JP4893305B2 - 局所又は他の局部投与用のソフト抗炎症性ステロイドの活性及び/又は作用持続性の増強 - Google Patents
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Description
かくして、1側面において、本発明は、
(1)下記成分(a)及び(b)の相乗的な抗炎症有効配合量の組み合わせ:
(a)下記一般式(I):
R1はC1〜C7アルキルであり;
Zはカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり;
XはCl又はFであり;
そしてA環の点線は該1,2−結合が飽和又は不飽和であることを意味する)で示される化合物と、
(b)下記一般式(II):
RはH又はC1〜C4アルキルであり;
Z1はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり;
X1は−O−又は−S−であり;
R5は、−OH、−OR6、−OCOOR6又は−OCOR7であり、ここで、R6はC1〜C4アルキルであり、そしてR7はC1〜C4アルキル、フルオロメチル又はクロロメチルであり;
そして点線は上記と同じ意味であり;
但し、RがC1〜C4アルキルである場合、R5は−OHである)で示される化合物、
一般式(II)の化合物の量は一般式(I)の該化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又はその両者を増強するのに十分な量である、並びに
(2)局所又は他の局部投与に適した無毒な薬剤に許容されるその担体、
を含有する薬剤組成物を提供する。
別の側面において、本発明は、
(a)抗炎症有効量の上記一般式(I)で示される化合物;
(b)一般式(I)の化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間、又はその両者、を高めるのに十分な量の上記一般式(II)の化合物;並びに
(c)局所若しくは他の局部投与に適した無毒な薬剤に許容される担体;
を含有し、場合により上述した但し書きが適用される薬剤組成物を提供する。
(a)抗炎症有効量の上記一般式(I)で示される化合物;及び
(b)一般式(I)の化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又は両者を増強するのに十分な量の上記一般式(II)の化合物。
さらに別の側面において、本発明は、上記の一般式(I)で示される化合物を温血動物に局所又は他の局部投与後に該化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又は両者を高めて局所又は他の局部(例、眼)炎症応答を緩和する方法であって、該化合物を該動物に相乗的に有効な量の上記一般式(II)で示される化合物と一緒に、局所又は他の局部(例、眼)に共投与することを含み、一般式(II)の化合物の量は、一般式(I)の該化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又は両者を増強するのに十分な量である方法を提供する。好ましくは、これらの化合物は上述した本発明の組成物のいずれかの形態で共投与する。
本書に言及した特許、公開出願及び科学文献は当業者の知識を確立するものであり、それらの全体をそれらが具体的かつ個々に援用することが表示されているものと同じ扱いで本書に援用される。本書で引用した文献と本明細書の具体的記載との間の不一致は、後者の方を選んで解決するものとする。同様に、技術分野で理解されている単語又は語句の定義と本明細書に具体的に記述されている単語又は語句の定義との間の不一致も後者の方を選んで解決するものとする。
本明細書で用いた単数形での記載は、記載内容が明らかにそうではないことを意味する場合を除いて、それが言及する用語の複数形も包含する。
R1は、炭素数1〜7、好ましくは炭素数1〜4の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、イソブチル、及びn−ブチルである。
Xはクロロ又はフルオロであり、好ましくはクロロである。
Z1はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり、好ましくはβ−ヒドロキシメチレンである。
R5は、−OH、−OR6、−OCOOR6又は−OCOR7であり、ここで、R6は炭素数1〜4の直鎖又は分岐鎖アルキルであり、そしてR7は炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐鎖アルキル、フルオロメチル又はクロロメチルである;好ましくはR5は−OHである。
1)17α−エトキシカルボニルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル、ロテプレドノール・エタボネート又はLEとも呼ばれる;
2)11β−ヒドロキシ−17α−メトキシカルボニルオキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル;
3)17α−エトキシカルボニルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル;
4)17α−ブトキシカルボニルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル;
5)11β−ヒドロキシ−17α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル;
6)11β−ヒドロキシ−17α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル;
7)11β−ヒドロキシ−17α−イソブトキシカルボニルオキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル;
8)11β−ヒドロキシ−17α−プロポキシカルボニルオキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル;
9)11β−ヒドロキシ−17α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸フルオロメチル;
