enten a- eller &-konfigurasjon);
R^ betyr en metyl- eller etylgruppe;
R 4 betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer; en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer substituert med minst ett halogenatom eller minst én alkoksykarbonylgruppe med 1-4 karbonatomer i alkoksydelen; eller en(C2_^) lavere alkylgruppe substituert med en acyloksygruppe med 2-5 karbonatomer; og
betyr en enkelt- eller dobbeltbinding.
De nye androstanforbindelser har anti-inflammatorisk virkning ved lokal og innvendig administrering, og den anti-inflammatoriske aktivitet av forbindelsene ved lokal administrering er generelt høy.
Generelt er gruppen R^ i formel .1 fortrinnsvis en alkylgruppe inneholdende opptil 3 karbonatomer/ dvs. en metyl-, etyl-, n-propyl- eller isopropylgruppe. I forbindelser hvor R^ betyr et hydrogenatom, betyr R^ fortrinnsvis en metylgruppe.
Gruppen R^ i formel I er fortrinnsvis en metyl-, etyl-eller propylgruppe.
Når det gjelder de mulige substituenter på den lavere alkylgruppe, er halogenatomet fortrinnsvis et fluor-, klor- eller bromatom, den lavere (C2_5) acyloksygruppe er fortrinnsvis en acetoksygruppe, og alkoksykarbonylgruppen (hvor alkoksygruppen inneholder 1-4 karbonatomer) er hensiktsmessig en metoksykarbonyl-gruppe.
Generelt foretrekkes forbindelser med formel I hvor 5^ betyr en fi-hydroksygruppe. Generelt foretrekkes også forbindelser med formel I hvor R2 betyr en metylgruppe i p-konfigurasjon p.g.a. deres høye lokale anti-inflammatoriske virkning.
En foretrukket klasse forbindelser med formel I med
særlig god lokal anti-inflammatorisk virkning og med et gunstig forhold mellom lokal anti-inflammatorisk virkning og glukokortikoid virkning, er de forbindelser hvor X betyr et klor- eller fluoratom, (fortrinnsvis et fluoratom) , R., betyr en /3-hydroksygruppe, R2 betyr en metylgruppe (fortrinnsvis i /3-konf iguras jon) , R^ betyr en metyl-, etyl- eller n-propylgruppe, R^ betyr en metylgruppe, og betyr en dobbeltbinding. En annen foretrukket klasse forbindelser med formel I som også har god lokal anti-inflammatorisk virkning med et gunstig forhold mellom lokal anti-inflammatorisk virkning og glukokortikoid virkning, er de hvor X betyr et fluor-eller kloratom (fortrinnsvis et fluoratom), R^ betyr en ketogruppe, R2 betyr en metylgruppe i ^-konfigurasjon, R3 betyr en metyl-
eller etylgruppe, R^ betyr en metylgruppe og betyr en dobbeltbinding.
En ytterligere foretrukket klasse forbindelser med formel I med høy lokal anti-inflammatorisk aktivitet er de hvor X betyr et fluor- eller kloratom (fortrinnsvis et fluoratom), R^ betyr en /3-hydroksygruppe, R2 betyr en metylengruppe, R^ betyr en metyl-, etyl-, n-propyl- eller isopropylgruppe, R^ betyr en metyl- eller etylgruppe (fortrinnsvis en metylgruppe), og betyr fortrinnsvis en dobbeltbinding.
4
En foretrukket klasse A forbindelser med formel I
(dvs. forbindelser hvor betyr en enkeltbinding) med særlig god lokal anti-inflammatorisk aktivitet og gunstig forhold for lokal anti-inflammatorisk aktivitet til glukokortikoid aktivitet,
er de hvor X betyr et fluor- eller kloratom (fortrinnsvis et fluoratom) , R^ betyr en /3-hydroksygruppe, R2 betyr en metylgruppe (fortrinnsvis i /3-konf iguras j on) , R^ betyr en metyl-, etyl- eller n-propylgruppe, og R4 betyr en metyl- eller etylgruppe (fortrinnsvis en metylgruppe). '
En ytterligere klasse forbindelser med formel I som har
god lokal anti-inflammatorisk aktivitet, er de hvor X betyr et hydrogenatom, R.^ betyr .en /3-hydroksygruppe og R2 betyr fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe (særlig i /3-konfigurasjon) ,
betyr fortrinnsvis en alkylgruppe inneholdende 1, 2 eller 3 karbonatomer, R^ betyr fortrinnsvis en lavere alkylgruppe (f.eks.
en metylgruppe), o<g>'^rrr betyr fortrinnsvis en dobbeltbinding.
De forbindelser av denne klasse hvor R0 betyr en metylgruppe i /3-konf iguras jon, er funnet å være i besittelse av særlig høy,
lokal anti-inflammatorisk aktivitet.
En annen klasse forbindelser med formel I "som har særlig god lokal anti-inflammatorisk aktivitet og et godt forhold for lokal anti-inflammatorisk aktivitet til glukokortikoid aktivitet, er de hvor X dg R^ betyr kloratomer, R^ betyr en metylgruppe, fortrinnsvis i a-konfigurasjon, R^ betyr en metyl- eller etyl-. gruppe, R^ betyr en metyl- eller etylgruppe og betyr fortrinnsvis en dobbeltbinding.
Individuelle, foretrukne androstaner som er funnet å ha særlig god lokal anti-inflammatorisk aktivitet med generelt lave verdier for glukokortikoid aktivitet, omfatter: metyl-17a-acetoksy-9a-fluor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17/3-karboksylat metyl-9a-f luor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17o!-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17/3-karboksylat, metyl-17a-butyryloksy-9a-f luor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17/3-karboksylat, metyl-17a-acetoksy-9a-fluor-ll/3-hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17/3-karboksylat, metyl-9a-fluor-ll/3-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a;-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17/3-karboksylat, metyl -17 a-butyry 1 ok sy- 9 a- fluor-11 j3 -hydr ok sy-16 a-me ty 1 - 3 - oks o-androsta-1, 4-dien-17/3-karboksylat, metyl-9a-f luor-ll/3-hydroksy-16-metylen-3-okso-17o!-propionyloksyandrosta-1, 4-dien-17/3-karboksylat, metyl-9a!-f luor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17o!-propionyloksyandrost-4-en-17/3-karboksylat, metyl-17o!-acetoksy-9Q!-f luor-16/3-metyl-3 ,11-dioksoandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylat, etyl-9a-fluor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17o;-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17/3-karboksylat, metyl-17a-acetoksy-9o!, ll/3-diklor-16o!-metyl-3-okso-androsta-l, 4-dien-17/3-karboksylat, metyl-9a-fluor-ll/3-hydroksy-17a!-isobutyryloksy-16-metylen-3-oksoandrosta-1,4-dien-17/3-karboksylat,
etyl-9o!-fluor-ll/3-hydroksy-17Q!-isobutyryloksy-16-metylen-3-oksoandrosta-1, 4-dien-17/3-karboksylat, og
metyl-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a!-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylat.
U.S.-patent 3 636 010 angår visse androstanforbindelser som har en fri eller forestret karboksylgruppe i 173-stilling og en fri eller forestret hydroksygruppe i 17a-stilling slik som angitt i formel I i patentets hovedkrav. Forbindelsene med formel I i patentet kjennetegnes blant annet ved et fluoratom i 6-stilling, mens forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er usubstituert i denne stilling. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, adskiller seg således klart fra forbindelsene ifølge patentet. En ytterligere forskjell vil fremgå ved en nærmere gjennom-gåelse av patentet. Selv om krav 1 i patentet omfatter forbindelser hvor R 2 betyr en forestret hydroksygruppe i 17a-stilling, er det ingen eksempler i beskrivelsen på fremstilling av slike forbindelser. Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, inneholder derimot nødvendig-vis en estergruppe i 17a-stilling. Den foretrukne forbindelse ifølge patentet (spalte 2, linje 23) er en 17a-hydroksy-forbindelse, i likhet med alle de andre spesielt beskrevne forbindelser i patentet.
Vi har undersøkt den ovennevnte foretrukne forbindelse ifølge U.S.-patentet for å bestemme forbindelsens lokale anti-inflammatoriske virkning sammenlignet med virk-ningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. De forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som strukturmessig kommer nærmest den foretrukne forbindelse ifølge patentet, er de tilsvarende 6-hydrogen-analoger med en acetat-, propionat-eller butylatgruppe i 17a-stilling, og disse forbindelser er beskrevet i henholdsvis eksempel 20, 21 og 22.
