KR20060032596A - 국부 또는 다른 국소 투여를 위한 연성 항염증스테로이드의 활성 및/또는 작용기간의 증진 - Google Patents

국부 또는 다른 국소 투여를 위한 연성 항염증스테로이드의 활성 및/또는 작용기간의 증진 Download PDF

Info

Publication number
KR20060032596A
KR20060032596A KR1020057024345A KR20057024345A KR20060032596A KR 20060032596 A KR20060032596 A KR 20060032596A KR 1020057024345 A KR1020057024345 A KR 1020057024345A KR 20057024345 A KR20057024345 A KR 20057024345A KR 20060032596 A KR20060032596 A KR 20060032596A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
carboxylate
acid
chloromethyl
Prior art date
Application number
KR1020057024345A
Other languages
English (en)
Inventor
니콜라스 에스. 보도
Original Assignee
니콜라스 에스. 보도
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니콜라스 에스. 보도 filed Critical 니콜라스 에스. 보도
Publication of KR20060032596A publication Critical patent/KR20060032596A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 로테프레드놀 에타보네이트 및 할로알킬 17α-알콕시카보닐옥시-11β-하이드록시안드로스트-4-엔-3-원-17β-카르복실레이트 형 및 해당 Δ1,4-화합물의 다른 순한 항염증 스테로이드의 활성 및/또는 작용기간을 증진시키는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 향상제는 화학식 (II)의 구조식을 갖는다, 여기서, R은 H 또는 C1 내지 C4 알킬; Z1은 카보닐 또는 β-히드록시메틸렌; X1은 -O- 또는 -S-; R5는 -OH, -OR6, -OCOOR6 또는 -OCOR7을 나타내며, 여기서 R6는 C1 내지 C4 알킬이고, R7은 C1 내지 C4 알킬, 플루오로메틸 또는 클로로메틸이고; 링 A의 점선은 1,2-결합이 포화 또는 불포화된 것을 나타내고; 다만, R이 C1 내지 C4 알킬이면 R5는 -OH이다.
로테프레드놀 에타보네이트, 국부 투여, 국소 투여, 작용기간

Description

국부 또는 다른 국소 투여를 위한 연성 항염증 스테로이드의 활성 및/또는 작용기간의 증진{ENHANCEMENT OF ACTIVITY AND/OR DURATION OF ACTION OF SOFT ANTI-INFLAMMATORY STEROIDS FOR TOPICAL OR OTHER LOCAL APPLICATION}
본 발명은 국부 또는 다른 국소 투여(application)를 위한 순한(soft) 항염증 스테로이드의 활성 및/또는 작용기간의 증진에 관한 것이다.
강력한 글루코코르티코이드(glucogorticoids)의 국부 또는 다른 국소 투여는 쿠싱고이드 용모(Chshingoid features), 뇌하수체-아드레날린 억제, 피부 위축(skin atrophy), 면역억제, 체중 증가 및 상처 치료의 저해와 같은 심각한 유독 효과를 나타낼 수 있다. 알레르기 및 백내장을 포함하는 다른 종류의 유독 반응은 이러한 형태의 약의 장기간 사용으로부터 초래되어 왔다.
글루코코르티코이드의 안과적 투여는 부가적인 문제를 제공한다. 눈에 있는 보호 기작에 의해 눈에 투여된 양의 작은 부분만이 눈 내의 목표지점에 다다른다. 일반적으로, 전체 투여량의 90% 이상이 일반적인 순환계로 들어간다. 이어, 이러한 점이 전술한 종류의 심각한 전신성 부작용에 이르게 한다. 더욱이, 이러한 약이 눈에 사용되었을 때, 안내압(IOP)의 증가라는 보다 심각하고 구체적인 부작용이 있다. 코르티코스테로이드-유도성 만성 또는 급성 녹내장은 실제로 1960년대 초반부터 보고되어 왔다. 일반적으로, 코르티코스테로이드는 염증을 조절하기 위해 국부Δ적으로만 요구된다. 그러나, 흡수된 스테로이드는 전술한 심각한 부작용을 초래한다. 수성 유출 경로 및 인접한 조직 글리코사미노글리칸(GAG)에 대한 코르티코스테로이드의 효과는 글루코코르티코이드-유도성 고안압증의 발달에 중요하다고 여겨진다.
천연 글루코코르티코스테로이드 및 그들의 많은 상용 유도체는 21-히드록시 치환기를 가진 Δ4 및 Δ1,4 프레그넨(pregnene)이다. 그러나, 많은 항염증성 Δ4 및 Δ1,4 안드로스텐(androstene)이 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 영국 특허 명세서 제1,384,372호; 미국 특허 제3,828,080호(필립스 등); 및 미국 특허 제4,285,937호(칼보다 등)를 유념해라.
최근, 최소한의 전신성 활성과 함께 강력한 항염증 활성을 가지는 화합물을 제공하려는 노력으로 연성 스테로이드가 개발되었다.
최소한의 전신성 활성과 함께 강력한 항염증 활성을 가지는 것으로 묘사된 연성 스테로이드의 한 시리즈는 보더(Bodor) 미국 특허 제4,996,335호의 17α-탄산염으로 이루어져 있다. 이러한 화합물은 임의적으로 6α- 및/또는 9α-플루오린 및 16α- 또는 16β-메틸 치환기를 지니는 할로알킬 17α-알콕시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트 및 이에 상응하는 Δ1,4 화합물을 실시예로 포함한다. 이러한 화합물 중 하나는 로테프레드놀 에타보네이트(loteprednol etabonate)라고 알려진 클로로메틸 17α-에톡시카르보닐옥시-11β-히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트이다. 로테프레드놀 에타보네이트는 안과용으로 알렉스　 및 로테맥스　로 바슈 & 롬 제약회사에 의해 미국에서 시판되고 있다. 로테프레드놀 에타보네이트의 다른 용도는 현재 임상 시험중에 있다.
보다 작은 전신성 독성을 가진 스테로이드의 개발에도 불구하고, 국부 및 다른 국소 투여에 대한 개량이 현저히 요청된다. 더 새롭고, 독성이 적으며, 국소/국부적으로 활성을 보이는 화합물은 장기간 확립된 화합물에 비해 합성하는데 더 비용이 많이 든다. 더욱이, 가장 강력한 항염증 스테로이드는 6, 9 및/또는 16 위치를 치환한 것이며, 그리하여 천연 코르티코스테로이드로부터 구조적으로 가장 멀어진 것일 뿐만아니라, 가장 큰 독성을 가지고 있다. 따라서, 6-, 9- 및/또는 16-치환 형태가 없는 17α-탄산염형 연성 안드로스텐의 활성 또는 작용 기간 또는 이 두가지 모두를 증진시킬 필요가 있다. 게다가, 이러한 스테로이드가 보다 용이한 대 사를 거치게 하거나 원하는 작용부위에 농축되도록 하는 것이 바람직하다.
히드로코르티손의 주된, 불활성 대사산물 중 하나가 코르티에닉산(cortienic acid), 즉 11β, 17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실릭산이다. 코르티에닉산 및 이에 상응하는 Δ1,4 산은 보더 미국 특허 제4,710,495호 및 제4,996,335호에 기술된 연성 스테로이드의 제조에 유용한 합성 중간산물로서 이전에 기술되었다. Δ1-코르티에닉산의 17β-메틸, 에틸 및 이소프로필 에스테르는 제WO97/42214호 및 보더 미국 특허 제5,981,517호의 항염증 안드로스텐 유도체의 불활성 대사물로 추정되는 것으로 기술된 바 있다. 상기 미국 특허 제5,981,517호는 상기 특허의 안드로스텐 유도체의 in vitro 수용체 결합 연구에 대한 경쟁자([3H]-트리암시놀론 아세토니드를 추적자로서 같이)로의 Δ1-코르티에닉산의 용도를 또한 기술하고 있으며, 로테프레드놀 에타보네이트의 유사한 연구를 유념하고 있다. 드루즈갈라(Druzgala et al., J. Steroid Biochem. Molc. Biol., Vol. 38, No. 2, pp. 149-154 (1991))는 경쟁자로서 10-5M 코르티에닉산을 함유하는 매질에서, [3H]-트리암시놀론 아세토니드를 추적자로서 함께 하여, 로테프레드놀 에타보네이트 및 두개의 추정 대사물인 Δ1-코르티에닉산 및 이에 상응하는 17α-에틸 카보네이트의 앞선 in vitro 수용체 결합 연구를 보고한다. 드루즈갈라는 로테프레드놀 자체는 본질적으로 활성이 있으나, 추정 대사물은 불활성이라는 것을 특별히 언급한다. 이 러한 산과 그들의 에스테르 어느 것도 그들 자체로 항염증제로서 활성이 있지 않기 때문에 염증 치료를 위한 약학 조성물에의 용도에 대해서는 이전에 제안된 적이 없다.
코르티에닉산 및 관련 화합물이 선별된 연성 항염증 스테로이드의 국부 또는 다른 국소적 활성 및 작용기간을 증진한다는 것이 이제 밝혀졌다.
따라서, 본원발명은 발명의 일 측면으로
(1) (a) 하기 화학식(I)을 가지는 화합물; 및
Figure 112005074094698-PCT00001
(이 때, R1은 C1 내지 C7 알킬;
Z는 카르보닐 또는 β-히드록시메틸렌;
X는 염소(Cl) 또는 플루오르(F); 및
링 A의 점선은 1,2-결합이 포화되거나 불포화된 것을 나타낸다.)
(b) 하기 화학식(II)를 가지는 화합물
Figure 112005074094698-PCT00002
(이 때, R은 수소(H) 또는 C1 내지 C4 알킬;
Z1은 카르보닐 또는 β-히드록시메틸렌;
X1은 -O- 또는 -S-;
R5는 -OH, -OR6, -OCOOR6 또는 -OCOR7; 이 때, R6는 C1 내지 C4 알킬; R7은 C1 내지 C4 알킬, 플루오로메틸 또는 클로로메틸; 및
점선은 앞서 정의한 것과 같다. 다만, R이 C1 내지 C4 알킬인 경우 R5는 -OH이다.)
의, 상기 화학식(II)의 화합물의 양(amount)이 상기 화학식(I)의 화합물의 항염증 활성 또는 작용 기간 또는 이 두가지 모두를 증진하는 데 충분한 양인 조합된 상승작용성 항염증성 유효량; 및
(2) 국부 또는 다른 국소 투여에 적합한 비독성, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
발명의 다른 측면에서, 본원발명은 조합된 상승작용성 항염증성 유효량에서, 상기 (b)의 양이 상기 (a)의 항염증 활성 또는 작용 기간 또는 이 두가지 모두를 증진하는 데 충분한 양인 상기 (a) 및 (b)를 포함하는 조합물(combination)을 제공한다.