10)11β−ヒドロキシ−17α−n−プロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル;及び
11)11β−ヒドロキシ−17α−メトキシカルボニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル。
1)11β−ヒドロキシ−17α−メトキシカルボニルオキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸;
2)17α−エトキシカルボニルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸;
3)17α−ブトキシカルボニルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸;
4)11β−ヒドロキシ−17α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸;
5)11β−ヒドロキシ−17α−イソブトキシカルボニルオキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸;
6)11β−ヒドロキシ−17α−プロポキシカルボニルオキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸;
7)11β−ヒドロキシ−17α−メトキシカルボニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン−17β−カルボン酸;及び
8)17α−エトキシカルボニルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン−17β−カルボン酸。
局所/局部投与用の各種製剤の例としては、軟膏、ゲル剤、ローション剤、クリーム、散剤、滴下剤(例、眼若しくは耳若しくは鼻への滴下)、スプレー剤(例、鼻又は喉用)、座剤、保持浣腸剤(retention enema)、噛むか吸い込み可能な錠剤若しくはペレット剤(例、アフタ性潰瘍の治療用)、エアゾール剤、錠剤並びにカプセル剤が挙げられる。
滴下剤は、水性基剤を用いて処方することができ、さらに分散剤、懸濁剤又は可溶化剤等の1種又は2種以上を含有する。
噴霧化(ネブライズド)又は粉末化処方組成物を、本技術分野で周知のように、喘息の治療における口腔吸入のために製造することができる。
本発明に係る組成物中に有効成分及び増強剤の量は、使用する具体的化合物、製造する処方組成物の種類、並びにその組成物を投与すべき条件(症状)により変動しよう。組成物は一般に一般式(I)の化合物を約0.0001〜約5.0%の量で含有しよう。局所製剤は、一般に活性化合物を0.0001〜2.5%、好ましくは0.01〜0.5%の量で含有し、1日に1回又は必要に応じて投与されよう。活性化合物の種類及び量により、それに併用される一般式(II)の化合物の量が、上述した所望のモル比又は重量比と調和して決まるであろう。また、一般的に言って、一般式(I)及び(II)の化合物は、公知のグルココルチコステロイドを含有する組成物のそのような現在入手可能な種類と実質的に同様に、一般式(I)の化合物のの量をその効力に応じて変動させて局所又は他の局部組成物に取り入れることができる。
mM濃度を下記のように変化させた試験化合物を、エタノール/プロピレングリコール(9/1)溶液中に溶解し、この混合物20μLを直径0.7cmの円形濾紙(ディスク)に適用した。エタノールが蒸発した後、各ディスクを耐水性粘着テープに貼りつけ、次いでヒトのボランティアの前腕に貼付し、4時間そのまま放置した。各濃度について8体の前腕の群を試験した。ディスクを剥離してから2、4、6、8、10、12、18、24及び36時間後に血管収縮の強さを判定した。
目的:
この試験の目的は、ロテプレドノール・エタボネート(LE)及び17−吉草酸ベタメタゾン(BEM−17V)の血管収縮効果に及ぼすΔ1−コルチエン酸(Δ1−CA)及びΔ1−コルチエン酸のメチルエステル(Δ1−MeCA)の影響を評価することである。LE、Δ1−CA及びΔ1−MeCAの構造は上に示した通りである。BEM−17Vの構造は次の通りであり、これは比較のために使用された。
LE(0.2mM)、BEM−17V(0.2mM)、Δ1−CA(0〜1mM)及びΔ1−MeCA(0〜1mM)の溶液を、各化合物を無水エタノールとプロピレングリコール(9:1)を含有するビヒクル中に溶解することにより作製した。得られたLE及びBEM−17Vの溶液を、ビヒクルのみ又はΔ1−CA若しくはΔ1−MeCAの溶液と混合して(1:1)、各種濃度のΔ1−CA(0〜0.5mM)及びΔ1−MeCA(0〜0.5mM)を含有するLE溶液(0.1mM)及びBEM−17V溶液(0.1mM)を得た。得られた混合物(20μl)を円形パッチ(直径6.5mm)に含浸させ、それを水不透過性粘着フィルム(3M社)に貼りつけた。エタノールが蒸発した後、パッチとフィルムをヒトのボランティアの前腕に4時間貼付した。その後、パッチを剥離した後の各経過時間(剥離後2、4、6、8、10、12、18及び24時間、並びにBEM−17Vの場合はさらに剥離後36時間)ごとに後に蒼白の見かけにより血管収縮反応を判定した。
ロテプレドノール・エタボネート(LE) 0.5〜1.0g
Δ1−コルチエン酸 2.5〜5.0g(LEに対し5:1の比)
濃厚グリセリン 2.6g
ポリソルベート80 0.2g
微結晶性セルロースカルメロース(carmellose)ナトリウム 2.0〜3.0g
クエン酸 十分量
塩化ベンザルコニウム 0.005g
精製水を加えて 100g(pH5.5)。
ロテプレドノール・エタボネート 0.5g
Δ1−コルチエン酸メチルエステル 0.25〜2.5g
プロピレングリコール 2.0g
ポリオキシメチレン水素化ヒマシ油60 0.2g
微結晶性セルロースカルメロースナトリウム 3.0g
リン酸 十分量
塩化ベンザルコニウム 0.005g
精製水を加えて 100g(pH5.5)。
下記の処方組成物はこれらの種類の処方組成物の通常の製造手順に従って調製することができる。
ロテプレドノール・エタボネート 0.5g
Δ1−コルチエン酸メチルエステル 0.25〜2.0g
ε−アミノカプロン酸 0.1g
