JP5278313B2 - 輸送体増強コルチコステロイド活性 - Google Patents

Description

本発明は、局所(topical)又は他の局部的(local)投与用の特定の抗炎症性ステロイドの活性及び／又は作用持続（作用持続時間）の増強に関する。

強力なグルココルチコイドの局所又は他の局部的投与は、クッシング様徴候、下垂体−副腎抑制、皮膚萎縮、免疫抑制、体重増加及び創傷治癒の阻害といった重大な毒作用を生ずることがある。アレルギー及び白内障をはじめとする他の種類の毒性応答がこの種の薬剤の長期使用により起こっている。

グルココルチコステロイド（グルココルチコイド）の眼投与は別の問題点を生ずる。眼内に築かれている保護メカニズムのため、眼に投与された量のうちほんの少量しか眼内部の標的部位に到達することができず、一般に全投与量の９０％以上が全身循環系に出て行ってしまう。それがめぐりめぐって上述した種類の重大な全身性副作用につながる。さらに、これらの薬剤が眼に使用されると、より重大かつ特異的な副作用がある。それは眼圧（眼内圧)(ＩＯＰ）の上昇である。コルチコステロイドが誘発する慢性又は急性緑内障は実際１９６０年代始めから報告されている。一般に炎症の抑制のためには、コルチコステロイド（コルチコイド、副腎皮質ステロイド）は局所的にしか必要ではない。しかし、全身に吸収されたステロイドは上述した重大な副作用の原因となる。房水流出経路と隣接組織グリコサミノグリカン類（ＧＡＧ）に及ぼすコルチコステロイドの作用は、グルココルチコイド誘発高眼圧（症）の発症において重要であると考えられている。

天然グルココルチコステロイド類及び多くのそれらの市販誘導体は、２１−ヒドロキシ置換基を有するΔ⁴及びΔ^1,4プレグネン化合物である。しかし、文献記載の多くの抗炎症性Δ⁴及びΔ^1,4アンドロステン化合物が存在する；例えば、英国特許明細書第１,３８４,３７２号、Phillippsら米国特許第３,８２８,０８０号、及びKalvodaら米国特許第４,２８５,９３７号に留意。

近年、全身活性を最小限に抑えつつ強力な抗炎症活性を有する化合物を提供する研究成果としてソフトステロイド類が開発された。強力な抗炎症活性を有するが、全身活性は最小限に抑えられていると説明されている、一連のソフトステロイドは、Bodor米国特許第４,９９６,３３５号の１７α−カーボネート類から成る。これらの化合物は、好適態様として、場合により６α−及び／若しくは９α−フッ素並びに１６α−若しくは１６β−メチル置換基を有していてもよい、１７α−アルコキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸ハロアルキル及び対応するΔ^1,4化合物を包含する。これらの化合物の１例は、ロテプレドノール・エタボネートとも呼ばれてもいる、１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチルである。ロテプレドノール・エタボネートは、現在米国内において、Bausch & Lomb Pharmaceuticals, Inc.からAlrex^TM及びLotemax^TMとして、またトブラマイシンと組み合わせてZylet^TMとして眼用に市販されている。ロテプレドノール・エタボネートの他の用途は現在臨床試験中である (鼻炎用及び各種皮膚症状用)。

全身毒性がより弱いステロイド類の開発にもかかわらず、局所又は他の局部的投与における改善の必要性は今なお重要である。より新たでより低毒性の局部的／局所活性化合物は、古くからの化合物より合成費用が高くつく。さらに、最も強力な抗炎症性ステロイド類は、６、９及び／又は１６−位に置換基を有するものであるが、これらは天然コルチコステロイド類から構造的に最も離れているばかりか、毒性も最も高くなる。従って、６、９及び／又は１６−置換パターンを有していない１７α−カーボネート型のソフトアンドロステン類の活性若しくは作用の持続時間又は両者を高めることが求められている。さらに、これらのステロイド類がより容易に代謝を受け、それらを所望の作用部位に集中させるのを可能にすることが望ましいであろう。

ヒドロコルチゾンの主要な不活性代謝産物の１つはコルチエン酸（cortienic acid）、即ち、１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸である。コルチエン酸及び対応するΔ^1,4酸は、Bodor米国特許第４,７１０,４９５号及び第４,９９６,３３５号に記載されたソフトステロイド類の製造に有用な合成中間体として既に記載されている。Δ¹−コルチエン酸の１７β−メチル、エチル及びイソプロピルエステルは、ＷＯ９７／４２２１４及びBodor米国特許第５,９８１,５１７号の抗炎症性アンドロステン誘導体の推定不活性代謝産物として記載されている。米国特許第５,９８１,５１７号特許にはまた、その特許のアンドロステン誘導体のin vitro受容体結合性の検討のための競合物質（トレーサーとして[３Ｈ]−トリアムシノロンアセトニドを使用）としてのΔ¹−コルチエン酸の使用が記載され、ロテプレドノール・エタボネートの同様の検討も留意されている。

それより前に、Druzgala et al., J. Steroid Biochem. Molc. Biol., Vol. 38, No. 2, pp. 149-154 (1991)には、ロテプレドノール・エタボネートと２種類の推定代謝産物であるΔ¹−コルチエン酸及び対応する１７α−エチルカーボネートの、競合物質としてコルチエン酸１０^-5Ｍをトレーサーの[３Ｈ]−トリアムシノロンアセトニドと一緒に含有する媒質中でのin vitro受容体結合性の検討が報告されている。Druzgalaらはさらに、ロテプレドノールそれ自体は本来的に活性であるのに対し、推定代謝産物は実際不活性であることも認めている。これらの酸やそれらのエステルはいずれも、それら自体が抗炎症剤として活性ではないため、炎症治療用の薬剤組成物に活性成分として使用することはこれまで示唆されたことはなかった。