발명의 또다른 측면에서, 본원발명은 [3H]-트리암시놀론 아세토니드가 상기 조성물 또는 조합물에 존재하지 않는 것을 단서로 하거나 또는 상기 조성물 또는 조합물이 상기 (a) 및 (b)를 조성물내에서 유일한 스테로이드로 포함하는 것을 단서로 하거나; 또는 화학식(I)의 화합물에 대한 화학식(II)의 화합물의 몰 비가 약 5:1 내지 약 0.2:1(바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 1:1)인 것을 단서로 하는 상술한 조성물 또는 조합물을 제공한다. 이러한 단서들 중 하나의 조건은 화학식(II)의 화합물이 활성물질의 in vitro 시험에 예전에 사용되었을 때, 즉 활성물질이 로테프레드놀 에타보네이트 및 화학식(II)의 화합물이 코르티에닉산 또는 Δ1-코르티에닉산일 때 적용가능하다. 물론, 활성물질이 로테프레드놀 에타보네이트가 아니고/아니거나 촉진제(enhancer)가 코르티에닉산 또는 Δ1-코르티에닉산이 아닌 것을 제외하고, 조성물 및 조합물의 정의가 상기 단서 중 하나를 포함하는 조성물 및 조합물은 본원발명의 바람직한 측면, 특히, 동위원소로 표지된 스테로이드의 부재 및 인용한 비율의 사용을 상술하는 단서를 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 상술한 조성물은 안과용 조성물이며, 담체는 비독성이며 안과용으로 허용가능한 것이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본원발명은
(a) 상기 화학식(I)를 가지는 화합물의 항염증적 유효량;
(b) 상기와 같이 상기 화학식(I)의 화합물의 항염증 활성 또는 작용 기간 또는 이 두가지 모두를 증진하는 데 충분한 상기 화학식(II)의 화합물의 양; 및
(c) 국부 또는 다른 국소 투여용으로 적합한 비독성, 약학적으로 허용가능한 담체를 상기에서 나타낸 임의적인 단서와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본원발명은
(a) 상기 화학식(I)를 가지는 화합물의 항염증적 유효량; 및
(b) 상기와 같이 상기 화학식(I)의 화합물의 항염증 활성 또는 작용 기간 또는 이 두가지 모두를 증진하는 데 충분한 상기 화학식(II)의 화합물의 양을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 조성물이 안과용이며, 담체가 비독성이고 안과용으로 허용가능한 것이라는 전술한 단락에서 정의된 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본원발명은 온혈동물에 국부 또는 다른 국소(예를 들면 눈) 염증 반응을 경감하기 위해 상기 화합물의 국부 또는 다른 국소 투여에 따른 상기 화학식(I)을 가지는 화합물의 항염증 활성 또는 작용 기간 또는 이 두가지 모두를 증진하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 화합물을 상기 동물에 상승적으로 유효량의 상기 화학식(II)를 가지는 화합물을 국부 또는 다른 국소(예를 들면, 눈)에 병행 투여하는 것을 포함한다. 이 때, 상기 화학식(II)의 화합물의 양이 상기 화학식(I)의 화합물의 항염증 활성 또는 작용 기간 또는 이 두가지 모두를 증진하는 데 충분한 양이다. 바람직하게는 상기 화합물들은 앞서 정의된 발명의 조성물의 하나의 형태로 병행 투여된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본원발명은 트랜스코르틴(transcortin)에 결합하며, 상기 화학식(I)를 가지는 화합물인 항염증 스테로이드의 생체내의(in vivo) 트랜스코르틴에의 결합을 감소하는 방법, 그리고, 그리하여 온혈동물에 국소 또는 다른 국부(예를 들면 눈) 염증 반응을 경감하기 위해 상기 스테로이드의 국부 또는 다른 국소 투여에 따른 상기 스테로이드의 항염증 활성 또는 작용 기간 또는 이 두가지 모두를 증진하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 화합물을 상기 동물에 상기 스테로이드의 생체내 트랜스코르틴 결합을 감소시키는 데에 유효한 상기 화학식(II)를 가지는 화합물의 양으로 국부 또는 다른 국소(예를 들면, 눈)에 병행 투여하는 것을 포함한다. 또한, 상기 화합물들은 앞서 정의된 발명의 조성물의 하나의 형태로 바람직하게 병행 투여된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식(I)의 화합물에 화학식(II)의 카르복실릭산, 즉 X1R이 OH이고 다른 구조적 변형체들은 앞서 정의된 것과 같은 화학식(II)의 화합물을 결합함으로써, 화학식(I)의 화합물의 가수분해 안정성을 증진시키는 방법을 제공한다.
따라서, 본원발명은 안과적 염증의 치료와 같은 국부 또는 다른 국소 염증의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식(II)의 화합물의 새로운 용도를 제공한다. 화학식(II)의 화합물은 그 자체로는 유용한 항염증 활성을 가지지 않지만, 트랜스코르틴 결합 활성을 가지고 상기 화학식(I)을 가지는 항염증 스테로이드의 활성을 증진시키기 위하여 상기의 조성물의 하나에서 화학식(II)의 화합물을 화학식(I)의 활성 스테로이드와 조합하여 본원 발명에 따라 적용된다.
본 발명의 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐서 하기의 정의 및 일반 진술이 적용될 수 있다.
본 명세서에서 언급된 특허, 공개 출원, 및 과학 문헌들은 당업자의 지식을 설정하며, 각각이 참조문헌으로 포함되도록 특별하고 개별적으로 표시되는 것과 같은 정도로 본 명세서에 전체가 참조문헌으로 포함된다. 본 명세서에 인용된 어떠한 참조문헌과 본 명세서의 특정한 교시 사이의 분쟁은 후자를 참조하면 해결될 것이다. 이와 유사하게, 단어 또는 구문의 본 기술분야의 이해에 바탕을 둔 정의와 본 명세서에서 특별히 교시된 단어 또는 구문 정의 사이의 어떠한 분쟁은 후자를 참조하면 해결될 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 전환 구문 또는 청구항 몸체에서 "포함하다(comprise)" 및 "포함하는(comprising)"이란 용어는 개방종결의 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 "적어도 ~을 갖는" 또는 "적어도 ~을 포함한"의 구문과 같은 뜻으로 해석되어야 한다. 방법 구문에서 사용될 경우 "포함하는"이란 용어는 방법이 적어도 인용 단계를 포함하지만, 추가의 단계를 포함할 수도 있다는 것을 의미한다. 조성물 구문에서 사용될 경우, "포함하는"이란 용어는 조성물이 적어도 인용 특징 또는 성분을 포함하지만 추가의 특징 또는 성분을 포함할 수도 있다는 것을 의미한다.
"필수적으로 구성한다(consists essentially of)" 또는 "필수적으로 구성하는(consisting essentially of)"이라는 용어는 부분적으로 폐쇄된 의미를 갖는다. 즉, 방법 또는 조성물의 본질적인 특징을 실질적으로 변화시키는 단계 또는 특징 또는 성분들의 포함을 허용하지 않는다. 예를 들면, 본 명세서에 기술된 조성물의 바람직한 특성을 현저하게 간섭하는 단계 또는 특징 또는 성분들의 포함을 허용하지 않는다, 즉 방법 및 조성물이 특정 단계 또는 물질 및 발명의 기본적이고 신규한 특성에 물질적으로 영향을 주지 않는 것들로 제한된다. 여기서 기본적이고 신규한 특징이라함은 화학식 (I)의 화합물과 염증 치료에 있어서 국부 또는 다른 국소 투여용의 화학식 (I) 화합물의 활성 및/또는 작용 지속을 향상시키는 화학식 (II)의 화합물과의 조합을 제공하는 것이다.
"구성하다(consists of)" 또는 "구성하다(consists)"라는 용어는 폐쇄적인 용어이며, 인용 단계 또는 특징 또는 성분들의 포함만을 용인한다.
본 명세서 사용된 바와 같이, 단수 형태의 "하나(a)", "하나(an)" 및 "그것(the)"이란 용어는 분명한 언급이 없으면 이들이 언급한 용어의 복수형도 포함한다.
"약(about)"이란 용어는 대략, 일부에서는 대충 또는 근처의 의미로 사용된다. "약(about)"이라는 용어가 숫자 범위와 결합하여 사용될 경우 경계를 정해진 숫자값 이상 및 이하로 확장하여 범위를 변형한다. 일반적으로 "약(about)" 또는 "대략(approximately)"라는 용어는 정해진 값의 20%의 편차의 이상 및 이하로 숫자값을 변형하도록 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 변수에 대한 숫자 범위를 언급하는 것은 발명이 해당범위내 값중 어떠한 값과 동등한 정도의 변수로 실시될 수 있다는 것을 시사하려는 의도이다. 결국, 본질적으로 분리된 변수에 대해서는 변수가 범위의 종료점을 포함하여 숫자범위의 어떠한 정수값과 동등할 수 있다. 유사하게, 본질적으로 연속된 변수에 대해서는 변수가 범위의 종료점을 포함하는 숫자 범위의 어떠한 실수값과 동등할 수 있다. 예로써, 0 및 2 사이의 값을 갖는 것으로 기술된 변수는 본질적으로 분리된 가변에 대하여는 0, 1 또는 2가 될 수 있으며, 본질적으로 연속적인 변수에 대하여는 0.0, 0.1, 0.01, 0.001 또는 기타 실수값 중 어떤 값이 될 수 있다.
명세서와 청구범위에 있어서, 단수 형태는 본문에서 특별한 언급이 없는 한 복수의 대상물을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 것과 같이, 특별히 언급하지 않는다면 "또는(or)"이라는 단어는 "및/또는(and/or)"과 같은 "포함적인" 의미로 사용되며, "이거나/또는(either/or)"의 "배타적" 의미는 아니다.
본 명세서에 사용된 기술 및 과학적 용어들은 따로 정의되지 않으면 본 발명이 속한 기술분야의 숙련가에게 일반적으로 이해될 수 있는 의미를 갖는다. 당업자에게 알려진 다양한 방법 및 물질들이 참조문헌의 대상이 된다. 약리학적의 일반 원칙을 설정하는 표준 참조문헌 작업은 굿만과 길만의 문헌(Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001))을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "치료(treating)"는 발명에 따라 치료되지 않는 개인의 증상과 비교할 때 발명의 조합물 또는 조성물이 투여되는 개인의 증상을 감소, 억제, 증상 발전의 방해 및 억제, 제어, 약화 및/또는 반전을 의미한다. 실시자는 본 명세서에 기술된 조합물, 조성물, 투약형태 및 방법들이 이후의 치료를 결정하기 위하여 숙련된 실시자(물리학자 또는 수의학자)에 의해 연속 임상 평가를 수반하여 사용된다는 것을 이해할 것이다. 이와 같은 평가는 특정 치료를 증가하거나, 감소하거나 계속하거나, 및/또는 투여 방식을 변경하는지 여부를 평가하는데 도움을 주고 정보를 제공할 것이다.
본 발명의 방법은 발명의 방법의 이익을 경험할 수 있는 어떠한 대상자/환자에게 사용하도록 기획되어 있다. 결국, 발명에 따르면 "환자(patients)" 뿐만 아니라 "대상자(subjects)", "개인(individuals)" 및 "온혈동물(warm-blooded animals)"이라는 용어는 비인간 대상자, 특히 가축화된 동물, 특히 개, 고양이, 말 및 소, 및 기타 농장 동물, 동물원 동물 및/또는 멸종 위기에 처한 종들 뿐만 아니라 인간을 포함한다.
어떠한 특정 이론에 구속되는 것을 바라지는 않지만, 화학식 (II)의 화합물이 생체내에서 트랜스코르틴 결합 위치에 대하여 화학식 (I)의 화합물과 경쟁함으로써 글루코코르티코이드(glucocorticoid) 자체 활성은 아니지만 화학식 (I)의 화합물의 작용에 의한 글루코코르티코이드의 활성 및/또는 글루코코르티코이드의 작용 기간을 향상시킬 수 있다는 것은 믿을 수 있다. 화학식 (II) 화합물을 첨가함으로써 국부 투여 위치로부터 화학식 (I) 화합물을 멀어지도록 운반하는 다양한 생체내 시스템들에 대한 활성 화합물과 경쟁함으로써 화학식 (I)의 활성 항염증 화합물의 국부 투여 위치(이는 또한 작용 위치이다)로부터의 유출을 억제하는 것으로 사료된다. 이것은 작용/투여의 목적 위치에서 유리 활성 화합물의 양을 증가시키는 것 또는 투여 위치에서의 활성 화합물의 잔류 시간을 증가시키는 것, 또는 이 두가지 모두에 기여하는 것으로 사료된다.
여기에서 및 명세서 전체에 걸쳐서 사용되는 일반적인 용어를 포함하는 다양한 군에 있어서 하기의 정의 및 설명들이 적용가능하다.
R1은 1 내지 7개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸을 나타낸다.
Z는 카보닐 또는 β-히드록시메틸렌, 바람직하게는 β-히드록시메틸렌을 나타낸다.
X는 클로로, 플루오로, 바람직하게는 클로로를 나타낸다.
R은 H 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고; R은 바람직하게는 H, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
Z1은 카보닐 또는 β-히드록시메틸렌, 바람직하게는 β-히드록시메틸렌을 나타낸다.
X1은 -O- 또는 -S-, 바람직하게는 -O-를 나타낸다.
R5는 -OH, -OR6, -OCOOR6 또는 -OCOR7을 나타내며, 여기서 R6는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R7은 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 플루오로메틸 또는 클로로메틸이고; 바람직하게는 R5는 -OH를 나타낸다.
발명의 일 실시예에 있어서, 화학식 (II)의 화합물의 R5가 -OH 이외일 경우 상기 화합물이 결합하는 화학식 (I)의 화합물에서 17α-치환체와 동일하도록 선택될 수 있다.