チロキサポール 0.3g
ポリビニルピロリドン(固有粘度=30) 0.6g
エデト酸ナトリウム 0.01g
塩化ベンザルコニウム(10w/v%) 0.05mL
塩酸 十分量
滅菌純水を加えて 100mL
pH 5.53。
この懸濁液剤処方組成物を、ロテプレドノール・エタボネートの添加と同時にΔ1−コルチエン酸メチルエステルを添加することを除いて1999年6月29日イナダら米国特許5,916,550号(その全体をここに援用及び準拠する)に記載のように変更して、長期保管後もpH低下を受けない眼又は鼻への使用のための他の水性懸濁液剤を得ることができる。
一般式(I)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート 0.10%w/w
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸メチルエステル 0.10〜0.40%w/w
流動パラフィン 10.0%w/w
白色ソフトパラフィン 89.5%w/w。
一般式(I)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート 0.20mg
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸 0.20〜0.80mg
乳糖 69.0mg
アラビアゴム 3.00mg
ステアリン酸マグネシウム 0.75mg。
一般式(I)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート 0.01%w/v
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸メチルエステル 0.01〜0.03%w/v
Tween80 0.05%w/v
エタノール 0.015 %w/v
プロピルパラベン 0.02%w/v
メチルパラベン 0.08%w/v
蒸留水を加えて 100%量。
一般式(I)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート 0.2%w/v
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸 0.20〜0.80%w/v
Tween80 2.5%w/v
エタノール 0.75%w/v
塩化ベンザルコニウム 0.02%w/v
フェニルエタノール 0.25%w/v
塩化ナトリウム 0.60%w/v
注射用蒸留水を加えて 100%量。
一般式(I)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート 0.2%w/w
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸 0.1〜1.0%w/w
流動パラフィン 10.0%w/w
白色ソフトパラフィン 88.8%w/w。
一般式(I)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート 0.15mg
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸メチルエステル 0.10〜0.45mg
乳糖 60.25mg
アラビアゴム 3.0mg
ステアリン酸マグネシウム 0.75mg。
一般式(I)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート 0.005%w/v
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸 0.003〜0.025%w/v
Tween80 0.05%w/v
エタノール 0.015 %w/v
プロピルパラベン 0.02%w/v
メチルパラベン 0.08%w/v
蒸留水を加えて 100%量。
一般式(I)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート 0.1%w/v
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸メチルエステル 0.1〜0.5%w/v
Tween80 2.5%w/v
エタノール 0.75%w/v
塩化ベンザルコニウム 0.02%w/v
フェニルエタノール 0.25%w/v
塩化ナトリウム 0.60%w/v
注射用蒸留水を加えて 100%量。
一般式(I)の化合物、例えば、ロテプレドノール・エタボネート 0.5%w/v
一般式(II)の化合物、例えば、Δ1−コルチエン酸 0.25〜1.5%w/v
ポビドン 0.6%w/v
塩化ベンザルコニウム 0.02%w/v
エデト酸ナトリウム(米国薬局方) 0.10%w/v
グリセリン(米国薬局方) 2.5%w/v
チロキサポール(米国薬局方) 3.0%w/v
塩化ナトリウム 0.3%w/v
γ−アミノ酪酸ナトリウム 1.0%w/v
滅菌蒸留水を加えて 100%量。
本発明のさらに別の組成物も公知の方法を用いて都合よく調製することができる。
Claims (17)
- (a)下記一般式(I):
R1はC1〜C7アルキルであり;
Zはカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり;
XはCl又はFであり;
そしてA環の点線は該1,2−結合が飽和又は不飽和であることを意味する)で示される化合物と、
(b)下記一般式(II):
RはH又はC1〜C4アルキルであり;
Z1はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり;
X1は−O−又は−S−であり;
R5は、−OH、−OR6、−OCOOR6又は−OCOR7であり、ここで、R6はC1〜C4アルキルであり、そしてR7はC1〜C4アルキル、フルオロメチル又はクロロメチルであり;
そして点線は上記と同じ意味であり;
但し、RがC1〜C4アルキルである場合、R5は−OHである)で示される化合物、
とを、一般式(II)の化合物の量が一般式(I)の化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又はその両者を増強するのに十分な量となる相乗的な抗炎症有効配合量で含有する組み合わせ;