Virkningene av forbindelsene ble målt under anvendelse av den velkjente McKenzie flekkprøve som representerer et verdifullt kriterium på klinisk lokal anti-inflammatorisk virkning for et gitt steroid. Ved dette forsøk ble det funnet at 17-acetatet, -propionatet og -butylatet fremstilt.ifølge oppfinnelsen som angitt ovenfor, var henholdsvis 3.0, 20 og 45 ganger så aktiv som den foretrukne forbindelse ifølge.U.S.-patentet.
Farmasøytiske preparater som er egnet til bruk ved behandling av inflammasjoner, omfatter minst én androstan-forbindelse med formel I, sammen med ett eller flere farma-søy.tiske bæremidler eller eksipienser. Slike preparater kan være i former som er egnet for lokal eller innvendig administrering.
For parenteral.administrering kan forbindelsene innføres i sterile, vandige eller oljeaktige bæremidler,. hensiktsmessig oljeaktige bæremidler så som arachisolje, oliven-olje osv.
Foretrukne preparatformer for innvendig administrering er enhetsdoseformer, dvs. preparater i enhetsform, hvor hver.enhet inneholder en ønsket dose av det aktive steroid. Slike enhetsdoseformer inneholder fra 0,05 til 2,0 mg, fortrinnsvis fra 0,25 til 1,0 mg av det aktive steroid. . Forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan generelt gis ved innvendig administrering i de tilfeller hvor systemisk adreno-kortikal behandling ønskes.
Preparater for innvendig administrering inneholder generelt fra 0,01 til 5,0% av den aktive bestanddel, avhengig av den aktuelle type. Den daglige dose kan variere fra 0,05 til 10,0 mg avhengig av den lidelse som behandles og den ønskede behandlingsvarighet.
Preparatene kan også inneholde ett eller flere kon-serveringsmidler eller bakteriostatiske midler, f.eks. metyl-hydroksybenzoat, propylhydroksybenzoat, klorkresol eller benzalkoniumklorider. Preparatene kan også inneholde andre aktive bestanddeler så som antimikrobielle midler, særlig antibiotika
så som neomycin.
Forbindelsene med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved forestring av en tilsvarende 17a-monoester-17/3-karboksylsyre (eller funksjonell ekvivalent derav) eller 17a-hydroksy-17/3-karboksylat for å danne den tilsvarende forbindelse med formel I.
Som kjent er det ofte hensiktsmessig å innføre de ønskede substituenter i 17a- og 17/3-stillingene på et mellomliggende trinn ved fremstillingen av den ønskede sluttforbindelse, idet én eller flere andre substituenter (eller umettethet) innføres på et senere trinn. For fremstilling av 11-okso-forbindelser er det f.eks. mulig å først fremstille en 11/3-hydroksyforbindelse med den ønskede 17a-acyloksygruppe og den ønskede 17/3-karboksylatester-gruppe, og deretter oksydere 11/3-hydroksygruppen. Andre tilfeller hvor de ønskede substituenter kan innføres før den endelige inn-føring av de øvrige substituenter i de ønskede androstanmolekyl omfatter f. eks. fremstilling av A^'^' eller ring A umettede forbindelser med de ønskede 17a-acyloksy- og 17/3-karboksylatester-grupper, idet bearbeidelsen av ringene A, B og C deretter fullføres på vanlig måte.
Innføring av de karakteristiske 17-substituenter i de nye androstanforbindelser kan hensiktsmessig gjøres fra pregnan-forbindelser feom har den følgende delformel i 17-stilling:
ved oksydasjon på kjent måte for å danne en tilsvarende androstan 17j3-karboksylsyre som deretter kan forestres. 17a-hydroksygruppen kan forestres eller omdannes funksjonelt på annen måte før oksydasjonen og deretter eventuelt regenereres eller omdannes til en forskjellig 17a-acyloksygruppe.
Den oksydative fjernelse av 21-karbonatomet i pregnan-utgangsmaterialet kan f.eks. utføres med perjodsyre, i et opp-løsningsmiddelmedium og fortrinnsvis ved romtemperatur. Alternativt kan natriumvismutat anvendes for å frembringe den ønskede oksydative fjernelse av 21-karbonatomet i en 17a-acyloksy-pregnan-forbindelse.
Hvis pregnan-utgangsforbindelsen skulle inneholde en substituent som påvirkes av den ovenfor beskrevne oksydasjon, bør en slik gruppe beskyttes på passende måte.
17/3-karboksylsyre-utgangsforbindelsen for. forbindelsene
med formel I kan forestres på kjent måte for å danne de nye 17/S-karboksyiatestere. For å fremstille en., lavere alkylester kan f.eks. 17/3-karboksylsyren omsettes, med et passende diazoalkan,. f.eks. diazometan, idet omsetningen, fortrinnsvis utføres i et oppløsningsmiddel, f.eks. eter, tetrahydrofuran eller metanol, og ved en lav temperatur, fortrinnsvis ved -5 til +30°C. Alternativt kan 17/3-karboksylsyren omsettes med et passende O-alkyl-N jN^-dicyklohéksyl-isour instof f,. f.eks. O-t-butyl-N,N^-dicykloheksyl-isourinstof f , fortrinnsvis i et aprotisk oppløsningsmiddel så som etylacetat, og hensiktsmessig ved en temperatur på 25-lOO°C.
Et salt av 17/3-karboksylsyre-utgangsmaterialet, f. eks. et alkali-metallsalt så som litium-, natrium- eller kaliumsaltet eller kvartært ammoniumsalt, så som trietylammonium- eller tetrabutyl-ammoniumsaltet, kan alternativt omsettes med et passende alkyleringsmiddel, f.eks. et alkylhalogenid så som jodidet eller et dialkyl-sulfat, så som dimetylsulfat, fortrinnsvis i et polart oppløsnings-middel så som aceton, metyletylketon eller dimetylformamid, hensiktsmessig ved en temperatur i området 25-lOO°C. Omsetningen med et alkylhalogenid kan fortrinnsvis anvendes til å fremstille etyl- og propyl-17/3-karboksylatestrene og høyere alkylestere.
Alternativt kan 17a-hydroksy-17/3-karboksylsyre-utgangs-forbindelsene for forbindelsene med formel I forestres på kjent måte for å danne de tilsvarende 17a-hydroksy-17/3-karboksylatestere. F.eks. kan 17|3-karboksylsyren omsettes med et diazoalkan eller et O-alkyl-dicykloheksyl-isourinstoff, eller et salt av 17/3-karboksylsyren kan omsettes med et alkyleringsmiddel som beskrevet ovenfor for fremstilling av 17£-karboksylatestrene. 17a-hydroksy-17/3-karboksylatestrene kan deretter forestres videre på kjent måte for å danne de nye forbindelser med formel I.
Forestringen av 17o!-hydroksygruppen ved den ovenfor beskrevne fremstilling av de nye androstanforbindelser kan utføres på kjent måte, f.eks. ved omsetning av 17a-hydroksy-utgangsforbindelsen med en passende karboksylsyre, hensiktsmessig i nærvær av trifluoreddiksyreanhydrid og fortrinnsvis i nærvær av en syrekatalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre eller sulfosalicylsyre.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et organisk medium
så som benzen, metylenklorid eller et overskudd av den anvendte karboksylsyre, og omsetningen utføres hensiktsmessig ved en temperatur på 20-100°C.
Alternativt kan 17a-hydroksygruppen forestres ved at 17a-hydroksy-utgangsforbindelsen omsettes med det passende syre-anhydrid eller syreklorid, eventuelt i nærvær av ikke-hydroksyl-holdige oppløsningsmidler, f.eks. kloroform, metylenklorid eller benzen, og fortrinnsvis i nærvær av en sterk syrekatalysator,
f.eks. perklorsyre, p-toluensulfonsyre eller en sterkt sur katiqne^-bytterharpiks, f.eks. "Amberlite IR 120" h idet omsetningen hensiktsmessig utføres ved en temperatur fra 25 - 100°C.
For fremstilling av 17a-estrene av 17/3-karboksylsyrene som kan anvendes ved fremstillingen av de nye forbindelser, foretrekkes det ofte å behandle 17a-hydroksy-utgangsforbindelsen med det passende karboksylsyreanhydrid for å få 17a-esteren av det blandede anhydrid av androstan-17/3-karboksylsyren og karboksylsyren i utgangsanhydridet, idet denne omsetning hensiktsmessig utføres ved forhøyet temperatur, hvoretter det resulterende anhydrid solvolyseres under sure betingelser (f.eks. under anvendelse av vandig eddiksyre) eller under basiske betingelser (f.eks. under anvendelse av vandig pyridin eller et sekundært amin så som dietylamin i aceton).