화학식 (I) 및 (II)에서 점선은 A-고리가 Δ4 또는 Δ1,4 배치를 가질 수 있다는 것을 나타낸다. 화학식 (II)의 화합물의 경우 Δ1,4 배치를 선호한다. 화학식 (I)의 화합물의 경우 1,2-이중 결합의 존재 또는 부존재를 포함하는 구조적 변수들이 로테프레드놀 에타보네이트(loteprednol etabonate)의 구조적 변수에 부합하는 것이 가장 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물은 본 명세서에 전체가 참조문헌으로 포함된 Bodor의 미국특허번호 제 4,996,335호에 기술되어 있다. 상기 특허에 개시된 특정 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 대표적인 사용 화합물들은 하기의 화합물을 포함한다:
1. 로테프레드놀 에타보네이트 또는 LE로 알려진 클로로메틸 17α-에톡시카보닐옥시-11β-히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트;
2. 클로로메틸 11β-히드록시-17α-메톡시카보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트;
3. 클로로메틸 17α-에톡시카보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트;
4. 클로로메틸 17α-부톡시카보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트;
5. 클로로메틸 11β-히드록시-17α-이소프로폭시카보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트;
6. 클로로메틸 11β-히드록시-17α-이소프로폭시카보닐옥시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트;
7. 클로로메틸 11β-히드록시-17α-이소부톡시카보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트;
8. 클로로메틸 11β-히드록시-17α-프로폭시카보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트;
9. 플루오로메틸 11β-히드록시-17α-이소프로폭시카보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트;
10. 클로로메틸 11β-히드록시-17α-n-프로폭시카보닐옥시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트; 및
11. 클로로메틸 11β-히드록시-17α-메톡시카보닐옥시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트.
본 발명에서 사용되는 특히 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 클로로메틸 17α-에톡시카보닐옥시-11β-히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트, 또는 로테프레드놀 에타보네이트이다. 로테프레드놀 에타보네이트 및 다른 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸이고, X는 클로로이고, Z는 가장 바람직하게는 1,2-결합이 불포화될 경우 β-히드록시메틸렌인 화합물이다. 이들 화합물 및 기타의 화학식 (I)의 화합물들은 앞서 언급한 미국특허번호 제 4,996,335호에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 화학식 (II)의 화합물은 화학적 중간물질 및 활성 항염증 스테로이드의 비활성 추정 대사산물로서 특허 및 비특허 문헌에 다양하게 기술되어 있다. "비활성(inactive)"은 화학식 (II)의 화합물이 현저한 글루코코르티코이드 결합 활성을 갖지 않으며, 항염증, 항알러지 또는 혈관수축 활성을 나타내지 않는 것을 의미한다. 소듐 메타페리오데이트를 이용한 처리를 통해 하이드로코르티손(hydrocortisone)으로부터 코르티엔산(cortienic acid), 11β, 17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-칼르복실산의 제조방법이 Bodor의 미합중국 특허번호 제4,996,335호의 실시예 1에 상세히 기제되어 있다. 상기 특허의 실시예 5B에는 코르티손(cortisone)으로부터 17α-히드록시안드로스트-4-엔-3,11-디온-17β-카르복실산; 프레드니솔론(prednisolone)으로부터 11β, 17α-디히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산; 및 프레드니손(prednisone)으로부터 17α-히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-3,11-디온-17β-카르복실산의 유사 제조방법이 기술되어 있다. 해당 21-히드록시프레그네놀론(hydroxypregnenolones)으로부터 17β-카르복실산을 제조하는 방법은 Bodor의 미합중국 특허번호 제4,996,335호의 10단(column) 및 Bodor의 미합중국특허번호 제4,710,495호의 9단(column)에 개괄적으로 기술되어 있다. Bodor의 미합중국특허번호 제4,710,495호의 실시예 10에는 프레드니솔론으로부터 11β, 17α-디히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산, 즉, Δ1-코르디엔산의 합성이 상세히 기술되어 있다. 상기 특허들은 화학식 (I)의 화합물 및 다른 연질성 스테로이드의 제조시 화학적 중간물인 화학식 (II)의 17β-카르복실산, 즉 -X1R이 -OH이고 R5가 -OH인 화합물을 기재하고 있다. 티오카르복실산 (-X1R = -SH)도 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 화학식 (II)의 17β-카르복실산은 코르티엔산 및 Δ1-코르디엔산이다.
화학식 (II)의 카르복실산 에스테르, 즉 -X1R이 -O-(C1-C4 알킬)인 화합물은 디메틸포름아미드 (10 mL/g의 산) 또는 다른 적당한 용매중에서 1 당량의 해당 산(-X1R = -OH), 즉 코르티엔산 또는 Δ1-코르티엔산과 1.5 당량의 무수 탄산칼륨(anhydrous potassium carbonate)과 결합시키고, 3 당량의 메틸 요오드화물 또는 에틸 요오드화물과 같은 선택된 C1-C4 알킬요오드화물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 반응 혼합물을 물로 희석하여 목적하는 에스테르를 침전시킴으로써 제조될 수 있다. 상기와 유사한 방법으로 티오카르복실산으로부터 티오카르복실산 에스테르 [-X1R = -S-C1-C4 알킬]를 제조할 수 있다. 바람직한 화학식 (II)의 17β-카르복실산 에스테르는 코르티엔산의 메틸 및 에틸 에스테르 및 Δ1-코르티엔산의 메틸 및 에틸 에스테르이다. 이와 같은 화합물은 본 명세서에서 각각 코르티엔산 에틸 에스테르, 코르티엔산 에틸 에스테르, Δ1-코르티엔산 메틸 에스테르 및 Δ1-코르티엔산 에틸 에스테르로 부른다. 상기 화합물은 화학적으로 다음과 같이 각각 명명될 수 있다: 메틸 11β, 17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산염; 에틸 11β, 17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산염; 메틸 11β, 17α-디히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산염; 및 에틸 11β, 17α-디히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산염. Bodor의 미합중국특허번호 제4,710,495호의 실시예 5에는 이와 같은 에스테르들을 제조하는 다른 방법이 상세히 기술되어 있다: 특히, 본 명세서에서 코르티엔산 메틸 에스테르로 부르는 메틸 11β, 17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산염, 즉 코르티엔산의 17β-카르복실산 메틸 에스테르를 기술하고 있다.
화학식 (II)에서 -X1R이 -OH 또는 -SH일경우, R5는 앞서 논의한대로 -OH가 될 수 있으며, 또한 대안으로 카보네이트(-OCOOR6), 에테르(-OR6) 또는 에스테르(-OCOR7)군이 될 수도 있다. 화학식 (II) 17β-카르복실산 17α-카보네이트/17β-티오카르복실산 17α-카보네이트(X1R = SH)의 제조방법이 앞서 언급한 Bodor의 미합중국특허번호 제4,710,495호에 기술되어 있으며, 이는 화학식 (II)의 해당 산 또는 티오산 (R = H)을 무수조건하에서 적당한 불활성 유기용매중에서 적당한 산 수용체의 존재하에 R6OCOCl 또는 R6OCOBR(R6OH와 COCl2 또는 COBr2와의 반응으로 제조된, 여기서 R6은 앞서 정의됨)과 반응시킴으로써 진행된다. 미국특허번호 제 4,996,335호의 실시예 2(첫번째 단락), 6A, 6B, 6C, 19 및 20에는 이와 같은 형태의 화합물의 제조방법이 기술되어 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 대표적인 특정 화합물은 다음과 같다.
1. 11β-히드록시-17α-메톡시카보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산;
2. 17α-에톡시카보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산;
3. 17α-부톡시카보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산;
4. 11β-히드록시-17α-이소프로폭시카보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산;
5. 11β-히드록시-17α-이소부톡시카보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산;
6. 11β-히드록시-17α-프로폭시카보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산;
7. 11β-히드록시-17α-메톡시카보닐옥시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산; 및
8. 17α-에톡시카보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산.
'335 특허에 기재되어 있으나 명명되지 않았으며 본 발명에서 사용될 수 있는 다른 특정 화합물들은 본 특허의 실시예 6B에서 화합물 no. 6B-1, 6B-2 및 6B-10으로서 동정되었고 각각 17α-에톡시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3,11-디온-17β-카르복실산; 17α-메톡시카르보닐옥시안드로스트-4-엔-3,11-디온-17β-카르복실산; 및 17α-에톡시카르보닐옥시안드로스타-1,4-디엔-3,11-디온-17β-카르복실산으로 명명될 수 있다.
화학식(II) 17β-카르복실산 17α-에테르/17β-티오카르복실산 17α-에테르(X1R=OH/SH;R5=OR6)의 제조는 전술한 미국특허 제4,710,495호에 기재되어 있다. 일반적으로, 코르티에닌산(cortienic acid) 또는 Δ1-코르티에닌산 또는 X1=S에 대응하는 산은 무수 조건하의 불활성 유기용매 내에서 바람직하게는 적합한 산 수용체의 존재하에서 R6I 및 KOH와 반응하여 하기 화학식의 17α-알콕시 17β-카르복실산 에스테르를 제공한다.
Figure 112005074094698-PCT00003
그 후에 이것은 무수 조건 하의 적합한 불활성 유기용매 내에서 KOH와 반응함으로써 하기 화학식의 목적하는 17β-카르복실산 17α-에테르로 전환된다.
Figure 112005074094698-PCT00004
본 발명에 사용하기에 적합한 것으로 기재된 대표적인 특정 화합물로는 11β-히드록시-17α-메톡시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산(실시예 3 및 23); 17α-에톡시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산(실시예 8 및 30); 11β-히드록시-17α-프로폭시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산(실시예 8 및 30); 17α-부톡시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산(실시예 8 및 30); 11β-히드록시-17α-메톡시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산(실시예 12); 및 11β-히드록시-17α-프로폭시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산(실시예 12)이 포함된다. 본 발명에서 사용하기에 적합하며 유도체 방법으로 제조될 수 있는 이러한 종류의 다른 화합물로는 17α-에톡시-11β-히드록시안드로스트-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산이 있다.
화학식 (II) 17β-카르복실산 17α-에스테르 및 17β-티오카르복실산 17α-에스테르(X1R=OH/SH;R5= -OCOR7)는 화학식(II)에 대응하는 산 또는 티오산(R=H)을 R7COCl 또는 R7COBr과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 11β,17α-디히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산(Δ1-코르티에닌산; 3.2g, 9.0mmol)을 물(100mL)에 제2탄산나트륨(7.56g, 90mmol)이 용해되어 있는 용액에 용해하였다. 메틸렌 클로라이드(100mL)를 첨가하고, 테트라부틸암모니움 하이드로겐설페이트(1.0g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 강하게 교반한 다음 메틸렌 클로라이드(10mL)에 용해되어 있는 아세틸 클로라이드(17mmol)를 5분 동안 액적(dropwise)하였다. 교반은 약 5시간 동안 지속한 다음 유기상을 분리하고 연속적으로 5% 수용성 제2탄산나트륨 용액, 물 및 포화 수용성 티오황산나트륨 용액으로 세척하였다. 상기 유기용매를 황산나트륨 하에서 건조시키고 진공 농축하였다. 수득 된 미정제 산물, 17α-아세톡시-11β-히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산을 크로마토그래피로 정제하였다. 아세틸 클로라이드 대신 동량의 프로피오닐 클로라이드 또는 부티릴 클로라이드를 이용한 이러한 과정의 충분한 반복은 11β-히드록시-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산과 17α-부티릴옥시-11β-히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산을 각각 제공한다. 유사하게, 반응물로서 아세틸 클로라이드, 프로피오닐클로라이드 또는 부티릴 클로라이드와 함께 동량의 11β,17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산을 이용한 이러한 과정의 반복은 각각 17α-아세톡시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산, 11β-히드록시-17α-프로피오닐옥시안드로스트-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산 및 17α-부티릴옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트를 제공한다.