しかし、そのような不活性代謝産物がロテプレドノール・エタボネート及び関連のソフトステロイド類の抗炎症活性と作用持続時間とを増強することが２００５年２月３日に公開されたBodorの米国特許出願公開Ｎｏ.２００５／００２６８９２Ａ１に記載された。そのような不活性代謝産物が，例えばヒドロコルチゾンといった他の特定のコルチコステロイド類の抗炎症活性及び作用持続時間を増強することも記載された。例えば、２００５年１月２７日に公開されたBodorの米国特許出願公開Ｎｏ.２００５／００２０５５１Ａ１を参照。

それにもかかわらず、ロテプレドノール・エタボネート及び関連するソフトステロイド類の抗炎症活性及び作用持続時間 (作用持続) を増強するための別の方法及び組成物がなお求められている。

米国特許出願公開２００５／００２６８９２ 米国特許出願公開２００５／００２０５５１

ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン及び関連の化合物が、ロテプレドノール・エタボネートのような特定のソフト抗炎症性ステロイド類の局所又は他の局部的活性又は作用の持続（即ち、持続時間）を増強することがここに判明した。

かくして、１側面において、本発明は、下記(１)及び(２)を含有する薬剤組成物を提供する
（１）下記(ａ)と(ｂ)との相乗的な（即ち、相乗作用（＝共力作用）を示す）組み合わせ（配合剤）：
（ａ）下記一般式(Ｉ)で示される化合物：

（式中、
Ｒ₁はＣ_１〜Ｃ_７アルキルであり；
Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
ＸはＣｌ又はＦであり；
そしてＡ環の点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する）、及び
（ｂ）下記一般式(II)で示される化合物：

（式中、
Ｚ₁はカルボニル、β−ヒドロキシメチレン又はメチレンであり；
Ｒ₂は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＯＣＯＲ₃であり、ここで_、Ｒ₃はＣ_１〜Ｃ₅アルキルであり；
Ｙは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＯＣＯＲ₄であり、ここで_、Ｒ₄はＣ_１〜Ｃ₅アルキル、シクロペンチルエチル又はジエチルアミノメチルであり；
そしてＡ環の点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する）、
ここで、一般式(II)の化合物は、一般式(Ｉ)の該化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又はその両者を増強するのに有効な量で存在する、並びに
（２）局所又は他の局部的投与に適した無毒な薬剤に許容されるその担体。

別の側面において、本発明は、上記成分(ａ)及び(ｂ)を、併用相乗的抗炎症有効量（併用により相乗的（共力的）な抗炎症作用が示される有効量）で含有する配合剤（組み合わせ）であって、成分(ｂ)の量が成分(ａ)の抗炎症活性若しくは作用持続時間又はその両者を増強するのに十分な量であるものを提供する。

但し、本発明の組成物及び配合剤は、次式で示される化合物の使用を含まず、また本発明の方法は次式で示される化合物の投与を含まないことは理解されよう。

（式中、
ＲはＨ又はＣ_１〜Ｃ₄アルキルであり；
Ｚ₂はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
Ｘ₁は−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ₅は、−ＯＨ、−ＯＲ₆、−ＯＣＯＯＲ₆又は−ＯＣＯＲ₇であり、ここで_、Ｒ₆はＣ_１〜Ｃ₄アルキルであり、そしてＲ₇はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロメチル又はクロロメチルであり；
そして点線は上記と同じ意味であり；
但し、ＲがＣ_１〜Ｃ₄アルキルである場合にはＲ₅は−ＯＨである）。

上記一般式(III)で示される化合物は、Bodorの米国特許出願公開Ｎｏ.２００５／００２６８９２Ａ１に、一般式(Ｉ)で示される化合物の増強剤として既に記載されている。
従って、別の側面において、本発明は、上記の組成物及び配合剤であって、但し、該組成物又は配合剤が一般式(III)で示される化合物を含んでいないか、又は該組成物又は配合剤が上記(ａ)及び(ｂ)以外のステロイドを組成中に含有しないか、又は一般式(II)の化合物：一般式(Ｉ)の化合物のモル比が約２：１〜約０.０５：１（好ましくは約１：１〜約０.２：１、最も好ましくは約１：１〜約０.５：１）であるものを提供する。表示した比率は好適態様を示すものである。一般式(II)の化合物は治療有効量より少ない量で存在することに留意すべきである。

さらに別の側面として、上記組成物は眼科用（眼への投与用）組成物であり、担体は無毒な眼に許容されうるものである。
別の側面において、本発明は、
（ａ）抗炎症有効量の上で定義した通りの一般式(Ｉ)で示される化合物；
（ｂ）前記一般式(Ｉ)の化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又はその両者を高めるのに十分な量の上で定義した通りの一般式(II)で示される化合物；並びに
（ｃ）局所若しくは他の局部的投与に適した無毒な薬剤に許容される担体；
を含み、場合により上述した但し書きが適用される薬剤組成物を提供する。

さらに別の側面において、本発明は下記成分(ａ)及び(ｂ)を含む組み合わせ(配合剤)を提供する：
（ａ）抗炎症有効量の上で定義した通りの一般式(Ｉ)で示される化合物；及び
（ｂ）前記一般式(Ｉ)の化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又は両者を増強するのに十分な量の上で定義した通りの一般式(II)で示される化合物。

本発明の別の側面において、組成物が眼科用であり、担体が無毒な眼に許容されうる担体である、すぐ上の段落に規定された通りの組成物が提供される。
さらに別の側面において、本発明は、局所又は他の局部的（例、眼の）炎症応答を緩和するために、上で定義した通りの一般式(Ｉ)で示される化合物を温血動物に局所又は他の局部的経路で投与した後に該化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又は両者を高める方法であって、該化合物を該動物に共力作用有効量の上で定義した通りの一般式(II)で示される化合物と一緒に、局所又は他の局部的手法（例、眼科的に）に共投与することを含み、一般式(II)の化合物の量は、一般式(Ｉ)の化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又は両者を増強するのに十分な量である方法を提供する。好ましくは、これらの化合物は上述した本発明の組成物のいずれかの形態で共投与される。