Alternativt kan 17o;-hydroksy-utgangsf orbindelsen behandles med det passende karboksylsyreklorid, fortrinnsvis i et oppløsnings-middel så som ét halogenert hydrokarbon, f . eks. metylenklorid, og hensiktsmessig i nærvær av en base så som trietylamin, fortrinnsvis ved en lav temperatur, f.eks. 0°C.
Forbindelser hvor 11-stillingen inneholder en ketogruppe, kan f. eks. fremstilles ved oksydasjon av en tilsvarende 11/3-hydroksyforbindelse, f.eks. ved hjelp av kromtrioksyd, hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel så som aceton, fortrinnsvis i nærvær av svovelsyre. Alternativt kan man anvende kromtrioksyd i nærvær av pyridin.
Den ovenfor beskrevne oksydasjon av en 11/3-hydroksygruppe til en 11-ketogruppe kan utføres på et hvilket som helst passende trinn ved syntesen av androstanforbindelsene, f.eks. før eller etter den oksydative fjernelse av 21-karbonatomet i det ovennevnte pregnan-utgangsmateriale eller forestringen av 17a-hydroksygruppen.
De forbindelser med formel I hvor R4 betyr en lavere alkylgruppe substituert med minst ett halogenatom eller en lavere alkoksykarbonylgruppe; eller en lavere alkylgruppe substituert med en lavere acyloksygruppe, kan f.eks. fremstilles ved at et salt av 17/3-karboksylsyre-utgahgsforbindelsen omsettes med en passende halogenforbindelse som tjener til å innføre den ønskede gruppe R. i forbindelsen med formel I.
Som saltet av 17/3-karboksylsyre-utgangsforbindelsen anvendes hensiktsmessig et alkalimetall- f.eks. litium-, natrium-eller kalium-salt eller et kvartært ammoniumsalt så som et trietylammonium- eller tetrabutylammoniumsalt, hensiktsmessig i et polart oppløsningsmiddel så som aceton, metyletylketon eller dimetylformamid.
De substituerte lavere alkylgrupper betegnet med R^ i formel I kan eventuelt modifiseres på passende måte etter vanlige metoder.
Når R4 i formel I betyr en alkylgruppe substituert med en lavere alkoksykarbonylgruppe, kan således den resulterende forbindelse eventuelt omdannes til en forbindelse hvor R^ betyr en alkylgruppe med en forskjellig alkoksykarbonylsubstituent ved esterveksling, f.eks. ved behandling med metanol i nærvær av en syrekatalysator så som perklorsyre, for å omdanne en etoksykarbonyl-forbindelse til den tilsvarende metoksykarbonylforbindelse.
Den ovenfor beskrevne omsetning av saltet av en 17/3-karboksylsyre med en halogenforbindelse kan dessuten anvendes til å fremstille forbindelser av den type med formel I hvor R^ betyr en lavere alkylgruppe inneholdende minst to karbonatomer substituert med en hydroksygruppe (på annet sted enn i a-stilling), hvilke forbindelser kan omdannes til de tilsvarende halogensubstituerte forbindelser via de tilsvarende sulfonyloksyalkyl- f.eks. metyloksyalkyl-derivater, idet slik omdannelse kan utføres på vanlig måte.
Sulfonyloksyalkylforbindelsen kan således hensiktsmessig omsettes med et alkalimetall-, jordalkalimetall- eller kvartært ammoniumhalogenid, fortrinnsvis litiumklorid, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som f.eks. inneholder aceton, dimetylformamid eller etanol.
Alternativt kan de ovennevnte hydroksyalkylderivater acyleres, f.eks. med det passende karboksylsyreklorid eller -anhydrid, for å danne forbindelser med formel I hvor R4 betyr en fc2_4) alkylgruppe substituert med en lavere acyloksygruppe.
Forbindelser med formel I hvor R4 betyr en lavere alkylgruppe substituert med et halogenatom ved karbonatomet bundet til oksygenatomet i 17/3-karboksylatet, kan f.eks. fremstilles ved at 17/3-karboksylsyre-utgangsforbindelsen omsettes med et passende aldehyd i nærvær av en hydrogenhalogensyre. Omsetningen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av en katalysator, f.eks. sink-klorid.
A 4 forbindelsene med formel I kan hensiktsmessig frem-
1 4
stilles ved delvis reduksjon av den tilsvarende A ' forbindelse, f.eks. ved hydrogenering under anvendelse av en palladiumkatalysator, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, f.eks. etylacetat, eller ved homogen hydrogenering under anvendelse av f.eks. tris(trifenyl-fosfin)rodiumklorid, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som benzen, eller ved utvekslingshydrogenering under anvendelse av f.eks. cykloheksen i nærvær av en palladiumkatalysator i et oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, fortrinnsvis under tilbakeløps-kj øling.
Det skal legges merke til at androstanforbindelser svarende til de nye 17o;-acyloksyforbindelser av androstanserien med formel I, men som har en fri hydroksygruppe i 17-stilling i Q!-konfigurasjon, er nye forbindelser, bortsett fra de forbindelser hvor X og R ? begge er hydrogen, R^ er en metylgruppe, er en enkeltbinding og R^ er en /3-hydroksy- eller oksogruppe. Disse nye forbindelser er nyttige mellomprodukter for fremstilling av de
nye 17a-acyloksyforbindelser.
Andre nye androstanforbindelser som er nyttige som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I, omfatter 17/3-karboksylsyre-utgangsforbindelsene for slike forbindelser, og deres anhydrider, f.eks. deres blandede anhydrider med lavere alkansyrer, særlig lavere alkansyrer så som eddiksyre og propionsyre.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
I eksemplene 1 - 38 er fremstillingen av forbindelsene beskrevet med henvisning til de følgende generelle fremstillings-måter A til F, idet detaljene for forbindelsen fremstilt i hvert tilfelle og dens fysikalske konstanter er gitt i de etterfølgende tabeller. Av disse eksempler angår 1-4, 16, 18, 19, 24-26 og
35-36 fremstilling av utgangsmaterialer.
Metode A Fremstilling av androstan- 17/ 3- karboksylsyrer
En oppløsning av 20-keto-2i^nydroksy-pregriansterbidet
(1 del) i metanol (50 deler vekt/volum) ble behandlet med en oppløsning, av perjodsyre (1,5 deler, vekt/vekt) i vann (10 deler vekt/volum) ved.romtemperatur inntil omsetningen ble bedømt å være fullstendig (tynnsjiktkromatografi).. Mesteparten.av metanolen-
ble avdampet, og. etter tilsetning av vann ble det faste 17/3-karboksylsyre-steroid fjernet ved-filtrering og renset ved krystallisasjon.
Metode B
Metylering av androstan- 17/ 3- karboksylsyrér.
Androstan-17/3-karboksylsyren (1 del) ble oppløst i metanol (62-75 deler vekt/volum) og behandlet ved 0°C med en eteroppløsning av diazometan inntil en gul farge holdt seg, og omsetningen ble funnet å være fullstendig ved tynnskiktkromatografi. Etter ødeleggelse av overskudd av diazometan med noen få dråper eddiksyre ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet i vakuum, og residuet ble renset ved krystallisasjon.
Metode C
Etylering og propylering av androstan- 17/ 3- karboksylsyrer.
Androstan-17/3-karboksylsyren (1 del) i aceton (100 deler vekt/volum) ble behandlet med trietylamin (1,2-5,0 ekvivalenter basert på steroidet) og deretter etyl- eller propyljodid
(5 ekvivalenter basert på steroidet). Blandingen ble tilbakeløps-behandlet inntil tynnskiktkromatografi viste at omsetningen var fullstendig. Mesteparten av oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble fortynnet med vann for å gi produktet som ble fjernet ved filtrering og renset ved krystallisasjon.
Metode D
Fremstilling av C- 17- estere ved acylering av 17a- hydroksy- androstan-17/ 3- karboksylater.
17a-hydroksy-17/3-karboksylatet (1 del) ble blandet med den passende alifatiske karboksylsyre (10 deler vekt/volum), trifluoreddiksyreanhydrid (1-2,4 deler vekt/volum) og toluen-p-sulfonsyre (0,005-0,03 del vekt/vekt tilsatt som en vannfri oppløsning i klorform), og blandingen ble oppvarmet i et oljebad ved 80°C inntil omsetningen ble bedømt å være fullstendig ved tynnskiktkromatografi. Den avkjølte reaksjonsblanding ble hellet i overskudd av fortynnet
natriumbikarbonatoppløsning og omrørt inntil alt overskudd av anhydrid var spaltet. Det utfelte produkt ble fjernet ved filtrering og renset ved krystallisasjon.