但し、[3H]−トリアムシノロンアセトニドは該組み合わせから除外される。 - 一般式(I)の化合物が下記である、請求項1記載の組み合わせ:
(a)17α−エトキシカルボニルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル;
(b)11β−ヒドロキシ−17α−メトキシカルボニルオキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル;
(c)17α−エトキシカルボニルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル;
(d)17α−ブトキシカルボニルオキシ−11β−ヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル;
(e)11β−ヒドロキシ−17α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル;
(f)11β−ヒドロキシ−17α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル;
(g)11β−ヒドロキシ−17α−イソブトキシカルボニルオキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル;
(h)11β−ヒドロキシ−17α−プロポキシカルボニルオキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル;
(i)11β−ヒドロキシ−17α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸フルオロメチル;
(j)11β−ヒドロキシ−17α−n−プロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル;又は
(k)11β−ヒドロキシ−17α−メトキシカルボニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン−17β−カルボン酸クロロメチル。 - 一般式(I)の化合物において、R1がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル又はイソブチルであり、Xがクロロであり、そしてZがβ−ヒドロキシメチレンであり、及び/又は1,2−結合が不飽和である、請求項1又は2記載の組み合わせ。
- 一般式(I)の化合物がロテプレドノール・エタボネートである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組み合わせ。
- 一般式(II)の化合物において、R5が−OHである、請求項1〜4のいずれか1項記載の組み合わせ。
- 一般式(II)の化合物が下記である、請求項1〜5のいずれか1項記載の組み合わせ:
(a)11β,17α−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸;
(b)11β,17α−ジヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン−17β−カルボン酸;
(c)11β,17α−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸メチル;
(d)11β,17α−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン−17β−カルボン酸エチル;
(e)11β,17α−ジヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン−17β−カルボン酸メチル;又は
(f)11β,17α−ジヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン−17β−カルボン酸エチル。 - 一般式(II)の化合物:一般式(I)の化合物のモル比が5:1〜0.5:1である、請求項1〜6のいずれか1項記載の組み合わせ。
- 一般式(IIa)の化合物において、RがH、メチル又はエチルである、請求項8記載の組み合わせ。
- 一般式(IIa)の化合物が11β,17α−ジヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン−17β−カルボン酸又は11β,17α−ジヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン−17β−カルボン酸メチルである、請求項9記載の組み合わせ。
- 一般式(IIa)の化合物:ロテプレドノール・エタボネートのモル比が5:1〜0.5:1である、請求項8〜10のいずれか1項記載の組み合わせ。
- (1)請求項1〜11のいずれか1項記載の相乗的な抗炎症有効配合量の組み合わせ;及び
(2)局所又は他の局部投与に適した無毒な薬剤に許容されるその担体、
を含有する薬剤組成物;
但し、[3H]−トリアムシノロンアセトニドは該組成物から除外される。 - 特に組成物が軟膏、ゲル剤、点眼剤又はスプレー剤として処方される場合に、担体が眼科用に許容されるものであり、そして組成物が眼科用組成物である、請求項12記載の組成物。
- 軟膏、ゲル剤、ローション剤若しくはクリーム剤;散剤;滴下剤若しくはスプレー剤;座剤、保持浣腸剤若しくはフォーム剤;咀嚼若しくは吸引可能な錠剤若しくはペレット剤;エアゾール剤;経口吸入に適した噴霧化又は粉末化処方組成物;腸管外若しくはその他の注射可能な投与形態;又は上部若しくは下部腸管内で有効成分を放出するのに適した経口投与形態として処方された、請求項12又は請求項13記載の組成物。
- 局所又は他の局部な炎症反応の治療用薬剤の製造における請求項1〜11のいずれか1項記載の組み合わせの使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の局所又は他の局部抗炎症活性及び/又は作用持続時間を増強する薬剤の製造における請求項1、5および6のいずれか1項記載の一般式(II)の化合物の使用。
- 局所又は他の局部な炎症反応の治療に使用するための請求項1〜11のいずれか1項記載の組み合わせ。
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