さらに別の側面において、本発明は、トランスコルチンに結合する抗炎症性ステロイド (これは、上記一般式(Ｉ)で示される化合物である) のin vivoトランスコルチン結合を低減させ、それにより局所又は他の局部的（例、眼）での炎症応答を緩和するための該ステロイドの温血動物への局所又は他の局部的投与後の該ステロイドの抗炎症活性若しくは作用持続時間又は両者を増大させる方法であって、該ステロイドを、該ステロイドのin vivoトランスコルチン結合を低下させるのに有効な量の上記一般式(II)で示される化合物と一緒に該動物に局所又は他の局部的（例、眼）に共投与することを含む方法を提供する。やはり、これらの化合物は上述した本発明の組成物のいずれかの形態で共投与することが好ましい。

以上のように、本発明は、眼炎症の治療のような局所又は他の局部的炎症の治療用薬剤の製造における一般式(II)の化合物の新規な用途を提供するものであり、一般式(II)の化合物は、それ単独では本発明における使用量では有用な抗炎症活性を有していないにもかかわらず、本発明によれば、上記組成物のいずれかにおいて一般式(II)の化合物を一般式(Ｉ)の活性なステロイドに組み合わせる (併用する) ことにより、一般式(Ｉ)で示されるトランスコルチン結合活性を有する抗炎症性ステロイドの活性を増強するために使用される。

ロテプレドノール・エタボネート（０.１ｍＭ）の血管収縮活性に及ぼすヒドロコルチゾン（０.１ｍＭ）及びプレドニゾロン（０.１ｍＭ）の効果の経時変動 (取り外し後の経過時間<hr>に対する) を示すグラフ。 ロテプレドノール・エタボネート（１ｍＭ）の血管収縮活性に及ぼすヒドロコルチゾン（１ｍＭ）及びプレドニゾロン（１ｍＭ）の効果の経時変動 (取り外し後の経過時間<hr>に対する) を示すグラフ。

本明細書及び特許請求の範囲を通して、下記の定義及び一般説明が適用されうる。
本書に言及した特許、公開出願及び科学文献は当業者の知識を確立するものであり、それらの全体をそれらが具体的かつ個々に援用することが表示されているものと同じ扱いで本書に援用される。本書で引用した文献と本明細書の具体的記載との間の不一致は、後者の方を選んで解決するものとする。同様に、技術分野で理解されている単語又は語句の定義と本明細書に具体的に記述されている単語又は語句の定義との間の不一致も後者の方を選んで解決するものとする。

本書において、請求項の連結句又は本文のいずれにあろうと、「〜を含有する」又は「〜を含む」なる語句は、オープンエンド（非制限型）の意味を有すると解釈されるべきである。即ち、これらの語句は「〜を少なくとも有する」又は「〜を少なくとも含んでいる」なる語句と同義であると解釈されるべきである。方法に関して使用される場合、「〜を含む」なる語句は、その方法が少なくとも列挙された工程を包含するが、追加工程も包含しうることを意味する。組成物に関して使用される場合、「〜を含有する」なる語句は、その組成物が少なくとも列挙された特色又は成分を含んでいるが、追加の特色又は成分も含みうることを意味する。

「〜から本質的になる」又は「本質的に〜からなる」なる語句は、部分排他的意味を有する。即ち、これらの語句は、方法又は組成物の本質的特徴を実質的に変化させるような工程又は特色若しくは成分、例えば、本明細書に記載した組成物の所望の特性を著しく妨げるような工程又は特色若しくは成分、を含むことを許さない。即ち、方法又は組成物は、明記された工程又は材料の他は、本発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響しないものだけに制限される。本発明の基本的かつ新規な特色は、炎症の治療における局所又は他の局部的投与に対して一般式(Ｉ)の化合物の活性及び／又は作用持続時間を高める一般式(II)の化合物を一般式(Ｉ)の化合物に組み合わせた配合剤の提供である。具体的には、「〜から本質的になる」又は「〜から成る」なる用語は、上記一般式(III)の化合物、即ち、不活性代謝産物増強剤、を本発明の組み合わせ(配合剤)、組成物及び方法に含めることを許さない。

「〜から成る」及び「から成る」は排他的用語であり、列挙された工程又は特色若しくは成分しか含むことを許さない。
本明細書で用いた単数形での記載は、記載内容が明らかにそうではないことを意味する場合を除いて、それが言及する用語の複数形も包含する。

「約」なる用語は、ほぼ、およそ、略、又は前後を意味するとして本明細書で使用される。「約」なる用語が数値範囲に関して使用される場合、それは記載された数値範囲の上下の境界を拡張することによりその範囲を緩和する。一般に、「約」又は「ほぼ」なる用語を本明細書において使用された場合、数値範囲は記載の値の上下に２０％の変動率で緩和される。

本明細書において用いた場合、ある変数についての数値範囲の記述は、その範囲内の任意の値に等しいその変数で本発明を実施できることを意味するものである。従って、本来的に離散（不連続）の変数の場合、その変数は、その数値範囲の終端点を含む範囲内の任意の整数値に等しい値をとることができる。また、本来的に連続的な変数の場合、その変数は、その数値範囲の終端点を含む範囲内の任意の実数値に等しい値をとることができる。１例として、０〜２の値であると記載された変数は、本来的に離散の変数である場合は０、１又は２であることができ、本来的に連続する変数の場合には、０.０、０.１、０.０１、０.００１、又は任意の他の実数であることができる。

明細書及び特許請求の範囲において、単数形は、記載内容が明らかにそうではないことを意味する場合を除いて、そのものの複数形も包含する。ここで用いた「又は」や「若しくは」なる語は、具体的にそうではないことが指示されていない限り、「いずれか一方」という「排他的」意味ではなく、「及び／又は」という「包括的」意味で使用される。