현재, 특별한 관심의 대상이 되는 R5가 -OH인 화학식(II)의 화합물은 특히 다음의 화학식을 갖는다:
Figure 112005074094698-PCT00005
상기 R은 H 또는 C1-C4 알킬이고 점선은 1,2-결합이 포화 또는 불포화인 것을 나타낸다. 가장 바람직하게는 R은 H, 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 조성물 및 방법에 있어서, 화학식(II)의 증강제와 화학식(I)의 화합물은 일반적으로 약 5:1 내지 0.2:1(바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 1:1)의 몰비로 사용된다. 즉, 화학식(I)의 화합물의 각 몰(mole)에 대해 화학식(II)의 화합물을 약 0.2 내지 약 0.5 몰(바람직하게는 약 0.5 내지 약 1 몰)이 사용된다. 화학식(II)의 화합물의 분자량이 선택된 화학식(I)의 화합물과 유사한 경우, 중량/중량 비율은 약 5:1 내지 약 0.2:1(바람직하게는 대략 0.5:1 내지 1:1)이 약 5:1 내지 약 0.2:1의 몰비에 근접하며 약학적 조성물의 용이한 제조를 위해 몰 비율을 대신하여 사용할 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 분자량이 화학식(II)의 화합물에 비해 10-20%가 큰 경우, (II):(I)을 약 5:1 내지 약 0.2:1(바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 1:1)의 중량 비율로 편리하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (II)의 카르복실산 즉, 화학식 (I)의 화합물을 안정성을 증가시키기에 충분한 양의 X1R이 OH인 화학식 (II)의 화합물 및 상기에서 정의된 다른 구조의 변이체와 함께 결합시킴으로써 화학식 (I)의 화합물의 가수분해 안정성을 증가시키는 방법을 제공한다. 이를 고려한 특별한 관심의 대상이 되는 것은 R이 H인 화학식 (IIa)의 화합물 즉, 코르티에닌산 및 Δ1-코르티에닌산이다. 화학식 (II)의 이러한 산, 특히 상기에서 명명한 화학식 (IIa)의 두 개의 산은 용액 내에서 산성 환경이 생성되는 경우 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 로테프레드놀 에타보네이트의 가수분해 안전성이 증가된다. 일반적으로 항염증 활성 및/또는 화학식 (I)의 화합물의 작용 기간을 증가시키기에 충분한 것으로서 본 명세서에서 기재된 양은 또한 그것의 가수분해 안전성을 증가시키기에 적합한 양과 동일하다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 적합한 비독성의 약학적으로 허용 가능한 담체들과 혼합되어 국부 또는 다른 국소 염증의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물로 제조될 수 있다. 명백하게, 그들의 전신적인 활성 결여의 관점에서 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 전신적 부신피질 치료가 나타나는 조건 예를 들어, 부신피질부전증의 치료를 의도하지 않는다. 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물 및 하나 이상의 약학적 담체의 조합을 포함하는 약학적 조성물로 치료될 수 있는 염증 조건의 예로는 다음과 같다: 아토피 피부염, 여드름, 건선 또는 접촉성 피부염과 같은 피부 질환; 기관지 천식과 같은 알레르기 상태; 급성 또는 만성 알레르기 및 염증반응(예를 들어, 눈꺼풀염, 결막염, 상공막염, 공막염, 전포도막염 및 교감 눈염증과 같은 눈 염증 상태 및 외이, 중이의 염증 및 내이 염증, 예를 들어 덱사메타손의 통용과 유사하게 고막을 통해 내이에 주사 또는 점적되는 메니어 질환(Meniere's Disease)과 관련된 눈 및 귀 질환; 호흡기 질환; 잇몸염 또는 구내 아프타증과 같은 입, 잇몸 및/또는 인후의 염증; 예를 들어, 알르레기에 의해 유발되는 비점막 염증; 크론씨병(Crohn's disease) 및 궤양 대장염과 같은 장 상부 또는 하부의 염증; 관절염과 관련된 염증; 항문 염증, 치핵, 직장염, 음와염, 열창, 수술 후 통증 및 항문 소양증과 관련된 소양증 및 통증. 또한, 상기 조성물은 이식과 관련되어 발생 되는 염증 및 조직 거부 반응에 대한 예방학적 측정수단으로서 국부적으로 적용될 수 있다.
명백하게, 담체 및 제형의 선택은 투여되는 조성물의 특정 조건에 따라 다양할 수 있다.
다양한 국부/국소 투여를 위한 제형의 예로는 연고, 겔, 로션, 크림, 분말, 점적제(예를 들어, 눈 또는 귀 또는 코 점적제), 스프레이(예를 들면, 코 또는 인후용), 좌약, 정체관장, 씹거나 빨 수 있는 정제 또는 펠렛(예를 들어 아프타궤양 치료용), 에어로졸, 정제 및 캡슐이 포함된다.
연고 및 크림 또는 겔은 예를 들어, 적합한 농후제 및/또는 겔화제 및/또는 글리콜을 첨가하고 수용성 또는 유성 베이스와 함께 제형화될 수 있다. 상기와 같은 베이스로는 예를 들면, 물 및/또는 액상 파라핀 또는 낙화생유 또는 피마자유와 같은 식물성유와 같은 오일, 또는 프로필렌 글리콜 또는 1,3-부타네디올과 같은 글리콜릭 용매가 포함될 수 있다. 농후제는 소프트 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 양모지, 경화된 라놀린 및 밀랍 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비이온 에멀전화제를 포함하는 베이스의 특성에 따라 사용할 수 있다.
연고 또는 크림에서 스테로이드의 용해도는 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올 또는 페녹시에틸 알코올과 같은 방향족 알코올의 혼합에 의해 증가 될 수 있다.
로션은 수용성 또는 유성 베이스와 함께 제형화될 수 있으며 일반적으로 하나 이상의 에멀전화제, 분산제, 서스펜화제, 농후제, 용매, 색소 및 향료를 포함할 수 있다.
분말은 적합한 분말 베이스 예를 들어, 탈크, 락토오스 또는 전분의 보조제와 함께 제조될 수 있다.
점적제는 하나 이상의 분산제, 서스펜제 또는 용해제 등을 포함하는 수용성 베이스와 함께 제형화될 수 있다.
스프레이 조성물은 예를 들어, 적합한 추진제 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄을 사용하여 에어로졸로 제형화될 수 있다.
분무화된 또는 분말화된 조성물은 당 업계에 공지된 바와 같이 천식의 치료에 있어서 경구 흡입을 위해 제조될 수 있다.
창자의 염증 치료에 있어서 용액 및 혼탁액들은 경구 혹은 직장투여를 위한 용도로 제조될 수 있다. 이하, 예를 들어 상세히 설명한다. 또한, 정제, 캡슐 및 다른 경구 투여 형태를 사용할 수 있다, 예를 들면, 크론병의 치료는 화학식(1)과 화학식(2)의 화합물을 위산으로부터 보호하기 위하여 지연된 방출 (예를 들면 투여후 3시간)이 되도록 제제 되었다. 따라서 용해되기 전에 십이지장과 같은 목표 부위에 도달하도록 허용하는 것을 제공하였다.
비경구의/주사형의 제제들은 당시 잘 알려진 비경구 제제들의 공지된 기술들과 연관되어 있는 관절염의 치료에 있어서 관절에 직접 주사하기 위하여 제조 될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 활성 성분과 증진 인자의 양은 정확한 화합물과 함께 다양하게 사용될 것이며, 조성물은 제제의 타입과 입자의 상태로 투여된다. 제제는 일반적으로 화학식(1)의 화합물의 중량에 대략 0.0001내지 대략 5.0%까지 포함할 것이다. 전형적인 제조는 일반적으로 0.0001 내지 2.5%를 포함하고, 보다 바람직하게는 0.01 내지 0.5 %의 활성 화합물을 포함할 것이다. 또한 하루에 한번, 혹은 필요에 따라 투여할 것이다. 활성 화합물의 동일성과 양은 위에서 언급한 이상적인 몰과 질량비와 일치하여 화학식(II)의 화합물의 양으로 결정하여 사용될 것이다. 또한, 일반적으로 화학식(I)과 화학식(II)의 화합물들은 제제된 국소적 그리고 국부적인 조성물에 첨가될 수 있으며, 대체적으로 그의 효능에 따라 다양한 화학식(I)의 화합물의 양과 함께 알려진 글루코코르티코이드를 포함하는 조성물로 즉시 이용 가능한 타입이다.
본 발명의 조성물들은 항염증 스테로이드와의 조합으로 유용하게 알려진 다른 활성 화합물들을 포함하기 위하여 제제 될 수 있다. 예를 들면, 항진균제, 항균제, 항생제 및 클로트리마졸, 클리오퀸올(이도클로히드록시퀸), 이도퀴놀, 폴리마이신 B 설페이트, 니오마이신 설페이트, 토브라마이신, 설페이트아마이드 소듐, 젠타마이신, 톤조니움 브로마이드, 콜이스틴 설페이트 및 프라목신 하이드로클로라이드와 같은 국부 마취제가 있다. 화학식(I)과 화학식(II)의 스테로이들은 예를들어, 폴리마이신 B 설페이트와 니오마이신 설페이트의 조합과 같이 추가적인 활성 제제들의 한 개 이상으로 결합되어 쓰인다.
화학식(I)의 화합물의 항염증성 활성은 이전에 언급한 보더(Bodor)의 미국특허 제4996335호와 과학 문헌; 이전에 기록된, 화합물들 중 하나인, 로테프레드놀 에타보네이트가 현재 미국에서 안과 투여를 위한 항염증 제제로써 상품화되고 있다. 상품화된 0.2% 살균한 안과 현탁액은 주기적인 알레르기 결막염의 징후와 증상의 일시적인 경감을 보였고, 상품화된 0.5% 살균한 안과 현탁액은 눈꺼풀 및 안구결막의 스테로이드에 반응하는 염증의 증상에 대한 치료제로 제시되었고, 알레르기 결막염, 장미 여드름, 표층점상 각막염, 대상포진 각막염, 홍채염, 섬모체염, 선택적으로 전염된 결막염과 같은 각막과 눈의 앞부분의 부종 및 염증이 감소됨을 보였다. 다양한 질병의 국부적 투여를 위한 다른 제제들은 임상실험중에 있다.
본 발명의 조합물들은 사람의 혈관수축 시험 또는 표백 시험을 수행하였다.. 이러한 시험들은 국부적인 항염증의/글루코코르티코이드 활성에 있어서 믿을만한 징후를 제공한다. 현재의 경우, 화학식(II)의 대표적인 촉진제는 단독으로 활성이 없으며, 화학식(I)의 대표적인 화합물은 단독으로 활성이 있다. 또한, 화학식(I)의 화합물과 함께 투여된 화학식(II)의 화합물은 대표적인 화학식(I) 화합물의 항염증성 활성과 작용의 지속 또는 이들 모두를 보여주기 위해 사용되어 진다.
사람 혈관수축 실험
시험 화합물들은 아래에 기재된 것처럼 다양한 mM의 농도로 에탄올/프로필렌 글리콜(9/1) 용액에 녹였고, 혼합물의 20 ul를 직경이 0.7 cm인 필터 종이 디스크에 발랐다. 에탄올이 증발한 후, 각각 디스크를 방수의 접착 테이프로 지원자의 팔뚝에 붙인 후, 4시간 동안 방치하였다. 8명의 팔뚝의 그룹들은 각각의 농도로 실험하였다. 혈관수축의 강도는 디스크를 제거한 후, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36 시간이 경과한 후 결정하였다.
혈관수축 활성의 등급 규모는 다음과 같다: 0, 정상피부; 1, 희미한 윤곽의 가벼운 창백함; 2, 적어도 2개의 우묵한 윤곽을 가진 창백함; 3, 적용 부위들의 명확한 윤곽을 가지는 창백함; 4, 심한 창백함. 각각의 시간 간격과 각각의 농도에서의 총점수를 제공하기 위하여, 디스크를 제거한 후 각각의 농도와 시간에서의 점수를 합산했다. 총합산 점수가 높을수록 창백 효과 또는 항염증성 효과가 크다.
이런 방법의 시험을 거친것으로, 로테프레드놀 에타보네이트, Δ1 -코르티에닉산, Δ1 -코르티에닉산의 메틸 에스테르, 로테프레드놀 에타보네이트와 Δ1 -코르티에닉산의 결합의 조합이 있다. 시험 화합물들의 구조식은 하기와 같다.
Figure 112005074094698-PCT00006
Figure 112005074094698-PCT00007
Figure 112005074094698-PCT00008
결과는 다음과 같으며, AUC는 36시간 동안 각각의 점수들의 합산에 의해 산정하였다.
로테프레드놀 에타보네이트
농도 AUC
mM 중량 %
0.1 0.0047% 9
0.5 0.023% 39
1 0.047% 90
5 0.23% 117
10 0.47% 122
Δ1 -코르티에닉산
농도 AUC
mM 중량 %
0.5 0.017% 0
2.5 0.09% 0
5 0.17% 0
25 0.87% 0
50 1.73% 0
Δ1 -코르티에닉산 메틸 에스테르
농도 AUC
mM 중량 %
0.5 0.018 0
2.5 0.09% 0
5 0.18% 0
25 0.90% 0
50 1.80% 0
로테프레드놀 에타보네이트 + Δ1 -코르티에닉산
농도(mM) AUC
LE Δ1-CA
0.1 0.5 36
0.5 2.5 78
1 5 112
5 25 127
10 50 128
로테프레드놀 에타보네이트 + Δ1 -코르티에닉산 메틸 에스테르
농도(mM) AUC
LE Δ1- MeCA
0.5 0.5 40
2.5 2.5 91
5 5 117
25 25 128
50 50 132
Δ1 -코르티에닉산과 메틸 에스테르 Δ1 -코르티에닉산 모두 단독으로는 혈관수축 활성을 나타내지 않았다. 로테프레드놀 에타보네이트만이 기대했던 중요한 활성도를 보였다. 놀랍게도, Δ1 -코르티에닉산과 Δ1 -코르티에닉산 메틸 에스테르는 각각 특히 낮은 농도에서 수행된 로테프레드놀 에타보네이트의 혈관수축 활성을 두드러지게 촉진하였다. 로테프레드놀 에타보네이트: Δ1 -코르티에닉산 혹은 이것의 메틸 에스테르의 몰비는 처음부터 끝까지 1:5의 비율로 수행하였다.