Metode E
17a-hydroksy-17/3-karboksylatet (1 del) i den passende alifatiske karboksylsyre ( ca. -20 deler vekt/volum) ble behandlet med trifluoreddiksyreanhydrid (5 deler vekt/volum) og toluen-p-sulfonsyre (ca. 6 mg som vannfri oppløsning i kloroform), og blandingen ble holdt ved romtemperatur inntil omsetningen ble bedømt å være fullstendig (tynnskiktkromatografi). Blandingen ble hellet i fortynnet natriumbikarbonatoppløsning, og det utfelte produkt ble fjernet ved filtrering, tørret og omkrystallisert.
Metode F
Oksydasjon av 11/ 3- hydroksysteroider til 11- ketoner.
11/3-hydroksysteroidet (1 del) ble oppløst i aceton
(25-150 deler vekt/volum), avkjølt i et isbad, og en oppløsning av kromtrioksyd (fremstilt ved tilsetning av konsentrert svovelsyre (53,3 ml) til kromtrioksyd (66,7 g) i vann og fortynning opp til 250 ml ved tilsetning av vann) (1,6-2,08 ekvivalenter) ble tilsatt. Da omsetningen ved tynnskiktkromatografi ble bedømt å være fullstendig, ble blandingen fortynnet med eter eller eter og etylacetat og vasket omhyggelig med vann. Avdampning av oppløsningsmidlet ga det urensede 11-keton som ble renset ved krystallisasjon.
Eksempel 39 (fremstilling av utgangsmateriale)
Metyl- 9a- fluor^ llff, 17a- dihydroksy- 16/ 3- metyl- 3- okso- androsta- l, 4-dien- 17/ 3- karboksylat
Metyljodid (12 ml) ble satt til en oppløsning av 9a-fluor-11/3,17a-dihydroksy-16/3-metyl-3-okso-androsta-l, 4-dien-17j3-karboksylsyre (10,045 g) i aceton (500 ml) inneholdende trietylamin (4,6 ml), og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet, idet mer metyljodid (6 ml) ble tilsatt etter 4 timer. Etter 5,25 timer ble mesteparten av oppløsningsmidlet avdampet i vakuum, og residuet ble fortynnet med natriumbikarbonatoppløsning. Det utfelte, faste materiale ble fjernet ved filtrering og ble etter tørring filtrert gjennom en kort plugg av grad III nøytralt aluminiumoksyd i etylacetat inneholdende litt metanol. Inndampning av eluatet ga metyl-9a-f luor-11/3,17a-dihydroksy-16/3-metyl-3-okso-androsta-l, 4-dien-17/3-karboksylat med infrarøde og kj ernemagnetiske spektra svarende til hva man fikk for metylesteren fremstilt med diazometan.
Eksempel 40 (fremstilling av utgangsmateriale)
17a- acetoksy- 9o!- fluor- ll/ 3- hydroksy- 16j3- metyl- 3- oksoandrosta- l, 4-dien- 17/ 3- karboksyl- eddiksyre.
9a-fluor-ll/3,17a-dihydroksy-16/3-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylsyre (1 g) ble suspendert i eddiksyreanhydrid
(15 ml) og oppvarmet på dampbad i 45 minutter og deretter ved 115°C
i 1 time, i løpet av hvilken tid alt steroidet var oppløst. Blandingen ble avkjølt, og de utfelte materialer ble fjernet ved filtrering og omkrystallisert fra aceton-heksan for å gi 17a-acetoksy-9a-f luor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksyl-eddiksyre-anhydrid, sm.p. 218-220°C, [ a] Q +42,4°
(c 0,8, dioksan), Xmaks 238 nm (£ 15.900)
(Funnet: C 64,65, H 6,5. C25H31F07 krever C 64,9, H 6,7%).
Eksempel 41 (fremstilling av utgangsmateriale)
17a- acetoksy- 9a- fluor- ll/ 3- hydroksy- 16/ 3- metyl- 3- oksoandrosta- l, 4-dien- 17/ 3- karboksylsyre (1) 17a-acetoksy-9a-fluor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-oksoandrosta-1, 4-dien-17/3-karboksyl-eddiksyre-anhydrid (5 30 mg) ble oppløst i eddiksyre (100 ml), og vann (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved romtemperatur inntil omsetningen var fullstendig (45 minutter). Inndampning i vakuum ga produktet,
som etter krystallisasjon fra aceton-petroleter ga 17a-acetoksy-9a!-f luor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylsyre, sm.p. 212-214°C, la] +22,2° (c 0,8, dioksan), *maks#239 nm
(£ 14.700) (Funnet: C 64,1, H 7,1. C23H29F°6 krever C 64,3,
H 7,05%). (2) 17a-acetoksy-9a-f luor-lli3-hydroksy-16/3-metyl-3-oksoandrosta-1, 4-dien-17/3-karboksyl-eddiksyre-anhydrid (57 mg) ble oppløst i 50% vannfri pyridin (8 ml) og holdt ved romtemperatur i 45 minutter. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et fast stoff hvis infrarøde og kjernemagnetiske spektra var lik de man fikk for materialet fremstilt i (1) ovenfor.
Eksempel 42 (fremstilling av utgangsmateriale)
9a- fluor- llj3- hydroksy- 16/ 3- metyl- 3- okso- 17a- propionyloksy- androsta-1, 4- dien- 17j3- karboksyl- propionsyre- anhydrid.
9a-f luor-11/3,17a-dihydroksy-16/3-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylsyre (1 g) ble suspendert i propionsyreanhydrid (15 ml) og oppvarmet i et oljebad ved 115° i 15 minutter, i løpet av hvilken tid steroidet ble oppløst. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med petroleter (100 ml) for å gi et hvitt, krystallinsk, fast stoff som ble fjernet ved filtrering og tørret. Omkrystallisasjon fra aceton-heksan ga 9a-fluor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-l, 4-dien-17i3-karboksyl-propionsyreanhydrid, sm.p. 180-182°, [ a]^ + 50,5° (c 0,7, dioksan) Xmaks 238 nm (t 15.700) (Funnet: C 66,4, H <7,1>. C27H35FO? krever C 66,1, H 7,2%),
Eksempel 43 (fremstilling av utgangsmateriale)
9a- fluor- ll/ 3- hydroksy- 16ff- metyl- 3- okso- 17a- propionyloksy- androsta-1, 4- dien- 17/ 3- karboksylsyre
(1) 9a-fluor-lli3-hydroksy-16j3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17/3-karboksyl-propionsyre-anhydrid
(342 mg) ble oppløst i eddiksyre (25 ml) og vann (15 ml) ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved romtemperatur inntil omsetningen ble funnet å være fullstendig (tynnskiktkromatografi). Avdampning av mesteparten av oppløsningsmidlet og fortynning med vann ga produktet som ble omkrystallisert fra aceton-heksan for å gi 9a-fluor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylsyre, sm.p. 188-190°, Xmaks 239 nm (t 15.600)
(Funnet: C 65,1, H 7,5. C^H^FOg.Me^O krever C 65,8, H 7,6%).
(2) 9a-f luor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1, 4-dien-17/3-karboksyl-propionsyre-anhydrid (6, 93 g)
i aceton (150 ml) ble behandlet med dietylamin (5 ml), og blandingen ble holdt ved romtemperatur i ca. 1/2 time. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble oppløst i vann, surgjort og ekstrahert med etylacetat. Det vaskede, organiske lag ble inndampet
i vakuum for å gi et fast stoff som ble utgnidd med eter for å gi 9a- fluor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17o!-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17/3-karboksylsyre.
Eksempel 44
Metyl- 9g?- f luor- 16- metylen- 3 , ll- diokso- 17af- propionyloksyandrosta- l, 4-dien- 17/ 3- karboksylat
Metyl-9c^-fluor-ll/3-hydroksy-16-metylen-3-okso-17d!-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17/3-karboksylat (204 mg) i aceton
(4 ml) ble behandlet ved romtemperatur med en oppløsning av kromtrioksyd [0,23 ml; fremstilt ved tilsetning av konsentrert svovelsyre (53,3 ml) til kromtrioksyd (66,7 g) i vann og fortynning til 250 nil med vann] . Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter og vasket suksessivt med vann, natriumbikarbonat-oppløsning og vann. Den tørrede eteroppløsning ble inndampet i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra metanol for å gi den i tittelen angitte forbindelse, sm.p. 194-195°, IcdD -37,8°
(c 1,06, dioksån) , X iUa.v .K S •234,5 nm (£, 15.800), (Funnet: C 67,3,
H 6,7. C25H29F06 krever C 67,55, H 6,58%).