ここで用いた「治療量未満」又は「治療有効量未満」とは、所定の組み合わせ／組成物／方法において治療効果を有することが予測される量より少ない量を意味する。治療量未満（又は治療有効量未満）の量はまた、一般式(II)の化合物については、それ自体が抗炎症活性を示すには不十分な量、即ち、抗炎症反応を引き起こすには不十分な量であると定義することができる。実際の量は使用する化合物の種類により変動する。例えば、一般式(Ｉ)のロテプレドノール・エタボネートは一般式(II)のヒドロコルチゾンの約２０倍の活性を有する。従って、(II)：(Ｉ)の１：１又は２：１の比率は、活性成分であるロテプレドノール・エタボネートの抗炎症活性のわずか１／１０又は１／２０でしかない活性のヒドロコルチゾン（ＨＣ）の量を利用する。このような量のＨＣは、(Ｉ)の増強剤としては有効であるが、それ自体で治療効果を発揮するのに十分な多量ではない。それより、この量は治療有効量未満である。

ここで用いた技術及び科学用語は、特に指摘しない限り、本発明が属する技術分野の当業者が普通に理解する意味である。本明細書では当業者に公知の各種の方法及び材料への言及がなされる。薬理学の一般原理を説明する標準的な参考文献としては、Goodman及びGilman著The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第10版, McGraw Hill社、ニューヨーク(2001)が挙げられる。

ここで用いた「治療」なる用語は、本発明の組み合わせ又は組成物を投与した個体において、本発明に従って治療しなかった個体の徴候に比べて、徴候の発現の低減、防止、阻止若しくは阻害、又は徴候の抑制、緩和並びに／又は逆転が起こることを意味する。ここに説明した組み合わせ、組成物、剤形及び方法が、その後の治療法を決めるために熟練医療関係者（医師又は獣医師）による連続的臨床評価と併存しながら使用すべきものであることを医療関係者は理解しよう。そのような評価は、その治療の用量を増加、減少若しくは継続のいずれにするか、並びに／又は投与モードを変更するか否かを評価するのを助けたり、知らせることになる。

本発明の方法は、本発明の方法の利益を享受できる任意の個体／患者に使用するためのものである。従って、本発明によれば、「個体」並びに「患者」、「個人」及び「温血動物」なる用語は、ヒト並びにヒト以外の個体、特に家畜動物、特に犬、猫、馬及び牛、並びに他の農場動物、動物園動物及び／若しくは絶滅危惧種を包含する。

一般式(II)の化合物は、それ自体は一般式(Ｉ)の化合物よりグルココルチコイドとしてずっと活性が低く、特に好ましくは本発明では治療に有効と考えられる量より少量で共力剤として使用されるが、一般式(Ｉ)の化合物のグルココルチコイド活性及び／又はグルココルチコイド作用の持続を、トランスコルチン結合部位に対してin vivoでそれと競合することによって高めることができる。一般式(II)の化合物の添加は、一般式(Ｉ)の活性な抗炎症性化合物の局部的投与部位（それは作用部位でもある）からの流出を、その部位から離れる方向に輸送する各種のin vivo系に対してこの活性化合物と競合することによって、阻止するものと考えられる。こうして、一般式(II)の化合物は、所望の作用／投与部位で利用可能な遊離の一般式(Ｉ)の活性化合物の量の増大に寄与するか、又は該活性化合物がその部位に残留する時間を増大させるか、あるいはその両者であると考えられる。この作用機序のさらなる詳細は本書において後述する。

ここ及び明細書を通して用いた一般用語が包含する各種の基に関して、下記の定義及び説明が適用可能である：
Ｒ₁は、炭素数１〜７、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、及びｎ−ブチルである。

Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり、好ましくはβ−ヒドロキシメチレンである。
Ｘはクロロ又はフルオロであり、好ましくはクロロである。

Ｚ₁はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレン又はメチレンであり、好ましくはβ−ヒドロキシメチレンである。
Ｒ₂は、ヒドロキシ又は−ＯＣＯＲ₃であり、ここで_、Ｒ₃は炭素数１〜５、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルである。好ましくはＲ₂はヒドロキシ、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、又は−ＯＣＯ(ＣＨ₂)₃ＣＨ₃である。

Ｙは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＯＣＯＲ₄であり、ここで_、Ｒ₄は炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、シクロペンチルエチル又はジエチルアミノメチルであり；Ｙは好ましくは−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ₃、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₃、又は−ＯＣＯＣ(ＣＨ₃)₃である。

一般式(Ｉ)及び(II)における点線は、Ａ環がΔ⁴又はΔ^1,4配置をとりうることを意味する。一般式(II)の化合物の場合、１,２−二重結合の有無を含む構造変動因子がコルチコステロン、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、１１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾール、プレドニゾロン及び酢酸コルチゾール、特にヒドロコルチゾン及びプレドニゾロンのそれらに一致することが好ましい。一般式(Ｉ)の化合物の場合、１,２−二重結合の有無を含む構造変動因子がロテプレドノール・エタボネートのそれらに一致することが最も好ましい。

上記一般式(Ｉ)の化合物はBodor米国特許第４,９９６,３３５号に記載されている。この米国特許に開示され、かつ本発明で使用する一般式(Ｉ)の化合物の代表例となる具体的化合物としては下記が挙げられる：
１．１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル、ロテプレドノール・エタボネート又はＬＥとも呼ばれる；
２．１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
３．１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
４．１７α−ブトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
５．１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
６．１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
７．１１β−ヒドロキシ−１７α−イソブトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
８．１１β−ヒドロキシ−１７α−プロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
９．１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸フルオロメチル；
１０．１１β−ヒドロキシ−１７α−ｎ−プロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；及び
１１．１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル。

本発明で使用するのに特に好ましい一般式(Ｉ)の化合物は、１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル、即ち、ロテプレドノール・エタボネートである。ロテプレドノール・エタボネート及び他の好ましい一般式(Ｉ)の化合物は、Ｒ₁がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルであり、Ｘがクロロであり、そしてＺがβ−ヒドロキシメチレンであり、最も特別には１,２−結合が不飽和である。これら及び他の一般式(Ｉ)の化合物は、上記米国特許('３３５)に記載された方法により製造することができる。