로테프레드놀 에타보네이트만의 활성은 디스크를 제거한 후 12 시간과 18 시간 사이에 감소하기 시작하였고, 그 감소는 24시간 간격으로 더 명확해졌다. Δ1 -코르티에닉산과 Δ1 -코르티에닉 메틸 에스테르는 로테프레드놀 에타보네이트가 중요한 활성을 나타내는 동안 어떤 테스트된 농도에서 24시간 혹은 그 이상으로 그 시간이 연장될 수 있었다.
이 실험은 Δ1 -코르티에닉산과 Δ1 -코르티에닉 메틸 에스테르가 각각 로테프레드놀 에타보네이트의 항염증 작용 뿐만 아니라 이 작용의 지속에 있어서 상승효과를 보이고 있음을 명확히 나타냈다.
추가 인간 혈관수축 시험 목적
본 발명의 목적은 로테프레드놀 에타보네이드(loteprednol etabonate, LE) 및 베타메타손 17-발레레이트(betamethasone 17-valerate, BEM-17V)의 혈관수축 효과에 있어서 Δ1-코르티에닉 산(Δ1-cortienic acid, Δ1-CA) 및 Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르(Δ1-MeCA)의 효과를 평가하고자 하는 것이다. LE, Δ1-CA 및 Δ1-MeCA의 구조는 상기와 같다. BEM-17V는 다음의 구조를 가지며 비교 목적으로 사용되었다:
Figure 112005074094698-PCT00009
방법론
LE(0.2 mM), BEM-17V(0.2 mM), Δ1-CA(0-1 mM) 및 Δ1-MeCA(0-1 mM) 용액은 무수의 에탄올 및 프로필렌 글리콜(propylene glycol)(9:1)을 포함하는 매체(vehicle)에 화합물을 용해시킴으로써 만들어진다. 상기 결과로 생긴 LE 및 BEM-17V 용액은 Δ1-CA(0 내지 0.5 mM) 또는 Δ1-MeCA(0 내지 0.5 mM)의 다양한 농도를 포함하는 LE 용액(0.1mM) 및 BEM-17V 용액(0.1mM)을 얻기 위하여, 비히클과만 혼합(1:1)되거나 Δ1-CA 또는 Δ1-MeCA 용액과 혼합(1:1)된다. 상기 결과로 생긴 혼합물(20 ㎕)은 원형 패치(지름 6.5 mm)에 부하(load)한 후 물이 통과하지 않는 접착 필름(3M)에 부착하였다. 에탄올 증발 후, 첩포 및 필름을 지원자의 아래팔에 4시간 동안 붙였다. 그 다음, 혈관수축 반응은 첩포 제거 후의 다양한 시간 간격(제거 후 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 20 및 24 시간, BEM-VAL 경우에는 제거 후 36시간)에서 창백해지는 모양으로 평가하였다. 척도 등급은 하기와 같다: 0, 정상 피부; 1, 약간 창백; 2. 적어도 두 모퉁이 아웃라인(outline)을 가지는 창백; 3, 적용부위의 깨끗한 아웃라인을 가지는 창백; 4, 매우 심한 창백.
지원자 간의 반응 변이 때문에 대조군 시험(0 mM의 Δ1-CA 및 Δ1-MeCA)은 각 시험되었던 팔에서 동시에 수행하였으며, 각 시간 간격에서 총점을 얻고 비교하였다. 상기와 같이 각각의 농도에 대한 전체 총합을 얻었다. 결과는 하기에 나타낸 바와 같으며 AUC는 24시간 동안의 각각의 점수의 합으로 평가하였다.
결과 및 논의
로테프레드놀 에타보네이트(LE) + Δ1-코르티에닉 산
농도(mM) AUC
LE Δ1-CA
0.1 0 99
0.1 0.1 122
0.1 0.2 121
0.1 0.3 123
0.1 0.4 125
0.1 0.5 116
로테프레드놀 에타보네이트 + Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르
농도(mM) AUC
LE Δ1-MeCA
0.1 0 114
0.1 0.1 121
0.1 0.2 123
0.1 0.3 127
0.1 0.4 126
0.1 0.5 122
베타메타손 발레레이트 + Δ1-코르티에닉 산
농도(mM) AUC
BEM-17V Δ1-CA
0.1 0 107
0.1 0.1 107
0.1 0.2 107
0.1 0.3 107
0.1 0.4 107
0.1 0.5 107
베타메타손 발레레이트 + Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르
농도(mM) AUC
BEM-17V Δ1-MeCA
0.1 0 112
0.1 0.1 112
0.1 0.2 112
0.1 0.3 112
0.1 0.4 112
0.1 0.5 112
인간 혈관수축 시험은 글루코코르티코이드의 경피흡수, 활성 및 생체 이용률을 측정하는데 사용되었다. LE의 혈관수축 활성, 및 LE의 활성에 대한 Δ1-CA 및 Δ1-MeCA의 혈관수축 효과는 이전에 연구 및 보고되어 있다. 본 발명에서, LE 및 BEM-17V의 활성에 대한 Δ1-CA 및 Δ1-MeCA의 효과는 Δ1-CA 및 Δ1-MeCA에 대한 약물의 변하는 몰비로 비교하였다. 첫 번째 두 표에서 보여주는 상기 결과는 이전의 연구에서 Δ1-CA 및 Δ1-MeCA가 LE의 혈관수축 활성을 증가시킴을 나타낸다. LE:Δ1-CA 및 Δ1-MeCA의 1:1 비율은 1:2, 1:3, 1:4 및 1:5 비율에서 얻은 결과와 매우 유사하며, 1:5 비율은 약간 더 작은 활성을 보였다. 상기 비율은 모두 상승 결과를 보였다. 즉, (II) 대 (I)의 몰비 5:1 내지 1:1은 상승작용을 보였다. 대략 1:1의 비율이 가장 유용함을 나타냈으며; (II) 대 (I)의 비 2:1 또는 심지어 5:1의 질량비 증가는 더 좋은 결과를 나타내지는 못하였다. BEM-17V의 경우, Δ1-CA 및 Δ1-MeCA의 비활성-증가 효과는 상기 세번째 또는 네번째 표에서 보여주는 바와 같이 관찰되었다.
하기 실시예는 다양한 종류의 국소 염증 상태를 치료하기 위해 화학식(I)의 화합물 및 화학식(II)의 화합물의 조합으로 이루어진 투약에 적합한 다양한 제제를 설명한다. 이러한 실시예는 단지 실례가 되며 명세서 및 청구항을 한정하지는 않는다.
실시예에서 백분율은 특별한 언급이 없는 한 중량에 의한 것이다.
실시예 1
코 현탁액(nasal suspension)
로테프레드놀 에타보네이트(LE) .5 내지 1.0 g
Δ1-코르티에닉 산 .5 내지 5.0 g(LE에 대하여 5:1비율)
농축된 글리세린(glycerin) 2.6 g
폴리소르베이트(polysorbate) 80 0.2 g
미결정 셀룰로오스 카멜로즈 나트륨
(microcrystalline cellulose camellose sodium) 2.0 내지 3.0 g
시트릭 산(citric acid) q.s
벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride) 0.005 g
정제수 q.s 00 g(pH 5.5)
상기 현탁액은 로테프레드놀 에타보네이트 첨가시 동시에 Δ1-코르티에닉 산을 첨가한다는 점을 제외하고는 도이(Doi)의 미국특허 제6368616 B1(2002년 4월 9일)에 기재된 순서에 따라 제조될 수 있으며, 상기 특허의 참고문헌 및 관련 문헌에 의하여 혼합될 수 있다.
또한, 0.5 내지 1.0 g Δ1-코르티에닉 산이 상기 목록의 2.5 내지 5.0 g의 양을 대신하여 사용될 수 있다.
실시예 2
코 현탁액(nasal suspension)
로테프레드놀 에타보네이트 0.5 g
Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르 0.25 내지 2.0 g
프로필렌 글리콜(propylene glycol) 2.0 g
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유-
(polyoxyethylene hydrogenated castor oil) 60 0.2 g
미결정 셀룰로오스 카멜로즈 나트륨
(microcrystalline cellulose camellose sodium) 3.0 g
인산 q.s
벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride) 0.005 g
정제수 q.s 100 g(pH 5.5)
상기 현탁액은 로테프레드놀 에타보네이트 첨가시 동시에 Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르를 첨가한다는 점을 제외하고는 상기에서 언급한 '616 특허의 순서에 따라 제조될 수 있다.
상기 코 제제는 상기 '616 특허에서 기술된 바에 의해 변경될 수 있다.
다음의 제제는 이러한 유형의 제제에 대한 일반적인 제조 방법에 의하여 제조될 수 있다.
실시예 3
점안약 부유액
로테프레드놀 에타보네이트 0.5 g
Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르 0.25 내지 2.0 g
ε-아미노카프론 산(ε-aminocaproic acid) 0.1 g
티록사폴(tyloxapol) 0.3 g
폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)(내재 점성 = 30) 0.6 g
소듐 에데테이트(sodium edetate) 0.01 g
벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride)(10 w/v%) 0.05 ml
염산 q.s
멸균 순수 물 q.s 100 ml
pH 5.53
본 현탁액(suspension)의 0.05 내지 0.1 ml는 1일 3 내지 10회에 걸쳐 눈에 투여될 수 있다.
본 현탁액제(suspension formulation)는 로테프레드놀 에타보네이트 혼합시 동시에 Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르를 첨가한 점을 제외하고는 계속되는 저장 후에도 pH 저하를 받지 않도록 하기 위해 눈 또는 코에 사용되는 다른 수성의 현탁액을 제공하기 위하여 이나다(Inada) 외의 미국특허 제5916550호(1999년 6월 29일)에 의하여 변경될 수 있으며 상기 특허의 참고문헌 및 관련 문헌에 의하여 혼합될 수 있다.
실시예 4
연고
화학식(I)의 화합물, 예, 로테프레드놀 에타보네이트 0.10% w/w
화학식(II)의 화합물, 예, Δ1-코르티에닉 산
메틸 에스테르 0.1. 내지 0.40 % w/w
액상 파라핀 10.0 % w/w
백색 연질 파라핀 89.5 % w/w
실시예 5
아프타 궤양 펠렛
화학식(I)의 화합물, 예 로테프레드놀 에타보네이트 0.20 mg
화학식(II)의 화합물, 예 Δ1-코르티에닉 산 0.20 내지 0.80 mg
락토오스(lactose) 69.0 mg
아카시아(acascia) 3.00 mg
스테아린산 마그네슘(Magnesium stearate) 0.75 mg
실시예 6
정체 관장
화학식(I)의 화합물, 예 로테프레드놀 에타보네이트 0.01 % w/w
화학식(II)의 화합물, 예 Δ1-코르티에닉 산
메틸 에스테르 0.01 내지 0.03 % w/w
트윈(tween) 80 0.05 % w/w
에탄올 0.015 % w/w
프로필파라벤(propylparaben) 0.02 % w/w
메틸파라벤(methylparaben) 0.08 % w/w
증류수 q.s 100 볼륨
실시예 7
점안약
화학식(I)의 화합물, 예 로테프레드놀 에타보네이트 0.2 % w/w
화학식(II)의 화합물, 예 Δ1-코르티에닉 산 0.20 내지 0.80 % w/w
트윈 80 2.5 % w/w
에탄올 0.75 % w/w
벤잘코늄 클로라이드 0.02 % w/w
페닐 에탄올(phenyl ethanol) 0.25 % w/w
염화 나트륨 0.60 % w/w
주입(injection)을 위한 물 q.s 100 볼륨
실시예 8
피부 연고
화학식(I)의 화합물, 예 로테프레드놀 에타보네이트 0.2 % w/w
화학식(II)의 화합물, 예 Δ1-코르티에닉 산 0.1. 내지 1.0 % w/w
액상 파라핀 10.0 % w/w
백색 연질 파라핀 88.8 % w/w
실시예 9
아프타 궤양 펠렛
화학식(I)의 화합물, 예 로테프레드놀 에타보네이트 0.15 mg
화학식(II)의 화합물, 예 Δ1-코르티에닉 산
메틸 에스테르 0.10 내지 0.45 % w/w
락토오스 60.25 mg
아카시아 3.0 mg
스테아린산 마그네슘(Magnesium stearate) 0.75 mg
실시예 10
정체 관장
화학식(I)의 화합물, 예 로테프레드놀 에타보네이트 0.005 % w/w
화학식(II)의 화합물, 예 Δ1-코르티에닉 산 0.003 내지 0.025 % w/w
트윈 80(tween 80) 0.05 % w/w
에탄올 0.015 % w/w
프로필파라벤(propylparaben) 0.02 % w/w
메틸파라벤(methylparaben) 0.08 % w/w
증류수 q.s 100 볼륨
실시예 11
점안약
화학식(I)의 화합물, 예 로테프레드놀 에타보네이트 0.1 % w/w
화학식(II)의 화합물, 예 Δ1-코르티에닉 산
메틸 에스테르 0.1 내지 0.5 % w/w
트윈 80 2.5 % w/w
에탄올 0.75 % w/w
벤잘코늄 클로라이드 0.02 % w/w
페닐 에탄올 0.25 % w/w
염화 나트륨 0.60 % w/w
주입을 위한 물 q.s 100 볼륨
실시예 12
점안약
화학식(I)의 화합물, 예 로테프레드놀 에타보네이트 0.5 % w/w
화학식(II)의 화합물, 예 Δ1-코르티에닉 산 0.25 내지 1.5 % w/w
포비돈(povidone) 0.6 % w/w
벤잘코늄 클로라이드 0.02 % w/w
소듐 에데테이트(sodium edetate) U.S.P. 0.10 % w/w
글리세린(glycerin) U.S.P. 2.5 % w/w
티록사폴(tyloxapol) U.S.P 3.0 % w/w
염화 나트륨 0.3 % w/w
소듐 γ-아미노부티레이트(aminobutyrate) 1.0 % w/w
멸균 증류수 q.s 100 볼륨
위에 기재된 성분들을 혼합하고, pH를 체크한다. 필요하다면, 소듐 하이드록사이드로 염기성화거나 염산으로 산성화함으로써 pH를 5.0-5.5로 조정한다.