Eksempel 45
Metyl- 17a- benzoyloksy- 9a- fluor- ll/ 3- hydroksy- 16/ 3- metyl- 3- okso- andros ta-1, 4- dien- 17/ 3- karboksylat.
En suspensjon av metyl-9a-f luor-11/3,17a-dihydroksy-16j3-metylandrosta-1,4-dien-17/3-karboksylat (439 mg) i metylenklorid
(15 ml) ble behandlet med benzoesyre (573 mg), trifluoreddiksyreanhydrid (0,6 ml) og toluen-p-sulfonsyre (12 mg), og blandingen ble omrørt ved 80°. Etter 48 timer ble blandingen avkjølt og fortynnet med metylenklorid, og oppløsningen ble vasket med natriumbikarbonat og vann. Inndampning av den tørrede, organiske oppløsning ga et residuum som ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi og krystallisasjon fra metanol for å gi det i tittelen angitte benzoat med sm.p. 166-168°, [ a] D +3,3° (c 1,09, dioksan). Xmaks 232 nm
(£, 27.800). (Funnet: C 70,0, H 6,6. C29H33F06 krever C 70,14,
H 6,7%) .
Eksempel 46
Metyl- 9a- fluor- ll/ 3- hydroksy- 16/ 3- metyl- 3- okso- 17a- propionyloksyandrost- 4- en- 17/ 3- karboksylat.
En oppløsning av metyl-9a-fluor-llj8-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l, 4-di en-17/3-karboksyl at (454 mg) i etanol (45 ml) ble behandlet med 5% palladium-trekull (453 mg) og cykloheksen (0,9 ml), og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 15 minutter. Filtrering av den avkjølte blanding og avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum ga et skum som etter rensning ved preparativ tynnskiktkromatografi og krystallisasjon fra aceton-petroleter ga den i tittelen angitte forbindelse, sm.p. 204-208°.
"Snaks 237,5 nm (£ 15.400) (Funnet: C 66,8, H 7,8. C25H35F06
krever C 66,65, H 7,8%). t.
Eksempel 47
Metyl- 9a?- fluor- 16j3- metyl- 3 , ll- diokso- 17 a - propionyloksy- androst- 4- en-17/ 3- karboksylat.
En oppløsning av metyl-9o!-fluor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrost-4-en-17/3-karboksylat (100 mg) i aceton (7 ml) ble behandlet, ved 0°C, med en oppløsning av kromtrioksyd [0,09 ml; fremstilt ved tilsetning av konsentrert svovel-
syre (53,3 ml) til kromtrioksyd (66,7 g) i vann og fortynning opp til 250 ml med vann]. Etter 1,25 timer ble blandingen fortynnet med eter og etylacetat og vasket omhyggelig'' med vann. Avdampning av det organiske oppløsningsmiddel ga deretter et hvitt, fast stoff som ble krystallisert fra aceton-petroleter for å gi den i tittelen angitte forbindelse, sm.p. 218-220°C etter forutgående mykning, . Vaks 234 nm ^£ 16.000) (Funnet: C 66,55, H 7,<4.> C^H^FOg krever
C 66,95, H 7,4%).
Eksempel 48
Metyl- 17af- acetoksy- llj3- hydroksy- 3- oksoandrosta- l, 4- dien- 17/ 3- karboksylat
Perjodsyre (14,163 g) i vann (80 ml) ble satt til en opp-løsning av prednisolon (8,286 g) i metanol (800 ml), og den resulterende blanding ble holdt ved romtemperatur. Etter 1 time ble mesteparten av metanolen avdampet i vakuum, residuet ble for-
tynnet med vann, og den krystallinske 11/3,17o;-dihydroksy-3-oksoandrosta-1, 4-dien-17/3-karboksylsyre ble fjernet ved filtrering. Den analytiske prøve som ble krystallisert fra fuktig aceton og petroleter, hadde sm.p. 264-266° (Funnet: C 69,2, H 7,4. <C>20<H>26°5 krever C 69,3, H 7,5%) .
Den ovenstående karboksylsyre (3,6 g) i metanol (200 ml) ble behandlet ved 0°C med en eteroppløsning av diazometan inntil blandingen var gul. Avdampning av mesteparten av det organiske oppløsningsmiddel i vakuum og fortynning av residuet med vann ga krystallinsk metyl-11/3,17a-dihydroksy-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylat, sm.p. 203-206°c. En prøve krystallisert fra aceton-
heksan hadde sm.p. 202-205°, [a]D + 59,6° (c 0,8, dioksan),
^maks. 242, 5 nm (£ 15.100) (Funnet: C 70,0, H 7,9. C21H2<g0>5 krever C 69,98, H 7,83%).
Den ovenstående metylester (464 mg) i eddiksyre (5 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyreanhydrid (1 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 1 time ble toluen-p-sulfonsyre (7 mg) tilsatt, og blandingen ble holdt ved romtemperatur i ytterligere 2,5 timer. Fortynning av oppløsningen med natrium-bikarbonatoppløsning ga et bunnfall som ble fjernet ved filtrering og renset ved preparativ tynnskiktkromatografi og krystallisasjon for å gi den i tittelen angitte forbindelse med sm.p. 284-286°C, la] D + 8,9° (C 0,7, dioksan), "Xmaks 243 nm (£15.000).
(Funnet: C 68,6, H 7,6. c23H3o°6 krever C 68,65, H 7,5%).
Eksempel 49
Metyl- 9a- fluor- llff , 17Q?- dihydroksy- 16/ 3- metyl- 3- oksoandrosta- l, 4-dien- 17/ 3- karboksylat
En oppløsning av natrium-9a-f luor-11/3 ,17a-dihydroksy-16i3-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17j3-karboksylat [fremstilt ved titrering av en oppløsning av 9a-fluor-ll/3,17a-dihydroksy-16/3-metyl-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylsyre (103 mg) i metanol (20 ml) med vandig-metanolisk N natriumhydroksydoppløsning til pH 8,3] ble behandlet med metyljodid (0,085 ml), og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet. Etter 16 timer ble oppløsningsmidlet
avdampet i vakuum, residuet ble utgnidd med vann, og det uoppløselige materiale ble fjernet ved filtrering.
Det kjernemagnetiske resonansspektrum for dette materiale i (CD-J-SO viste metylsignaler ved f 6,36, 8,47, 8,84 og 8,92 som følge av den i tittelen angitte forbindelse.
Eksempel 50 (fremstilling av utgangsmateriale)
2 ' - hydroksyetyl- 9o?- f luor- liP- hvdroksv- 16B- metyl- 3- okso- 17a- propionvl-oksy andros ta- 1, 4- dien- 17B- karboksylat
En oppløsning av 9a;-fluor-lli3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-l, 4-dien-17/?-karboksylsyre (200 mg) i aceton (20 ml) ble behandlet med redestillert trietylamin (0,38 ml) og 2-jodetanol (0,36 ml), og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet ! i 20 timer, og omsetningen ble da funnet å være fullstendig (tynnskiktkromatografi). Mesteparten av oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og vann (45 ml) ble tilsatt for å gi produktet som ble omkrystallisert, først fra metanol og deretter fra aceton for
å gi den i tittelen angitte forbindelse, sm.p. 171-173°,
39,7° (c 0,99, dioksan), X. , 237,5 nm (fc 15.650).
XJ IU9.K. S •
(Funnet: C 64,95, H 7,2. C»,HocF0_ krever C 65,3, H 7,4%).
Eksempel 51 (fremstilling av utgangsmateriale)
2 ' - metansulf onyloksyetyl- 9o!- f luor- ll/ 3- hydroksv- 16/ 3- metyl- 3- okso-17o;- propionyloksyandrosta- l, 4- dien- 17/ 3- karboksylat
En oppløsning av 2 ' -hydroksyetyl-9o!-f luor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17o!-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylat (240 mg) i tørr pyridin (1 ml) ble behandlet dråpevis ved -1 til
-10°C med redestillert metansulfonylklorid (0,2 ml). Etter 40
minutter ble blandingen hellet i 2N svovelsyre (8 ml) og utgnidd for å gi et fast stoff som ble renset ved preparativ tynnskikt-kromatograf i og omkrystallisasjon fra metanol for å gi den i tittelen angitte forbindelse med sm.p. 129-131°, x ^ 238 nm (£ 15.850) (Funnet: C 58,5, H 6,7. C27H3?FOgS krever C 58,3,
H 6,7%) .