上記一般式(II)で示される化合物は各種特許文献及び非特許文献に記載されている周知の抗炎症性ステロイド類である。代表的な化合物としては、コルチゾン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、酢酸ヒドロコルチゾン（酢酸コルチゾール）、ヒドロコルチゾン・アセポネート、酪酸ヒドロコルチゾン、コルチゾン２１−シクロペンタンプロピオネート、ヒドロコルチゾン・２１−シピオネート、吉相酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン・テブテート（２１−tert−ブチルアセテート）、プレドニゾロン・２１−ピバレート（２１−トリメチルアセテート）、プレドニゾラメート（プレドニゾロン・２１ジエチルアミノアセテート）、プレドニバール（プレドニゾロン・１７−バレレート）、プレドニゾン、プレドニゾン・２１−アセテート、コルチコステロン、チキソコルトール、コルチコステロン２１−アセテート、ヒドロコルタメート、１１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾール（１１−デオキシヒドロコルチゾン）、プレドニカルベート、及びヒドロコルチゾン・テブテート（ヒドロコルチゾン・２１−tert−ブチルアセテート）が挙げられる。これらの化合物の構造を次の下記表１に示す。

本発明の組成物及び方法において、一般式(II)の増強剤及び一般式(Ｉ)の化合物は、約２：１〜約０.０５：１（好ましくは約１：１〜約０.２：１、より一層好ましくは約１：１〜約０.５：１）のモル比、即ち、一般式(Ｉ)の化合物１モル当たり一般式(II)の化合物約０.０５〜約２モル（好ましくは約０.２〜約１モル）の割合で一般に使用される。一般式(II)の化合物の分子量が選択した一般式(Ｉ)の化合物の分子量に近い場合には、約２：１〜約０.０５：１（好ましくは約０.２：１〜約１：１）の重量／重量比は、約２：１〜約０.０５：１（好ましくは約０.２：１〜約１：１）のモル比にほぼ近似するので、便宜上それを薬剤組成物の処方に代わりに使用することができる。実際には、一般式(Ｉ)の化合物の分子量が一般式(II)の化合物の分子量より１０〜２０％大きくても、(II)：(Ｉ)の約２：１〜約０.０５：１（好ましくは約０.２：１〜約１：１）の重量比を便利に使用することができる。

本発明の一般式(１)の化合物と一般式(II)の化合物との組み合わせ（配合剤）に対する理論的根拠は次の通りである。
コルチコステロイド活性にとって重要な主要特異的受容体が２つある。１つはグルココルチコイド受容体（ＧＣＲ又はＧＲ）であり、これはこの受容体への結合に対する相対的強度として相対的固有活性を定量づける。ＧＣＲは遍在性、すなわち、本質的に全ての細胞に見られるので、全身性のステロイド（全身投与によるか、又は局部的投与からの分布による）は全身に作用を及ぼすことになるが、その作用の多くは望ましくないものである。この受容体（ＧＣＲ）は、活性又は作用を生ずる根源となる。もちろん、原理上、より強力なグルココルチコイドは、この特異的受容体上のより弱いものの代わりに置き換わる。実際、このことがそれらの相対的活性を測定する基礎となる。

多くのグルココルチコイドに関係する第２の受容体は、いわゆるコルチコステロイド結合グロブリン（ＣＢＧ）であり、これはトランスコルチンとも呼ばれる。これもコルチコステロイドを特異的に結合させ、全身循環系内のコルチコステロイドをさまざまな部位に運搬する。これは特異的結合であるが、活性を生ずる原因となるものではない。

本発明者らは、この２種類の特異的受容体ＧＣＲ及びＣＢＧが並立しないことを見いだした。ある種の化合物は活性が低い（ＧＣＲ結合性が低い）が、トランスコルチン（ＣＢＧ）には強く結合する。しかし、興味あることに、すべてのコルチコステロイドがＧＣＲには結合するが、トランスコルチンに有効に結合するのはそのうちの一握りだけである。

次の表は、多くの代表的なグルココルチコステロイドのＧＣＲに対するＧＲ（ＧＣＲ）相対的結合親和性を示す。この表からわかるように、一般式(II)で示される化合物の代表例であるヒドロコルチゾン及びそのエステル類並びにプレドニゾロンのような化合物は、一般式(Ｉ)の代表的化合物であるロテプレドノール・エタボネートよりＧＣＲ値がずっと低い。

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グルココルチコイド受容体（ＧＲ又はＧＣＲ）はグルココルチコイド活性を媒介する主受容体であり、例えば吸入グルココルチコイド類の臨床有効性、コルチゾール抑制といった副作用、免疫抑制の可能性などに関係づけられる治療能力の主要な決定因子であるのに対し、トランスコルチン、即ち、ＣＢＧは、他の血漿タンパク質よりずっと高い親和性及び特異性で生物学的に活性なステロイド類を結合させる輸送／カーゴタンパク質であり、ステロイドの生物学的利用能の主要な決定因子である。未結合の部分のコルチコステロイドだけが活性を発揮することから、ＣＢＧ結合は活性に影響する。

次の表は科学文献に出てくる多くのステロイドのＣＢＧ結合親和性を示す。クラス１のものは結合活性が最も高く、クラス１の中でもグルココルチコイドであるもの、即ち、抗炎症性ステロイド類は本発明にとって最も興味がある。

実験を行って、多くのグルココルチコイド類についての特異的ＣＢＧ（トランスコルチン）結合値を求め、それからＩＣ₅₀値を算出した。
実験手順：
健康なボランティアからヘパリン含有試験管（5 U/100 ml血清）内に静脈血を採取し、遠心 (1500 g, 15分間) して血漿から血球を分離した。内生ステロイドを除去するために、血漿をチャコール (活性炭) 懸濁液により処理した (Harvey et al., J. Steroid Biochem 7: 55, 1976)。チャコール処理した血漿を、結合用緩衝液 (10 mM Tris-HCl; 2 mM DTT (ジチオトレイトール); 1.5 mM EDTA; 0.02 M Na₂MoO₄; 10％グリセロール; pH 7.4) で100倍に希釈し、小分けして−80℃で保存した。Korenmannにより既述のチャコール吸着法 (Steroids 13: 163, 1976) を用いて、³H-コルチゾール (69.0 Ci/mmol, Amersham Biosciences) の結合を測定した。