본 발명의 다른 조성물은 공지된 기술을 이용하여 편리하게 제제화될 수 있다.
따라서, 예컨대, 천식 치료 용도에 적합한 흡입 제제는 약학적 제제 분야에 널리 공지된 방법에 따라 로테프레드놀 에타보네이트와 같은 화학식 (I)의 대표적인 화합물과 코르티에닉 산(cortienic acid), 코르티에닉 산 메틸 에스테르, Δ1-코르티에닉 산 또는 Δ1-코르티에닉 메틸 에스테르와 같은 화학식 (Ⅱ)의 대표적인 화합물을 포함하는 정량식 에어로졸 유닛(Metered-dose aerosol unit)으로 제조될 수 있다. 상기 에어로졸 유닛은 올레인산, 소르비탄 트리올레이트 또는 다른 적당한 분산제와 함께 적당한 추진제(propellant)(예: 트리클로로플루오로메탄 및 디클로오로디플루오로메탄 및 디클로로테트라플루오로에탄)에서 I:(Ⅱ)가 0.5:1 내지 1:3의 중량비로 있는 로테프레드놀 에타보네이트의 미정질 현탁액제(microcraystallin suspension)과 상기 언급한 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 하나를 포함할 수 있다. 각 유닛은 일반적으로 앞서 언급한 로테프레드놀 에타보네이트의 1-10 밀리그램을 포함하며, 이것의 약 5-50 밀리그램이 각 엑튜에이션(actuation)에서 방출된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 다른 예는 항문으로(anally) 또는 항문주위로(perianally)로 투여되는 매우 다양한 염증성 항문직장 질환(inflammatory anorectal disorder)의 치료에 적합한 폼(foam)이며, 이것은 프로필렌 글리콜, 에톡시화된 스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르, 세틸 알코올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 트리에탄올아민 및 물의 점막 점착성 폼 베이스(base)에서 비활성 충진제와 함께 로테프레드놀 에타보네이트와 같은 화학식 (I)의 화합물 0.1% 또는 0.5%, Δ1-코르티에닉 산 또는 이의 메틸 에스테르의 각 0.02% 또는 1.0% 및 프라목신 하이드로클로라이드(pramoxine hydrochloride)와 같은 국소 마취제 1%를 포함한다. 또한 Δ1-코르티에닉 산 또는 이의 메틸 에스테르의 0.2%나 0.1%가 적용될 수 있다((I):(Ⅱ)의 1:1 비율로).
본 발명에 따른 또 다른 약학적 조성물은 정체 관장(retention enema)으로서의 용도에 적합한 액제(solution) 또는 현탁액제(suspension)이며, 그것의 단회 용량(single dose)은 소듐 클로라이드, 폴리소르베이트 80 및 물(사용 직전에 첨가되는 물) 1-6 온스와 함께 로테프레드놀 에타보네이트와 같은 화학식 (I)의 화합물 40-80 밀리그램 및 이 양의 1/2-5배의 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 바람직하게는 Δ1-코르티에닉 산 또는 Δ1-코르티네익 산 메틸 에스테르를 포함한다. 상기 현탁액제는 궤양성 직장염(ulcerative colitis)의 치료에 정체 관장으로서 또는 연속 점적(continuos drip)에 의해 1주일에 여러 차례 투여될 수 있다.
또 다른 대표적인 제제는 눈에 국소적으로 사용하기 위한 멸균된, 복합 용량(multiple-dose) 항생제와 스테로이드 조합 현탁액제이다. 현탁액제의 각 mL은 다음을 포함한다: 유효 성분(active ingredients)으로서 토브라마이신 0.3%(3 ㎎)와 로테프레드놀 에타보네이트 0.5%(5 ㎎); 상승제(synergist)로서 Δ1-코르티에닉 산 0.25-1.0%(2.5-10 ㎎); 보존제로서 벤잘코늄 클로라이드 0.01%; 및 비활성제(inactives)로서 티록사폴(tyloxapol), 에데테이트 디소듐, 소듐 클로라이드, 히드록시에틸 셀룰로즈, 소듐 설페이트, 황산 및/또는 소듐 하이드록사이드(pH 조정을 위해) 및 정제된 물.
다른 예는 눈에 국소적으로 사용하기 위한 멸균된, 복합 용량 항생제 및 스테로이드 조합 연고이다. 연고의 각 그램은 다음을 포함한다: 유효 성분으로서 토브라마이신 0.3%(3 ㎎)와 로테프레드놀 에타보네이트 0.2%(2 ㎎); 상승제로서 Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르 0.2-1.0%(2-10 ㎎); 보존제로서 클로로부탄올 0.5%; 및 비활성제로서 미네랄 오일 및 백색 페트로라툼(petrolatum).
또 다른 대표적인 제제는 다음을 포함하는 안과용 항-감염성/항-염증성 멸균된 현탁액제이다: 유효성분으로서 설파세타마이드 소듐(sulfacetamide sodium) 10%와 로테프레드놀 에타보네이트(마이크로파인 현탁액제) 0.5%; 상승제로서 Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르 0.5-1.5%; 보존제로서 벤잘코늄 클로라이드(0.004%); 및 비활성제로서 폴리비닐 알코올 1.4%, 폴리소르베이트 80, 에데테이트 디소듐, 제2인산 나트륨(dibasic sodium phosphate), 제1인산 칼륨(monobasic potassium phosphate), 소듐 티오설페이트, pH 조정을 위한 염산 및/또는 소듐 하이드록사이드, 및 정제된 물. 유사한 조성물이 안과 투여용으로 제제화될 수 있다.
항세균 및 코르티코스테로이드를 포함하는 다른 안연고는 다음을 포함하는 멸균된 연고에 의해 예시된다: 유효성분으로서 설파세타마이드 소듐 10%와 로테프레드놀 에타보네이트, 0.2%; 상승제로서 Δ1-코르티에닉 산, 0.1-1.0%; 보존제로서 페닐머큐릭 아세테이트(0.0008%); 및 비활성제로서 미네랄 오일, 백색 페트로라툼, 및 페트로라툼 및 라놀린 알코올.
멸균된 안과용 제제의 또 다른 예는 다음을 포함하는 국소적인 항-염증성/항-감염성 현탁액제이다: 유효성분으로서 로테프레드놀 에타보네이트(마이크로파인 현탁액제) 0.5%, 0.35% 네오마이신 베이스(base)에 상응하는 네오마이신 설페이트, 폴리믹신 B 설페이트 10,000 units/mL; 상승제로서 Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르, 0.25-1.0%; 보존제로서 치메로살(thimerosal) 0.001%; 및 비활성 성분으로서 폴리비닐 알코올 1.4%, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 소듐 아세테이트 및 정제된 물.
다른 예시가 되는 멸균된 안과용 현탁액제(이것은 국소적인 항-염증성/항-감염성 조합 제품이다)는 다음을 포함한다: 유효성분으로서 0.3% 겐타마이신 베이스에 상응하는 겐타마이신 설페이트 및 로테프레드놀 에타보네이트(마이크로파인 현탁액제) 0.5%; 상승제로서 Δ1-코르티에닉 산 또는 이의 메틸 에스테르, 0.5-1.0%; 보존제로서 벤잘코늄 클로라이드 0.005%; 및 비활성 성분으로서 폴리비닐 알코올 1.4%, 에데테이트 디소듐, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 폴리소르베이트 80, 소듐 시트레이트 이수화물(sodium citrate dihydrate), 소듐 클로라이드 및 정제된 물. 상기 조성물은 pH를 5.5-6.6으로 조정하기 위해 소듐 하이드록사이드 및/또는 염산을 포함할 수 있다.
또 다른 멸균된 안과용 현탁액제 제제는 mL 당 다음을 포함한다: 유효성분으로서 로테프레드놀 에타보네이트 2 mg(0.2%); 상승제로서 Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르 0.5-5 mg(0.05-0.5%); 보존제로서 벤잘코늄 클로라이드 0.01%; 및 비활성제로서 에데테이트 디소듐, 글리세린, 포비돈, 정제된 물 및 티록사폴. pH를 5.3-5.6으로 맞추기 위하여 염산 및/또는 소듐 하이드록사이드가 첨가될 수 있다.
다른 멸균된 안과용 현탁액제 제제는 mL 당 다음을 포함한다: 유효성분으로서 로테프레드놀 에타보네이트 5 mg(0.5%); 상승제로서 Δ1-코르티에닉 산 5-15 mg(0.5-1.5%); 보존제로서 벤잘코늄 클로라이드 0.01%; 및 비활성 성분으로서 에데테이트 디소듐, 글리세린, 포비돈, 정제된 물 및 티록사폴. pH를 5.3-5.6으로 맞추기 위하여 염산 및/또는 소듐 하이드록사이드가 첨가될 수 있다.
염증과 관계된 진균 감염의 치료에서 피부학적 용도를 위해 클로트리마졸(clotrimazole), 합성 항진균제, 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 포함하는 크림 또는 로션이 제제화될 수 있다. 적합한 크림 또는 로션은, 정제된 물, 미네랄 오일, 백색 페트로라툼, 세테아릴 알코올 70/30, 세테아레스(ceteareth)-30, 프로필렌 글리콜, 제1인산 나트륨 일수화물(sodium phosphate monobasic monohydrate) 및 인산(phosphoric acid)으로 이루어진 친수성 크림이나 로션 베이스에서 보존제로서 벤질 알코올과 함께, 크림이나 로션 각 그램 당 클로트리마졸 10 mg, 로테프레드놀 에타보네이트 0.5 mg, Δ1-코르티에닉 산 0.25-2.0 mg을 포함한다. 필요하다면, 로션은 소듐 하이드록사이드를 포함할 수 있다.
크론씨 병(Crohn's disease)의 치료에서 경구 투여에 적합한 캡슐이나 정제는 위산으로부터 화학식 (I) 및 (Ⅱ)의 화합물을 보호하고 상기 화합물이 십이지장의 높은 pH에 닿을 때 용해되도록 제제화될 수 있다. 이 유형의 한 제제에 있어서, 각 캡슐은 젤라틴, 산화 철(iron oxide) 및 산화 티타늄으로 구성된 용기(shell)에서 에틸 셀룰로즈, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 메타크릴 산 코폴리머 타입(methacrylic acid copolymer type) C, 트리에틸 시트레이트, 안티폼 M(antifoam M), 폴리소르베이트 80, 탈크 및 슈가 스피어스(sugar sheres)와 함께, 미세화(micronized)된 로테프레드놀 에타보네이트 5-20 mg, 미세화된 Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르(로테프레드놀 에타보네이트에 대하여 1:1 내지 4:1의 중량비로)를 포함한다. 상기 제제에서 과립(granules)은 위산에서 용해되는 것을 방지하고 pH>5.5에서 보통은 과립이 십이지장에 도달할 때 용해되도록 하기 위하여 코팅된다. 이후, 스테로이드를 가지는 에틸 셀룰로즈의 매트릭스는 소장강(Intestinal lumen)에서 시간의존적 방식으로 이들을 방출한다.