Eksempel 52
2 ' - kloretyl- 9o!- fluor- llj3- hydroksy- 16) 3- metyl- 3- okso- 17a- propionyloksyandrosta- 1, 4- dien- 17/ 3- karboksylat
En blanding av 2 '-metansulf onyloksyetyl-9o!-f luor-11/3-hydroksy-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-l7/3-karboksylåt (223 mg) og tørt litiumklorid (170 mg) i aceton (9 ml) ble tilbake-løpsbehandlet i 22 timer. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum ble residuet utgnidd med vann for å gi et fast stoff som ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi og krystallisasjon fra
eter for å gi den i tittelen angitte kloretylester,. sm.p. 194-196°C, la] + 43,4° (c 0,99, dioksan), Xmaks 237 nm .(£. 15.800).
(Funnet: C 62,9, H 6,9, Cl 7,<0.> C26H34ClF06 krever C 62,8,
H 6,9, Cl 7,1%) .
Eksempel 5 3
2 ' - brometyl- 9a- fluor- ll/ 3- hydroksy- 16/ 3- metyl- 3- okso- 17Q!- propionyloksyandrosta- 1, 4- dien- 17/ 3- karboksylat
Behandling av 2 1-metansulfonyloksyetyl-9o!-fluor-11/3-hydroksy-3-okso-17o!-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylat (222 mg) med tørt litiumbromid (348 mg) i aceton (9 ml) i 2 timer fulgt av bearbeidelse som beskrevet i eksempel 52, med rensning fra eter ga den i tittelen angitte brometylester, sm.p. 182-184,5°C , mykning over 122°C la] + 38,8° (c 1,02, dioksan), Xmaks 237,5 nm (£.16.000). (Funnet: C 57,9, H 6,3, Br 14,6. C26H34BrF06 krever C 57,7, H 6,3, Br 14,8%).
Eksempel 54 (fremstilling av utgangsmateriale)
9o?- klor- ll73, 17a- dihydroksy- 16/ 3- metyl- 3- oksoandrosta- l, 4- dien- 17/ 3-karboksylsyre
Behandling av 9a-klor-ll/3 ,17a-21-trihydroksy-16/3-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion ved fremgangsmåten beskrevet i metode A, ga etter omkrystallisasjon fra aceton-etanol-bensin den i tittelen angitte karboksylsyre, sm.p. 247-249°C, [ a] + 93,0° (c 0,7, dioksan), Xmaks 238'5 nm ( t 14.300). (Funnet: C 63,3, H 7,1.
C2lH27Cl04 krever c 63., 85, H 6,9%).
Eksempel 55 (fremstilling av utgangsmateriale)
9a- klor, -. ll. / 3- h, ydroksy- 16j3- metyl- 3- okso- 17Q!- propionyloksyandrosta--i 1, 4- dien- 17/ 3- karboksylsyre. En blanding av 9a-klor-llB-, 17a-dihydroksy-16B-metyl-3-okso-androsta-l,4-dien-17B~karboksylsyre (1,42 g) og trietylamin (1,66 ml) i tørr metylenklorid (35 ml) ble omrørt
ved 0°C og behandlet dråpevis med propionylklorid (1,32 ml). Etter 35 minutter ved 0°C ble oppløsningen fortynnet med metylenklorid, vasket suksessivt med 3% natriumbikarbonatoppløsning, Nsaltsyre og vann, og etter tørring (magnesiumsulfat) ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum for å gi et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.
Dette faste stoff ble oppløst i aceton (40 ml) og behandlet med redestillert dietylamin (1,3 ml); konsentrering i vakuum ga det krystallinske dietylaminsalt som ble oppsamlet, tørret, oppløst
i vann, og oppløsningen ble surgjort med 2N saltsyre. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, og oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi krystallinsk 9a-klor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a!-propionyloksyandrosta-1, 4-dien-17i3-karboksylsyre (1,49 g), sm.p. 187-188°C (spaltn.)., [a]D + 52,0° (c 0,95, dioksan),
X n 238 nm {eY/o 315) . 'inaks. lem. j Eksempel 56
Metyl- 9a- klor- ll| 3- hydroksy- 16| 6- metyl- 3- okso- 17Q;- propionyloksyandrosta- 1, 4- dien- 17j3- karboksylat
En oppløsning av 9a-klor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17j3-karboksylsyre (501 mg) i aceton (20 ml) ble avkjølt i is og behandlet med en eteroppløsning av diazometan i henhold til metode B. Etter å ha vært underkastet kromatografi på silikagel ble produktet omkrystallisert fra
metanol for å gi den i tittelen angitte metylester, sm.p. 214-217°C (spaltn.), [ a] + 60,3° (c 0,97, dioksan), Xmaks 237 nm (£.15.700).
(Funnet: C 64,5, H 7,2, Cl 7,5. C25H33C106 krever C 64,6,
H 7,15, Cl 7,6%) .
Eksempel 57 (fremstilling av utgangsmateriale)
11/ 3, 17a- dihydroksy- 16/ 3- metyl- 3- oksoandrosta- l, 4- dien- 17/ 3-karboksylsyre
En oppløsning av 11/3,17a, 21-trihydroksy-16/3-metylpregna-1,4-dien-3,20-dion (640 mg) i dioksan (28 ml) ble omrørt og behandlet med en oppløsning av perjodsyre (1,76 g) i vann (14 ml). Etter 40 minutter ble oppløsningen fortynnet med vann (14 ml) og konsentrert i vakuum. Det krystallinske produkt (579 mg) ble omkrystallisert fra aceton for å gi den i tittelen angitte syre,
sm.p. 226-229°C (spaltn.), [ a] + 78,0° (c 0,50, dimetylsulfoksyd), Xmaks 242 nm (fc 14.850), (Funnet: C 70,1, H 8,<0.> c2iH28°5 krever
C 70,0, H 7,8%) .
Eksempel 58 (fremstilling av utgangsmateriale)
ll/ 3- hydroksy- 16/ 3- metyl- 3- okso- 17a- propionyloksyandrosta- l, 4- dien-17/ 3- karboksylsyre
Behandling av 11/3,17a-dihydroksy-16/3-metyl-3-okso-andros.ta-1,4-dien-17/3-karboksylsyre (310 mg) med propionylklorid (0,269 ml) fulgt av solvolyse av det resulterende produkt med dietylamin ved metoden beskrevet i eksempel 55, ga krystallinsk ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionylqksyandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylsyre, sm.p. 202-205°C (spaltn.), [ a] + 24,4° (c 0,97, dioksan),
^maks. 242'5 nm (£ 14-820)-
Eksempel 59
Metyl- ll| 3- hvdroksy- 16j3- metyl- 3- okso- 17a- propionyloksyandrosta- l, 4-dien- 17/ 3- karboksylat
En suspensjon av ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1, 4-dien-17/3-karboksylsyre (250 mg) i aceton (10 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med en eter-oppløsning av diazometan i henhold til metode B. Etter å ha vært underkastet preparativ tynnskiktkromatografi på silikagel ble produktet krystallisert fra metanol for å gi den i tittelen angitte metylester, sm.p. 223-226°C, [a]D+45,4° (c 0,98, dioksan),
Xmaks 242 nm (t 14.820). (Funnet: C 69,4, H 7,<9.><C>25<H>34°6 krever C 69,7, H 8,0%).
Eksempel 60
t- butyl- 9a- fluor- ll/ 3- hydroksy- 16/ 3- metyl- 3- okso- 17a!- propionyloksyandrosta- 1, 4- dien- 17/ 3- karboksylat
En suspensjon av 9a-fluor-ll/3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylsyre (400 mg) i etylacetat (5 ml) ble behandlet med 0-t-butyl-N,N'-dicykloheksyl-isourinstoff (1,14 g) og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 10 1/4 time. 2N saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble omhyggelig omrørt. Fast materiale ble fjernet og vasket omhyggelig med etyl-- acetat og vann. De samlede etylacetatoppløsninger ble vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det resulterende produkt (398 mg) ble renset ved kromatografi på silikagel og krystallisert først fra aceton-bensin og deretter fra metanol for å gi den i tittelen angitte t-butylester, sm.p. 200-207°C,
■ la]- + 35,2° (c 0,95, dioksan), *maks 238-238,5 nm ( £, 14.600), (Funnet: C 68,8, H 8,1. C28H39F06 krever C 68,55, H 8,0%).
Eksempel 61 (fremstilling av utgangsmateriale)
11/ 3, 17a?- dihydroksy- 3- okso- androst- 4- en- 17j3- karboksylsyre
Omsetning av 11/3,17a, 21-trihydrbksypregn-4-en-3 , 20-dion
(5,0 g) med perjodsyre i henhold til metode A ga et urenset produkt som ble fordelt mellom etylacetat og mettet natriumbikarbonat. Den vandige fase ble fraskilt og surgjort med for-
tynnet svovelsyre, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet,
vasket med vann og tørret i vakuum. Omkrystallisasjon fra metanol ga den i tittelen angitte syre, sm.p. 235-239°C (spaltn.)