概説すると、所定量 (0.3 ml) の希釈した血清を、3 nM ³H-コルチゾールだけが入っているか、又は各種濃度の非標識ステロイド競合成分が入っているアッセイ管に加えた。500倍過剰の非標識コルチゾールを用いて非特異的結合を確定した。アッセイ成分を混合し、管を氷上で１時間インキュベーションした。このインキュベーションの終了後、チャコール懸濁液0.2 ml (0.5％Norit A及び0.05％BSA) を各アッセイ管に加えた。この管を簡単に攪拌した後、０℃でさらに10分間インキュベーションした。その後、15000 gで10分間遠心し、透明な上清から同じ量を定量的に計数用バイアル中にデカンテーションで注入し、トルエン系のシンチレーション液3 mlと混合した。放射能をWallac LKB 1410ラジオスペクトロ蛍光光度計により測定した。特異的結合及びＩＣ₅₀値を算出した。結果を次の表４に示す。

本発明者らは、ＧＲ親和性とＣＢＧ親和性とが両立しないことを見いだした。次の表はこの点を明らかに示すものである。

このように、ＧＲ親和性で表されるグルココルチコイド活性は、ＣＢＧ親和性で表されるトランスコルチン結合とは両立しないことが判明した。本発明は、この両立の欠如を利用するものである。ＩＣ₅₀値が低いほど活性が高いことを意味するので、最も活性が高いグルココルチコイドは上の表でＧＲ推定(Est.)ＩＣ₅₀値が最も小さいものである。一方、トランスコルチンに最も強く結合するのは、ＣＢＧ推定ＩＣ₅₀値が最も小さいものである。天然コルチコステロイドであるヒドロコルチゾン及び関連化合物（ヒドロコルチゾンエステルのような）は、トランスコルチンに非常に良好に結合するが、それらはコルチコステロイドとしては弱い。プレドニゾロンの種類（Ｃ１−Ｃ２位置に追加の二重結合を１つ有する）は、より一層強く結合する。この種の化合物は強力なトランスコルチン結合剤であり、その結合性はコルチコステロイドとしてずっと効力が大きいロテプレドノールより著しく高い。６−フルオロ、６−メチル、９−フルオロなどの置換基は、トランスコルチン結合を非常に大きく低減させ、従ってこのような置換化合物は同じようには増強されない。

コルチエン酸（ＣＡ）、Δ¹−ＣＡ及びそのエステル類は、活性に関しては全く不活性であるものの、有効なＣＢＧ結合剤であるが、それらは新規で実質的に研究されていない化合物である。しかし、本発明は、ＣＢＧ結合性は弱いが強力なＧＣＲ結合性ステロイドと、その反対の性質をもつもの、即ち、強力なトランスコルチン結合剤である弱いグルココルチコイド（ＧＣ）との組み合わせを選択する。例えば、比較的弱いヒドロコルチゾン（ＨＣ）、又はさらに弱いコルチゾン、さらにはＣＢＧ結合性がずっと高いプレドニゾン及びプレドニゾロン（ＰＲＮ）を、ずっと効力（活性）の高いロテプレドノール・エタボネート（ＬＥ）と組み合わせると、所望のＧＣ活性への局部的又は全身性の寄与を全く生ずることなくＬＥの輸送を達成することによって、局部的（皮膚、鼻、肺、結腸など）活性の著しい増強が得られる。

下記の試験は、ＬＥを等価の量のＨＣ又はＰＲＮと組み合わせた（併用した）時のヒトの皮膚に及ぼすＬＥの活性の増強（活性の程度及び時間）を明らかに実証する。ＨＣ及びＰＲＮは、単独では検出可能な活性を全く生じない。表５及び図１及び２を参照。

すなわち、ＣＢＧに結合するグルココルチコイドの薬理活性が、ＣＢＧに対してより強力な親和性を有する別のステロイドをそれに混合することによって著しく増強され、その作用持続時間も延長される。第２の化合物が強力なＧＲ活性を有していないなら、それがＧＲに関連する不測の副作用を引き起こすとは考えられない。例えば、ＣＢＧに結合するソフトステロイドのロテプレドノール・エタボネートの活性は、これにヒドロコルチゾン又はプレドニゾロンを混合することにより強力に高められ、かつ延長される。

一般式(Ｉ)の化合物と一般式(II)の化合物とを適当な薬剤に許容される担体と混合して、局所又は他の局部的炎症の治療に使用するための薬剤組成物を提供することができる。もちろん、それらが全身活性を持たないため、一般式(Ｉ)の化合物を含有する組成物は全身性の副腎皮質治療が指示されている症状、例えば、副腎皮質機能低下症、の治療用には意図されない。

一般式(Ｉ)の化合物及び一般式(II)の化合物並びに１種若しくは２種以上の製薬用担体の組み合わせを含む薬剤組成物により治療できる炎症症状の例として、下記を挙げることができる：アトピー性皮膚炎、座瘡（にきび）、乾癬若しくは接触性皮膚炎などの皮膚疾患；気管支喘息などのアレルギー状態；急性及び慢性アレルギー性及び炎症性反応を伴う眼及び耳の疾患（例えば、眼瞼炎、結膜炎、上強膜炎、強膜炎、角膜炎、前部ブドウ膜炎及び交感性眼炎のような眼の炎症症状、並びに耳の外耳や中耳の炎症、及び内耳の炎症、例えば、メニエール病、現在のデキサメタゾンの使用と同様の鼓膜を介した内耳への注射若しくは注入）；呼吸器疾患；歯肉炎若しくはアフタ性口内炎などの口、歯肉及び／若しくはのどの炎症；アレルギーにより起こるもののような鼻粘膜の炎症；クローン病及び潰瘍性大腸炎のような上部及び下部腸管の炎症；関節炎に関連する炎症；並びに痔疾、直腸炎、陰窩炎、亀裂、手術後疼痛及び肛門掻痒に関連する肛門直腸炎症、掻痒及び疼痛。かかる組成物はまた、移植に関連して起こる炎症及び組織拒絶に対する予防手段として局部的に投与することもできる。