천식의 치료를 위해, 압축 에어 구동형 제트 연무기(compressed air-driven jet nebulizer)를 통한 구강 흡입용 멸균 현탁액제가 제제화될 수 있다. 상기 현탁액제는 주입(injection)을 위해 유효성분으로서 미세화된 로테프레드놀 에타보네이트; 증강제(enhancing agent)로서 미세화된 Δ1-코르티에닉 산 또는 Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르(로테프레드놀 에타보네이트에 대하여 0.5:1 내지 2:1의 중량비로); 및 비활성제로서 디소듐 에데테이트, 소듐 클로라이드, 소듐 시트레이트, 시트르산, 폴리소르베이트 80 및 물을 포함한다. 단회 용량(single dose) 앰플은 로테프레드놀 에타보네이트를 0.5, 1.0, 1.5 및 2.0 mg을 포함한다.
천식 치료용 다른 제제는 단지 미세화된 로테프레드놀 에타보네이트 및 미세화된 Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르를 포함하는 흡입-구동 복합 용량 건조 파우더 흡입기(inhalation-driven multidose dry powder inhaler)이다. 각 엑튜에이션(actuation)은 로테프레드놀 에타보네이트 400 mcg와 Δ1-코르티에닉 산 500 mcg를 제공하여 기도(respiratory tract)에 직접 작용하도록 디자인된다.
계절성 또는 통년성 알러지 비염의 코 증상을 치료 또는 다루기 위해서는 코(nasal) 스프레이 또는 겔이 사용될 수 있다. 이러한 코 제제는 수용성 매질(medium)에서 로테프레드놀 에타보네이트의 미세화된 현탁액제 및 Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르를 포함하는 정량식, 수동 펌프 스프레이이다. 상기 매질은 또한 pH를 약 4.5로 맞추기 위해 첨가된 염산과 함께 미정질 셀룰로즈 및 카복시메틸 셀룰로즈 소듐, 덱스트로즈 무수물(anhydrous dextrose), 폴리소르베이트 80, 디소듐 에데테이트, 포타슘 소르베이트 및 정제된 물을 포함한다. 상기 제제는 스프레이당 로테프레드놀 에타보네이트 50 또는 100 mcg와 Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르의 각각 50-150 또는 100-300 mcg를 전달하도록 디자인된다.
항염증성 스테로이드-반응성 피부질환(dermatoses), 특히 건조하고 비늘모양인 국소적 손상의 소양증(pruritic) 및 염증성 증상(manifestation)을 치료하기 위해서는, 상기 유효성분 및 증강제를 포함하는 테이프가 매체(vehicle) 및 폐쇄 드레싱(occlusive dression)으로서 사용될 수 있다. 상기 제품은 로테프레드놀 에타보네이트 및 Δ1-코르티에닉 산을 포함하는 수분 불침투성 플라스틱 외과용 테이프이다. 테이프의 각 평방 센치미터는 흡착성 층에 고르게 분포되어 있는 로테프레드놀 에타보네이트 10 ㎍과 Δ1-코르티에닉 산 10-40 ㎍을 포함한다. 상기 테이프는 폴리에틸렌 필름으로 제조된 반면, 상기 흡착제는 아크릴레이트 에스테르 및 아크릴산의 합성 코폴리머이다.
궤양 결장염(ulcerative colitis)의 치료를 위해, 1회용 단회 용량 관장액에 있는 직장 현탁액제(rectal suspension)이 용이한 자가-투여를 위해 제제화될 수 있다. 직장 투여를 위한 대표적인 1회용 단회 용량 유닛은 다음을 포함하는 현택액제 60 mL를 포함한다: 카르보머(carbomer) 934P, 폴리소르베이트 80, 정제된 물, 소듐 하이드록사이드 및 메틸 파라벤을 포함하는 수용성 용액에서 로테프레드놀 에타보네이트 10-100 mg, Δ1-코르티에닉 산 10-100 또는 30-300 mg(로테프레드놀 에타보네이트에 대하여 1:1 또는 3:1의 중량비로)를 포함한다.
외이도(External auditory canal)의 표재성 세균 감염의 치료 및 염증을 동반하는 꼭지절제술(mastoidectomy) 및 개창술 강(fenestration cavities)의 감염을 치료하기 위해서는 귀(otic) 현탁액제가 사용될 수 있다. 이러한 현탁액제는 항생제로서 콜리스틴 설페이트 및 네오마이신 설페이트, 화학식 (I) 및 (Ⅱ)의 선택된 스테로이드 및 톤조늄(thonzonium) 브로마이드, 표면-활성제(surface-active agent)를 포함한다. 예를 들면, mL 당 완충된(buffered) 수용성 매체에서 콜리스틴 베이스(base) 활성, 3 mg(설페이트로서); 네오마이신 베이스 활성, 3.3 mg(설페이트로서); 로테프레드놀 에타보네이트, 10 mg(1%); Δ1-코르티에닉 산, 10-40 mg(1-4%), 톤조늄 브로마이드, 0.5 mg(0.5%), 폴리소르베이트 80, 아세트산 및 소듐 아세테이트를 포함하는 조성물이다. 치메로살(thimerosal)(0.002%)가 보존제로서 첨가된다. 상기 현탁액제는 pH 5로 완충된다(buffered).
폼(foam)은 항문 부위의 코르티코스테로이드-반응성 피부질환(dermatoses)의 염증성 및 소양증 증상의 치료에 사용하기 위하여 제제화될 수 있다. 대표적인 폼은 세틸 알코올, 이멀시파잉 왁스(emulsifying wax), 메틸 파라벤, 폴리옥시에틸렌-10 스테아릴 에테르, 프로필렌 글리콜, 프로필 파라벤, 정제된 물, 트롤아민(trolamine), 이소부탄 및 프로팝을 포함하는 친수성 베이스(base)에서 1% 로테프레드놀 에타보네이트, 0.5-3% Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르 및 1% 프라목신 하이드로클로라이드(국소 마취제)를 포함한다.
골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 급성 및 아급성 윤활낭염(bursitis), 급성 통풍 관절염, 위관절융기염(epicondylitis), 급성 비특이성 건초염(tenosynovitis) 및 외상 후 골관절염의 윤활막염(synovitis)의 치료와 같이 다양한 질환(condition)에 대한 근육내(intramuscular), 활액내(intrasynovial), 연조직 또는 병변내 주사(intralesional injection), 특히 활액 내 또는 연조직 주사를 위해서는 멸균된 수용성 현탁액제가 제제화될 수 있다. 현탁액제의 각 mL는, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 폴리소르베이트 80, 제1인산 나트륨, 제2인산 나트륨 USP, 벤질 알코올(보존제로서), 소듐 클로라이드(긴장(tonicity)를 조정하려고) 및 pH를 3.5-7.0 내로 조정하는 것이 필요한 경우에는 소듐 하이드록사이드 및/또는 염산과 함께, 로테프레드놀 에타보네이트 20, 40 또는 80 mg/mL; 및 Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르의 20, 40 또는 80 또는 40, 80 또는 160 mg/mL 각각을 포함한다.
염증을 일으킨 치질(inflamed hemorrhoids), 방사선 조사 후 직장염(post irradiation proctitis)의 치료에 사용하기 위해 만성 궤양 결장염, 음와염(cryptitis), 항문직장 및 항문 소양증(pruritus ani)의 다른 염증성 질환의 치료에 대한 보조제(adjunct)로서 좌약이 제제화될 수 있다. 이런 좌약은 수소화된 코코글리세리드 베이스에서 로테프레드놀 에타보네이트 10-25 mg 및 Δ1-코르티에닉 산 10-25 또는 40-100 mg(로테프레드놀 에타보네이트에 대하여 1:1 또는 4:1의 중량비로)을 포함한다.
항문 부위의 코르티코스테로이드-반응성 피부질환의 염증성 및 소양증 증상을 경감시키기 위하여 직장투여용 크림(rectal cream)이 사용될 수 있다. 예가 되는 직장투여용 크림은 스테아린산, 세틸 알코올, 아쿠아퍼(aquaphor), 이소프로필 팔미테이트, 폴리옥실 40 스테아레이트, 프로필렌 글리콜, 포타슘 소르베이트 0.1%, 솔빈산(sorbic acid) 0.1%, 트리에탄올아민, 라우릴 설페이트 및 물을 포함하는 가용성이고 기름기가 없는 베이스(nongreay base)에서 1% 로테프레드놀 에타보네이트, 1% Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르 및 1% 파라목신 하이드로클로라이드(국소 마취제)를 포함한다.
염증성/소양증 요소(components) 및 진균성/세균성 요소를 둘 다 가지는 다양한 피부 질환에 대한 국소적 크림 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (Ⅱ)의 화합물 및 요오드퀴놀(iodoquinol)(항진균 및 항균 제제로서)를 포함하도록 제제화될 수 있다. 예가 되는 크림은 정제된 물, 프로필렌 글리콜, 글리세릴 모노스테아레이트 SE, 콜레스테롤 및 관계있는 스테롤(cholesterol and related sterols), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 폴리소르베이트 60, 세틸 알코올, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥실 40 스테아레이트, 솔빈산 및 폴리소르베이트 20의 기름기 없는(greaseless) 베이스에서 그램 당 로테프레드놀 에타보네이트 10 mg, Δ1-코르티에닉 산 5-20 mg 및 요오드퀴놀 10 mg을 포함한다.
염증성/소양증 요소 및 진균성/세균성 요소를 가지는 질환의 치료에 대한 피부학적 용도를 위한 다른 국소적 제제는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (Ⅱ)의 화합물 및 항진균 및 항세균 특성이 있는 요오드클로르히드록시퀸(iodochlorhydroxyquin)(클리오퀴놀로 알려짐)을 포함하도록 제제화될 수 있다. 이들 성분은, 예컨대, 3% 요오드클로르히드록시퀴론, 0.5% 또는 1.0% 로테프레드놀 에타보네이트 및 각 0.5-2.0% 또는 1.0-4.0% Δ1-코르티에닉 산 메틸 에스테르를 포함하는 크림, 연고 또는 로션으로 제제화될 수 있다.
본 발명은 다양한 바람직한 실시예로 기재되어 있다 할지라도, 당업자는 다양한 수식, 치환, 삭제 및 변화가 본 발명의 사상에서 벗어나지 않고 일어날 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본 발명의 범위가 단지 다음의 청구항 및 이의 등가물을 포함하는 범위에 의해 제한되는 것이 의도된다.

Claims (18)

  1. (a) 하기 화학식 (I)을 가지는 화합물;
    Figure 112005074094698-PCT00010
    (여기에서, R1은 C1 내지 C7 알킬,
    Z는 카보닐 또는 β-히드록시메틸렌,
    X는 클로로 또는 플루오로, 및
    링 A의 점선은 1,2-결합이 포화 또는 불포화된 것을 나타냄)
    과
    (b) 하기 화학식 (II)를 가지는 화합물;
    Figure 112005074094698-PCT00011
    (여기에서, R은 H 또는 C1 내지 C4 알킬,
    Z1은 카보닐 또는 β-히드록시메틸렌,
    X1은 -O- 또는 -S-,
    R5는 -OH, -OR6, -OCOOR6 또는 -OCOR7을 나타내며, 여기서 R6는 C1 내지 C4 알킬이고, R7은 C1 내지 C4 알킬, 플루오로메틸 또는 클로로메틸이고,
    링 A의 점선은 1,2-결합이 포화 또는 불포화된 것을 나타내고,
    다만, R이 C1 내지 C4 알킬이면 R5는 -OH임)
    을
    항염증에 결합 상승효과를 보이는 량으로,
    화학식(II)의 화합물의 양이 상기 화학식(I)의 화합물의 항염증 활성 또는 효과의 지속 또는 이 두 가지 모두를 높일 수 있는 충분한 양으로,
    [3H]-트리암시놀론 아세토나이드는 제외되는 것을 조건으로 포함하는 조합물.
  2. (a) 항염증에 결합 상승효과를 보이는 량의 청구항 1의 조합물;과
    (b) 국소 또는 다른 국부적인 약에 적합한 무독성이고 약학적으로 허용 가능한 담체를 [3H]-트리암시놀론 아세토나이드는 제외되는 것을 조건으로 포함하는 약학적 조성물.
  3. 국소 또는 다른 국부적인 염증 반응을 치료하기 위한 의약품을 제조함에 있어 청구항 1의 조합물의 용도.