[al + 123,5° (c 0,57, dioksan), X , 241,5 nm (£15.650).
jj rricLKs •
(Funnet: C 68,4, H 7,8. c2oH28°5 krever C 68,9, H 8,1%).
Eksempel 62 (fremstilling av utgangsmateriale)
17a- butyryloksy- ll/ 3- hydroksy- 3- oksoandrost- 4- en- 17/ 3- karboksylsyre
11/3,17a-dihydroksy-3-oksoandrost-4-en-17/3-karboksylsyre
(1,5 g) ble behandlet med n-butyrylklorid (3,0 ml), og produktet ble solvolysert med dietylamin ved metoden beskrevet i eksempel 55
for å gi, etter omkrystallisasjon fra metanol, 17a-butyryloksy-ll/?-hydroksy-3-oksoandrost-4-en-17/8-karboksylsyre, sm.p. 222-223°C (spaltn.), la] + 45,1° (c 0,98, dioksa<n>), X-maks 240 nm (£ 16.300).
(Funnet: C 68,3, H 8,2. C24H34<0>6 krever C 68,9, H 8,2%).
Eksempel 63
Metvl- 17a- butyryloksy- ll/ 3- hydroksy- 3- oksoandrost- 4- en- 17/ 3-karboksyl at
Behandling av 17a-butyryloksy-ll/3-hydroksy-3-okso-androst-4-en-17/3-karboksylsyre (400 mg) i metanol (40 ml) med eterisk diazometan i henhold til metode B ga, etter omkrystallisasjon fra metanol, den i tittelen angitte metylester, sm.p. 162-165°C,
la] D + 49,4° (c 0,71, dioksan), Xmaks> 240 nm (L 16.550).
(Funnet: C 69,05, H 8,3. C25H3606 krever C 69,4, H 8,4%).
Eksempel 64 (fremstilling av utgangsmateriale)
ll/ 3- hydroksy- 3- okso- 17Q!- propionyloks yan dros t- 4- en- 17/ 3- karboksylsyre
Behandling av 11/3,17a-dihydroksy-3-oksoandrost-4-en-17/3-karboksylsyre (3,0 g) med propionylklorid (2,7 ml) og solvolyse av produktet med dietylamin (3,25 ml) ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 55 ga etter omkrystallisas jon fra aceton-bensin 11)3-hydroksy-3-okso-17o!-propionyloksy- andros t-4-en-17/3 -karboksyl syre, sm.p. 225-226°C (spaltn.), [ a] + 46,2° (c 0,98, dioksan),
\maks 240,5 nm ( t 15.500). (Funnet: C 67,1, H 7,8. C23H32°6" 1// 2H2° krever C 66,8, H 7,8%)-.
Eksempel 65
Metyl- ll/ 3- hydroksy- 3- okso- 17o!- propionyloksyandrost- 4- en- 17/ 3-karboksylat
Behandling av ll./3-hydroksy-3-okso-17o;-propionyloksyandrost-4-en-17/3-karboksylsyre (2,5 g) i metanol (400 ml) med eterisk diazometan i henhold til metode B ga et urenset produkt;
kromatografi av del på kiselsyre ga etter omkrystallisasjon fra metanol den i tittelen angitte metylester, sm.p. 176-178°C,
[ a] + 51,1° (c 0,59, dioksan), Xmaks 240 nm (£15.800).
(Funnet: C 68,9, H 8,3. <C>24<H>34°6 krever c 68-9, H 8,2%) .
Eksempel 66 (fremstilling av utgangsmateriale)
17a- acetoksy- ll/ 3- hydroksy- 3- oksoandrost- 4- en- 17/ 3- karboksylsyre
Omsetning av 11/3,17a-dihydroksy-3-oksoandrost-4-en-17/3-karboksylsyre (3,0 g) med acetylklorid (2,2 ml) og solvolyse av produktet med dietylamin (3,0 ml) ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 55 ga, etter kromatografi på silikagel og omkrystallisasjon fra aceton-bensin, den i tittelen angitte 17/3-karboksylsyre,
sm.p. 161-167°C, la]^ D + 42,8° (c 0,25, dioksan), X ma. Ks. 241 nm (£ 14.550). (Funnet: C 64,6, H 7,5. C22H30°6 krever c 64'7' H 7 - 9%) •
Eksempel 67
Metyl- 17a- acetoksy- ll/ 3- hvdroksy- 3- oksoandrost- 4- en- 17/ 3- karboksylat
Omsetning av 17a-acetoksy-ll/3-hydroksy-3-oksoandrost-4-en-17/3-karboksylsyre (2,3 g) i metanol (368 ml) med eterisk diazometan i henhold til metode B ga etter omkrystallisasjon fra metanol den
i tittelen angitte metylester, sm.p. 250-252°C, t«lD + 54,4°
(c 0,61, dioksan) Xmaks 240 nm (£,15.350). (Funnet: C 67,9,
H 8,<0.> C_oH-„0c krever C 68,3, H 8,0%).
Eksempel 68 .
2 1 - acetoksyetvl- 9o?- f luor- llj3- hydroksy- 16/ 3- metyl- 3- okso- 17o?-propionyloksyandrosta- 1, 4- dien- 17/ 3- karboksylat
En oppløsning av 2 ' -hydroksyetyl-9a-f luor-llj3-hydroksy-16/3-metyl-3-okso-17o!-propionyloksyandrosta-l, 4-dien-17/3-karboksylat (300 mg) i tørr pyridin (6 ml) ble behandlet med eddiksyreanhydrid (0,6 ml). Etter å ha vært holdt ved romtemperatur i 2 3/4 time ble blandingen hellet i godt omrørt N svovelsyre for å gi et farge-løst, fast stoff (311 mg) som ble renset ved preparativ tynnskikt-kromatograf i på silikagel. To omkrystallisasjoner fra aceton ga fargeløse krystaller av den i tittelen angitte etoksyetylester,
sm.p. 156-158°C, [ a] D _ + 31,9° (c 0,98, dioksan), X mak, s. 237 nm ( £ 15.800). (Funnet: C 64,6, H 7,<3.> C^H^FOg krever C 64,6,
H 7, 2%).
Eksempel 69
Metyl- lip- hydroksy- 16p- metyl- 3- okso- 17a- propionyloksy- androst-4- en- 17 3- karboksylat
5% Pd/C (50mg) i etylacetat (30 ml), vann (6,02 ml) og pyridin (20^ul) ble forhåndsredusert. Metyl-llp-hydroksy-16p-metyl-3-okso-17o-propionyloksyandrosta-l,4-dien-17p-karboksylat (1,1 g) oppløst i etylacetat (130 ml) ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert inntil tynnsjiktkromatografi viste fullstendig fravær av utgangsmateriale (86 ml). Katalysatoren ble frafiltrert
gjennom.kiselgur, og oppløsningsmiddelet ble avdampet. Preparativ tykksjiktkromatografi under anvendelse av etylacetat-kloroform 1:7 som oppløsningsmiddel og eluering med etylacetat fulgt av krystallisasjon fra vandig metanol gav den i tittelen angitte forbindelse (150 mg) sm.p. 184-186°C, [<z]D + 72° (C, 0,18 dioksan),
X (EtoH) 241,5 nm, (e 15.800).