もちろん、担体及び投与剤形の選択は、その組成物を投与すべき具体的条件（症状）により変動しよう。
局所／局部的投与用の各種製剤の例としては、軟膏、ゲル剤、ローション剤、クリーム、散剤、滴下剤（例、眼若しくは耳若しくは鼻への滴下）、スプレー剤（例、鼻又は喉用）、座剤、保持浣腸剤（retention enema）、噛むか吸い込み可能な錠剤若しくはペレット剤（例、アフタ性潰瘍の治療用）、エアゾール剤、錠剤及びカプセル剤、並びに溶液剤（例、口腔、特に口内若しくは歯肉の炎症治療用の洗口剤）が挙げられる。

軟膏及びクリーム又はゲル剤は、例えば、適当な増粘剤及び／若しくはゲル化剤及び／若しくはグリコールを添加した水性又は油性基剤を用いて処方することができる。かかる基剤としては、従って、例えば、水及び／又は流動パラフィン若しくは落花生油やひまし油のような植物油といった油、あるいはプロピレングリコール若しくは１,３−ブタンジオールなどのグリコール系溶媒が挙げられる。基剤の性質に応じて使用してもよい増粘剤としては、ソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール類、羊毛脂、水素化ラノリン及び蜜蝋並びに／又はモノステアリン酸グリセリル及び／又は非イオン性乳化剤が挙げられる。

軟膏又はクリーム中のステロイド類の溶解度は、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール又はフェノキシエチルアルコールなどの芳香族アルコールの混入により高めることができる。

ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて処方することができ、一般に下記の１種又は２種以上も含有するだろう：すなわち、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、溶媒、着色剤、及び香料。

散剤は任意の適当な粉末基剤、例えば、タルク、乳糖又はデンプン、を用いて形成することができる。
滴下剤は、水性基剤を用いて処方することができ、さらに分散剤、懸濁剤又は可溶化剤等の１種又は２種以上を含有しうる。

スプレー組成物は、例えば、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタン、を用いたエアゾール剤として処方することができる。
噴霧化（ネブライズド）又は粉末化製剤を、本技術分野で周知のように、喘息の治療における口腔吸入のために製造することができる。

溶液剤及び懸濁液剤は、後述する実施例においてより詳述するように、例えば、腸管の炎症の治療用の経口又は直腸投与のために製造することができる。さらに、錠剤、カプセル剤及び他の経口剤形も、例えば、クローン病の治療に使用することができるが、ただし、一般式(Ｉ)及び(II)の化合物を胃液から保護し、こうしてそれらが溶解する前に目標部位、例えば、十二指腸、に到達できるようにするため、それらの剤形は遅延放出（例えば、投与３時間後）用に処方される。

非経口／注射組成物は、非経口製剤の分野の当業者には周知の方法に従って、関節炎の治療のために関節に直接注射するために製造することができる。
本発明の組み合わせ（配合剤）は、一般式(Ｉ)及び(II)の両化合物の持続／制御放出を付与するため、多様な投薬形態（経口、局所、吸入など）のナノスフィアー（ナノ球）又はミクロスフィアー（ミクロ球）の形態で配合することができる。それは、各種の炎症症状を治療するために、及び／又は、このように配合された配合剤を含有する皮膚若しくは経皮パッチの場合には、例えば使用した接着剤への過敏性の結果として、若しくは閉塞性製品の長期使用の結果として、パッチそれ自体により引き起こされる皮膚刺激に対する抗炎症性緩和を付与するために、使用できる。皮膚パッチ（dermal patch）又は経皮パッチ（transdermal patch）の場合、本発明の配合剤は、その局部的な皮膚への作用のために存在させる。他の活性成分も、経皮パッチではそれらの全身性作用のために、また皮膚パッチではそれらの局部的作用のために存在させうる。

従って、例えば、本発明の配合剤（組み合わせ）は、次のようなパッチ製品に組み込まれたナノスフィアー又はミクロスフィアーに含有させることができる：禁煙治療用、例えば、ニコチンパッチ；心血管症状の治療用、例えば、ニトログリセリンパッチ；更年期障害症状の治療用、例えば、エストラジオールのようなエストロゲンを含有するか、若しくはエストラジオールのようなエストロゲンをプロゲスチンと組み合わせて含有するパッチ；鬱血及び関連呼吸症状の治療用の蒸気（ベーパー）パッチ；喘息治療用のパッチ、例えば、ツロブテロールパッチ；鎮痛薬を含有する疼痛管理用のパッチ；抗菌／抗生物質若しくは抗真菌剤のような他の皮膚用薬剤を含有するパッチ：テストステロン若しくは抗不安剤又は注意欠陥障害（ＡＤＤ）治療用薬剤を含有するパッチ。

本発明の配合剤のためのナノスフィアー又はミクロスフィアー技術の持続／制御放出特性は、やはり接着剤及び／又は閉塞製品の長期使用から起こる皮膚症状の抗炎症性緩和を付与するために、インスリンポンプ及び連続ブドウ糖モニター及びポートのような、身体との連続接触状態を必要とする装置と組み合わせて有利に利用することもできる。ナノスフィアー／ミクロスフィアー技術はまた、網膜の炎症を軽減及び／若しくは阻止して網膜症を治療するために硝子体内インプラントからの本発明の配合剤の持続供給（数カ月又は数年にわたる）のために、或いは装着場所での炎症を軽減及び／若しくは阻止するために心臓ステントからの本発明の配合剤の持続供給にも使用することができる。

例示だけのために説明すると、ナノスフィアーは１００ｎｍ〜８００ｎｍの範囲内であり、一方ミクロスフィアーは２μｍ〜４μｍ、さらに４０μｍ〜６０μｍ、又は２２０μｍ〜２８０μｍの範囲内であると例示されうる。本発明の配合剤の皮膚供給を制御するのに他の技術ももちろん利用可能である。