  4. 청구항 1에서 정의한 화학식(I)의 화합물의 국소 또는 다른 국부적인 항염증 활성 및/또는 작용의 지속 반응을 높일 수 있는 청구항 1에서 정의한 화학식 (II)의 화합물의 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식(I)의 화합물이
    (a) 클로로메틸 17α-에톡시카보닐옥시-11β-히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트;
    (b) 클로로메틸 11β-히드록시-17α-메톡시카보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트;
    (c) 클로로메틸 17α-에톡시카보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트;
    (d) 클로로메틸 17α-부톡시카보닐옥시-11β-히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트;
    (e) 클로로메틸 11β-히드록시-17α-이소프로폭시카보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트;
    (f) 클로로메틸 11β-히드록시-17α-이소프로폭시카보닐옥시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트;
    (g) 클로로메틸 11β-히드록시-17α-이소부톡시카보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트;
    (h) 클로로메틸 11β-히드록시-17α-프로폭시카보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트;
    (i) 플루오로메틸 11β-히드록시-17α-이소프로폭시카보닐옥시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실레이트;
    (j) 클로로메틸 11β-히드록시-17α-n-프로폭시카보닐옥시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트;
    (k) 클로로메틸 11β-히드록시-17α-메톡시카보닐옥시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트;
    인 것을 특징으로 하는 조합물, 조성물 또는 용도.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식(I)의 화합물에 있어서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸, X는 클로로, Z는 β-히드록시메틸렌,이고 1,2-결합은 불포화인 것을 특징으로 하는 조합물, 조성물 또는 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식(I)의 화합물이 로테프레드놀 에타보네이트인 것을 특징으로 하는 조합물, 조성물 또는 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식(II)의 화합물에 있어서, R5는 -OH인 것을 특징으로 하는 조합물, 조성물 또는 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식(II)의 화합물이
    (a) 11β, 17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산;
    (b) 11β, 17α-디히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산;
    (c) 메틸 11β, 17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산염;
    (d) 에틸 11β, 17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온-17β-카르복실산염;
    (e) 메틸 11β, 17α-디히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산염; 또는
    (f) 에틸 11β, 17α-디히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산염;
    인 것을 특징으로 하는 조합물, 조성물 또는 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식(I)의 화합물에 대한 상기 화학식(II)의 화합물의 몰비가 약 5:1에서 약 0.5:1인 것을 특징으로 하는 조합물, 조성물 또는 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식(I)의 화합물은 로테프레드놀 에타보네이트이고 상기 화학식(II)의 화합물은 다음의 화학식(IIa)인 것을 특징으로 하는 조합물, 조성물 또는 용도.
    Figure 112005074094698-PCT00012
    (여기에서, R은 C1 내지 C4 알킬이고 링 A의 점선은 1,2-결합이 포화 또는 불포화인 것을 나타냄)
  12. 제11항에 있어서,
    상기 화학식(IIa)의 화합물에 있어서, R는 H, 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 조합물, 조성물 또는 용도.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화학식(IIa)의 화합물이
    11β, 17α-디히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산 또는 메틸 11β, 17α-디히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산염인 것을 특징으로 하는 조합물, 조성물 또는 용도.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    로테프레드놀에 대한 화학식(IIa)의 화합물의 몰비가 약 5:1에서 약 0.5:1인 것을 특징으로 하는 조합물, 조성물 또는 용도.
  15. 제2항, 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    담체는 안약으로 허용가능한 것이고, 안약 조성물이며, 특히 조성물은 연고, 젤, 점적약, 또는 스프레이로 제제화되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제2항, 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    연고, 젤, 로션, 크림; 파우더; 점적약, 또는 스프레이; 좌약, 정체관장(RETENSION ENEMA) 또는 폼(foam); 씹거나 빨 수 있는 정제 또는 펠렛; 에어로졸; 경구 흡입에 적합한 분무화된 또는 분말화된 제형; 비경구적 또는 다른 주사 투여 가능한 투여 형태; 유효성분이 장의 상부 또는 하부에서 분비되기에 적합한 경구 투여 형태로 제제화되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 하기 화학식(IIb)의 화합물을
    Figure 112005074094698-PCT00013
    (여기에서, Z1은 카보닐 또는 β-히드록시메틸렌,
    R5는 -OH, -OR6, -OCOOR6 또는 -OCOR7을 나타내며, 여기서 R6는 C1 내지 C4 알킬이고, R7은 C1 내지 C4 알킬, 플루오로메틸 또는 클로로메틸이고,
    링 A의 점선은 1,2-결합이 포화 또는 불포화인 것을 나타냄)
    하기 화학식(I)의 화합물의 가수분해 안정성을 향상시키기에 충분한 양으로 하기 화학식(I)의 화합물과 결합시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 가수분해 안정성을 향상시키는 방법.
    Figure 112005074094698-PCT00014
    (여기에서, R1은 C1 내지 C7 알킬,
    Z는 카보닐 또는 β-히드록시메틸렌,
    X는 클로로 또는 플루오로, 및
    링 A의 점선은 1,2-결합이 포화 또는 불포화된 것을 나타냄)
  18. 제17항에 있어서,
    상기 화학식(I)의 화합물은 로테프레드놀 에타보네이트이고 상기 화학식(IIb)의 화합물이
    11β, 17α-디히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산 또는 메틸 11β, 17α-디히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온-17β-카르복실산염인 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020057024345A 2003-06-19 2004-06-17 국부 또는 다른 국소 투여를 위한 연성 항염증스테로이드의 활성 및/또는 작용기간의 증진 KR20060032596A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47949603P 2003-06-19 2003-06-19
US60/479,496 2003-06-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060032596A true KR20060032596A (ko) 2006-04-17

Family

ID=33551891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057024345A KR20060032596A (ko) 2003-06-19 2004-06-17 국부 또는 다른 국소 투여를 위한 연성 항염증스테로이드의 활성 및/또는 작용기간의 증진

Country Status (12)

Country Link
US (2) US7560448B2 (ko)
EP (1) EP1653974B1 (ko)
JP (1) JP4893305B2 (ko)
KR (1) KR20060032596A (ko)
CN (1) CN1838960A (ko)
AT (1) ATE454154T1 (ko)
CA (1) CA2558944C (ko)
DE (1) DE602004025002D1 (ko)
ES (1) ES2339351T3 (ko)
HK (1) HK1089690A1 (ko)
MX (1) MXPA05013898A (ko)
WO (1) WO2005000317A1 (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050095205A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 Ramesh Krishnamoorthy Combination of loteprednol etabonate and tobramycin for topical ophthalmic use
US20080058282A1 (en) 2005-08-30 2008-03-06 Fallon Joan M Use of lactulose in the treatment of autism
WO2007058971A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-24 Bodor Nicholas S Soft anticholinergic esters
US20070110812A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-17 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic composition for dry eye therapy
GB0523251D0 (en) * 2005-11-15 2005-12-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7767217B2 (en) * 2006-03-14 2010-08-03 Foresight Biotherapeutics Ophthalmic compositions comprising povidone-iodine
US7691811B2 (en) * 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
US7687484B2 (en) * 2006-05-25 2010-03-30 Bodor Nicholas S Transporter enhanced corticosteroid activity
MX2009009213A (es) * 2007-03-01 2010-03-15 Univ America Catholic Bacteriofago t4 unido a un substrato.
US8658163B2 (en) 2008-03-13 2014-02-25 Curemark Llc Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia
US8084025B2 (en) 2008-04-18 2011-12-27 Curemark Llc Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction
US9320780B2 (en) 2008-06-26 2016-04-26 Curemark Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome
WO2010002972A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Curemark, Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of neurological and mental health disorders
US10776453B2 (en) 2008-08-04 2020-09-15 Galenagen, Llc Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain
ES2668909T3 (es) 2009-01-06 2018-05-23 Galenagen, Llc Composiciones que comprenden proteasa, amilasa y lipasa para su uso en el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus
NZ593823A (en) * 2009-01-06 2013-09-27 Curelon Llc Compositions and methods for the treatment or the prevention of infections by e. coli
US9056050B2 (en) 2009-04-13 2015-06-16 Curemark Llc Enzyme delivery systems and methods of preparation and use
US9511125B2 (en) 2009-10-21 2016-12-06 Curemark Llc Methods and compositions for the treatment of influenza
MX347770B (es) 2011-04-21 2017-05-12 Curemark Llc Compuesto para el tratamiento de alteraciones neuropsiquiatricas.
US8835410B2 (en) * 2011-05-10 2014-09-16 Bodor Laboratories, Inc. Treatment of eyelid dermatitis
US10350278B2 (en) 2012-05-30 2019-07-16 Curemark, Llc Methods of treating Celiac disease
US11541009B2 (en) 2020-09-10 2023-01-03 Curemark, Llc Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses
US20220339103A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Bodor Laboratories, Inc. Lung-targeted corticosteroid treatment in viral respiratory disease, COVID-19 and ARDS (acute respiratory distress syndrome)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1384372A (en) 1971-01-20 1975-02-19 Glaxo Lab Ltd Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids
US3828080A (en) * 1972-01-20 1974-08-06 Glaxo Lab Ltd Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof
CH628355A5 (de) * 1976-02-24 1982-02-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze.
US4996335A (en) * 1980-07-10 1991-02-26 Nicholas S. Bodor Soft steroids having anti-inflammatory activity
ZA814440B (en) * 1980-07-10 1982-10-27 Otsuka Pharma Co Ltd Soft steroids having anti-inflammatory activity
US4710495A (en) * 1980-07-10 1987-12-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Soft steroids having anti-inflammatory activity
US4496335A (en) * 1982-12-13 1985-01-29 Dayco Corporation Pulley construction and method of making the same
US5981517A (en) * 1996-05-09 1999-11-09 Soft Drugs, Inc. Androstene derivatives
TW503113B (en) * 1997-01-16 2002-09-21 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration
KR100508227B1 (ko) * 1997-03-14 2006-03-23 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 로테프레드놀에타보네이트수성현탁액
US20020028193A1 (en) * 2000-02-15 2002-03-07 Cornett Lawrence E. Recombinant beta2-adrenergic receptor delivery and use in treating airway and vascular diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US7560448B2 (en) 2009-07-14
US7923441B2 (en) 2011-04-12
JP2007520437A (ja) 2007-07-26
HK1089690A1 (en) 2006-12-08
ATE454154T1 (de) 2010-01-15
ES2339351T3 (es) 2010-05-19
US20090239833A1 (en) 2009-09-24
CA2558944A1 (en) 2005-01-06
DE602004025002D1 (de) 2010-02-25
EP1653974A1 (en) 2006-05-10
US20050026892A1 (en) 2005-02-03
CA2558944C (en) 2012-05-29
WO2005000317A1 (en) 2005-01-06
CN1838960A (zh) 2006-09-27
EP1653974B1 (en) 2010-01-06
MXPA05013898A (es) 2006-05-25
JP4893305B2 (ja) 2012-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7923441B2 (en) Enhancement of activity and/or duration of action of soft anti-inflammatory steroids for topical or other local application
US7691811B2 (en) Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
US7776846B2 (en) Enhancement of activity and/or duration of action of selected anti-inflammatory steroids for topical or other local application
JP2000509716A (ja) アンドロステン誘導体
JPH0725679B2 (ja) 眼圧制御剤
JPH0334934A (ja) 眼病治療におけるスタチン誘導体の使用
JP2650756B2 (ja) 皮膚および粘膜上皮の疾患の治療のための４‐キノリンカルボン酸誘導体
JP5278313B2 (ja) 輸送体増強コルチコステロイド活性
WO2007083145A1 (en) The treatment of ocular conditions and the systemic side-effects of glucocorticoids
JP6366696B2 (ja) Ｓ−［４−（３−フルオロ−３−メチルブチリルオキシ）ブタ−２−イニル］６α，９α−ジフルオロ−１７α−（フラン−２−イル）カルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアートを使用する炎症性病態の治療の方法
KR100249555B1 (ko) 스테로이드를 함유하는 안구용 조성물, 및 녹내장 치료에 이들 조성물을 사용하는 방법
EP1049471A1 (en) Compositions and methods for treating atopic dermatitis, angioedema and other disorders using antihistamines and glucocorticoids
US5565434A (en) Hexose and pentose prodrugs of ethacrynic acid
US5266566A (en) Method of treating fungal infections using sterodial ester compounds
US5641781A (en) Topical ophthalmic composition comprising a 2-[4-(azolylbutyl)piperazinylmethyl]benzimidazole derivative, in particular for the treatment of allergic conjunctivitis

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application