max
\

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17a-acyloksyandrost-4-en-173-karboksylsyreestere med den generelle formel
    hvor a) X betyr et hydrogen-, klor- eller fluoratom;
    betyr en hydroksygruppe i 3-konfigurasjon eller (når X betyr et kloratom) B.^ kan også bety et kloratom i 3-konfigurasjon;
    R2 betyr et hydrogenatom, en metylengruppe eller en metylgruppe (i enten a- eller 3-konfigurasjon);R^ betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer eller en fenylgruppe;
    R4 betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer substituert med minst ett halogenatom eller minst én alkoksykarbonylgruppe med 1-4 karbonatomer i alkoksydelen; eller en (C2-4) lavere alkylgruppe substituert med en acyloksygruppe med 2-5 karbonatomer; og betyr en enkelt- eller dobbeltbinding, med den unntagelse at R^ ikke er en n-propyl-, isopropyl-eller n-butylgruppe, med mindre én eller flere av gruppene X, R2 og R^ er annet enn et hydrogenatom, og/eller
    betyr en dobbeltbinding; eller b) X betyr et klor- eller fluoratom; R^ betyr en oksogruppe;
    R2 betyr et hydrogenatom, en metylengruppe eller en metylgruppe (i enten a- eller 3-konfigurasjon); R^ betyr en metyl- eller etylgruppe;
    betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,
    en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.substituert med minst ett halogenatom eller minst én alkoksykarbonylgruppe med 1-4 karbonatomer i alkoksydelen; eller en (^ 2- 4^ lavere alkylgruppe substituert med en acyloksygruppe med 2-5 karbonatomer og betyr en enkelt- eller dobbeltbinding, karakterisert ved at a) en passende 17a-monoester-17B-karboksylsyre (eller et funksjonelt derivat derav) eller et 17a-hydroksy-17B-karboksylat forestres for å innføre en av gruppene 3 4
    R eller R for å danne den ønskede forbindelse med formel I, eller b) en forbindelse med formel I hvor R^ betyr en B-hydroksygruppe, oksyderes, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R^ betyr en oksogruppe, eller c) en forbindelse med formel I hvor betyr en dobbeltbinding, reduseres delvis for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor betyr en enkeltbinding, eller d) • en forbindelse med formel I hvor R^ betyr en lavere alkylgruppe med minst 2 karbonatomer substituert med en hydroksygruppe, som ikke er i a-stilling, sulfoneres for fremstilling av den tilsvarende sulfonyloksyalkyl-173-karboksylatforbindelse, som halogeneres for fremstilling av den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^ betyr en lavere alkylgruppe med minst 2 karbonatomer substituert med et halogenatom, som ikke er i a-stilling, eller e) en forbindelse med formel I hvor R^ betyr en ^ 2- 4^ ~ alkylgruppe substituert med en hydroksygruppe, acyleres for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R^ betyr en (C„_^) alkylgruppe substituert med en lavere acyloksygruppe.
NO111/72A 1971-01-20 1972-01-19 Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere NO137321C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB278771A GB1384372A (en) 1971-01-20 1971-01-20 Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO137321B true NO137321B (no) 1977-10-31
NO137321C NO137321C (no) 1978-02-08

Family

ID=9745890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO111/72A NO137321C (no) 1971-01-20 1972-01-19 Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere

Country Status (17)

Country Link
JP (1) JPS5611720B1 (no)
AU (1) AU473868B2 (no)
BE (1) BE778285A (no)
CA (1) CA1003820A (no)
CH (1) CH602786A5 (no)
DE (1) DE2202691A1 (no)
DK (1) DK132894C (no)
ES (1) ES399057A1 (no)
FR (1) FR2122539B1 (no)
GB (1) GB1384372A (no)
HK (1) HK34278A (no)
IE (1) IE36000B1 (no)
IL (1) IL38589A (no)
NL (1) NL172511C (no)
NO (1) NO137321C (no)
SE (1) SE383522B (no)
ZA (1) ZA72401B (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1438940A (en) * 1972-07-19 1976-06-09 Glaxo Lab Ltd 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids
DE2365102C2 (de) * 1973-12-21 1982-12-02 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue Pregnansäure-Derivate
DE2444618C2 (de) * 1974-09-16 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue Pregnan-21-säure-Derivate
DE2319479C2 (de) * 1973-04-14 1982-10-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
GB1514476A (en) * 1974-08-30 1978-06-14 Glaxo Lab Ltd Alkyl and haloalkyl androst-4-ene and androsta-1,4-diene-17beta-carboxylates
SE427276B (sv) * 1975-04-03 1983-03-21 Hoffmann La Roche Forfarande for framstellning av d-homosteroider
CH628355A5 (de) * 1976-02-24 1982-02-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze.
IT1114534B (it) * 1978-02-08 1986-01-27 Glaxo Group Ltd Steroide anti-infiammatorio della serie dell'androstano composizioni che lo contengono e procedimento per produrlo
CA1138857A (en) * 1979-01-24 1983-01-04 Leo Alig D-homosteroids
SE449106B (sv) * 1980-07-10 1987-04-06 Otsuka Pharma Co Ltd Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna
JPS59139315A (ja) * 1983-01-31 1984-08-10 Taisho Pharmaceut Co Ltd クリ−ム剤
US4607028A (en) * 1983-08-18 1986-08-19 Ciba-Geigy Corporation Novel carboxylic acid esters
US5981517A (en) * 1996-05-09 1999-11-09 Soft Drugs, Inc. Androstene derivatives
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
CA2417825C (en) 2000-08-05 2008-07-22 Glaxo Group Limited 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-`(2-furanylcarboxyl)oxy!-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US7291608B2 (en) 2001-04-30 2007-11-06 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.β.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.α
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
WO2004112800A1 (en) 2003-06-19 2004-12-29 Bodor Nicholas S Enhancement of activity and/or duration of action of selected anti-inflammatory steroids
JP4893305B2 (ja) 2003-06-19 2012-03-07 ボーダー、ニコラス・エス 局所又は他の局部投与用のソフト抗炎症性ステロイドの活性及び／又は作用持続性の増強
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1841780B1 (en) 2005-01-10 2011-07-27 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
US7687484B2 (en) 2006-05-25 2010-03-30 Bodor Nicholas S Transporter enhanced corticosteroid activity
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
DE102010029875A1 (de) 2010-06-09 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 1,4-Pregna-diensäure-Derivaten
DE102010029877A1 (de) 2010-06-09 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 1,4-Pregna-diensäure-Derivaten
US8835410B2 (en) 2011-05-10 2014-09-16 Bodor Laboratories, Inc. Treatment of eyelid dermatitis

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636010A (en) * 1968-12-23 1972-01-18 Ciba Geigy Corp Esters of steroid-17-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
SE383522B (sv) 1976-03-15
NO137321C (no) 1978-02-08
IE36000L (en) 1972-07-20
GB1384372A (en) 1975-02-19
NL172511C (nl) 1983-09-16
AU3811072A (en) 1973-07-26
BE778285A (fr) 1972-07-20
JPS5611720B1 (no) 1981-03-16
DE2202691A1 (de) 1972-08-03
ES399057A1 (es) 1974-11-01
CA1003820A (en) 1977-01-18
CH602786A5 (no) 1978-08-15
IL38589A (en) 1976-06-30
NL7200818A (no) 1972-07-24
NL172511B (nl) 1983-04-18
ZA72401B (en) 1973-09-26
DK132894B (da) 1976-02-23
FR2122539B1 (no) 1975-11-28
FR2122539A1 (no) 1972-09-01
HK34278A (en) 1978-07-07
IL38589A0 (en) 1972-03-28
IE36000B1 (en) 1976-07-21
AU473868B2 (en) 1976-07-08
DK132894C (da) 1976-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO137321B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere
CH620452A5 (no)
US3705179A (en) Antiandrogenic steroids
US3170919A (en) A-nor derivatives of the pregnane series and intermediates in the production thereof
US3254074A (en) Spiroxenones
US2734897A (en) Chacoo
US3471480A (en) Process for the manufacture of 3-substituted delta**5-6-methyl-steroid compounds
US2656349A (en) 14,15-oxides of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene and polyhydrochrysene series
US2684376A (en) Process for the simultaneous oxidation and halogenation of steroids and compounds obtained thereby
US2985650A (en) 6alpha-ammonio-derivatives of 11-keto cortical hormones
US2897219A (en) delta5-20-keto-3:16:21-trihydroxy-pregnenes and esters thereof
US3271390A (en) Sulfurenic acid and derivatives thereof
US2813882A (en) delta-3, 20-diketo-17-hydroxy-11, 21-bis oxygenated-pregnadiene compounds and processes of preparing the same
Ziegler et al. The Stereochemistry of Steroidal Sapogenins. II1
US3627757A (en) 6-alkanoylthio-4-en-3-oxo steroids and process for production thereof
US3074932A (en) 7-substituted thio steroids
US3657434A (en) 21-(tetrahalocyclobutyl carboxylic acid) steroid esters
US3094521A (en) Alkanoylthio and pyrazolo androstane derivatives
US3103510A (en) Cx c cx o oej
US3067213A (en) 6, 16-dihalo-17-acyloxy-progesterones
US3096350A (en) 6, 16alpha-dimethyl-delta1, 4, 6-pregnatriene-17alpha-ol-3, 20-dione and esters thereof
US4220588A (en) Chemical processes
US2562030A (en) Production of 17-hydroxy 20-keto steroid compounds
US3083200A (en) 22-halo-20-spirox-4-ene-3, 21-diones and process for preparation
US3453295A (en) Process for preparing 3-keto-19-nor-delta**4,9(10) steroids