本発明に係る組成物中の有効成分及び増強剤の量は、使用する具体的化合物、製造する処方組成物（製剤）の種類、並びにその組成物を投与すべき状態（症状）により変動しよう。処方組成物は一般に一般式(Ｉ)の活性化合物を約０.０００１〜約５.０％の量で含有しよう。局所製剤は、一般に該活性化合物を０.０００１〜２.５％、好ましくは０.０１〜０.５％の量で含有し、１日に１回又は必要に応じて投与されよう。活性化合物の種類及び量により、それに併用される一般式(II)の化合物の量が、上述した所望のモル比又は重量比と調和して決まるであろう。また、一般的に言って、一般式(Ｉ)及び(II)の化合物は、公知のグルココルチコステロイドを含有する組成物のそのような現在入手可能な種類と実質的に同様に、一般式(Ｉ)の化合物の量をその効力に応じて変動させて局所又は他の局部的組成物に配合することができる。

本発明の組成物は抗炎症性ステロイドと組み合わせて有用であることが知られている他の活性化合物、例えば、抗真菌剤、抗細菌剤、抗生物質及び局所麻酔剤、例えば、クロトリマゾール、クリオキノール（ヨードクロルヒドロキシキン）、ヨードキノール、硫酸ポリミキシンＢ、硫酸ネオマイシン、トブラマイシン、スルファセタミドナトリウム、ゲンタマイシン、臭化トンゾニウム、硫酸コリスチン及び塩酸プラモキシン、を含むように処方することもできる。一般式(Ｉ)及び(II)のステロイドは、適当であれば、これらの追加の活性薬剤の２種以上、例えば、硫酸ポリミキシンＢ及び硫酸ネオマイシン、と組み合わせてもよい。

一般式(Ｉ)の化合物の抗炎症活性は、上述したBodor米国特許第４,９９６,３３５号及び科学文献から周知であり；既に述べたように、これらの化合物の一つであるロテプレドノール・エタボネートは、米国内において抗炎症約として眼科投与用に現在市販されている。市販の０.２％滅菌眼科用懸濁液剤は、季節性アレルギー性結膜炎の徴候及び症状の一時的軽減用と指示され、一方、市販の０.５％滅菌眼科用懸濁液剤は、眼瞼及び眼球結膜、角膜並びに眼球の前区のステロイド応答性炎症症状、例えば、アレルギー性結膜炎、酒さ様座瘡、表在性点状角膜炎、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択感染性結膜炎、の浮腫及び炎症を軽減するための治療用と指示されている。第３の市販製品はロテプレドノール・エタボネート０.５％及びトブラマイシン０.３％の眼科用懸濁液剤であって、これは、コルチコステロイドが指示されているステロイド反応性の炎症性眼症状であって、表在細菌眼感染又はその危険性が存在し、浮腫及び炎症の軽減を得るためにある種の感染性結膜炎におけるステロイド使用の固有の危険性が受容されている症状に対して指示されている。多様な症状のための局部的投与のための他の処方組成物が臨床試験中である。

本発明の配合剤（組み合わせ）について、ヒト血管収縮、すなわち、蒼白化の試験を受けさせた。この試験は局部的抗炎症／グルココルチコイド活性の信頼できる表示を与える。本試験の場合、一般式(II)の代表的な増強剤は試験した濃度レベルで単独では不活性であり、一般式(Ｉ)の代表的化合物は試験した濃度レベル単独で活性であり、かつ一般式(Ｉ)の化合物とともに一般式(II)の化合物を投与すると、一般式(Ｉ)の代表的化合物の抗炎症活性若しくは作用持続時間又は両者を増強することを示すために試験が使用された。

［ヒト血管収縮試験］
目的：
この試験の目的は、ヒドロコルチゾン（ＨＣ）又はプレドニゾロン（ＰＲＮ）によってロテプレドノール・エタボネート（ＬＥ）の血管収縮作用が高まることを評価することである。

方法：
ＬＥ、ＨＣ及びＰＲＮ（０.１又は１ｍＭ）のそれぞれ単独、或いはＬＥとＨＣの混合物（０.１＋０.１ｍＭ、又は１＋１ｍＭ）又はＬＥとＰＲＮの混合物（０.１＋０.１ｍＭ、又は１＋１ｍＭ）の溶液を、無水エタノールとプロピレングリコール（９：１）を含有するビヒクルを用いて調製した。得られた混合物（２０μｌ）を円形（ディスク状）の紙パッチ（直径７ｍｍ）上に充填した。各紙パッチを耐水性（水不透過性）の粘着フィルム（３Ｍ社製）に張り付けた。エタノールが蒸発した後（２０分）、このフィルムをボランティアの人の前腕に４時間貼付した。その後、血管収縮反応を、紙パッチとフィルムとを取り外した後の各種の時間間隔（経過時間）での蒼白出現により読み取り、判定した。評価スケールは次の通りである：０、正常な皮膚；１、わずかな蒼白；２、少なくとも２つの角に輪郭のある蒼白；３、貼付部位の明瞭な輪郭を持つより強い蒼白；４、非常に強い蒼白。ボランティア間で反応にかなり高い変動があるため、各時点（経過時間）で４試験の合計評点を活性評価のために採用した。

結果及び検討：
ヒトの血管収縮試験をグルココルチコイドの経皮吸収、活性及び生物学的利用能の指標として使用した。本試験では、ＨＣ及びＰＲＮの添加をＬＥの活性に及ぼすそれらの効果を評価するために検討した。ＨＣとＰＲＮはともにトランスコルチン受容体に容易に結合されること、そしてコルチコステロイドの薬理活性はトランスコルチン結合には相関しなかったという従来の知見に基づいて、本発明者らは下記の仮説をたてた：ＬＥと一緒に適用（投与）されると、ＨＣ又はＰＲＮは、ＬＥに容易に利用されうるトランスコルチン受容体部位を占拠し、結果として、より多くのＬＥ分子がグルココルチコイド受容体に結合し、こうしてＬＥの局部的薬理活性が高まる。

表６及び図１及び２の結果は、ＬＥはそれ単独で良好な血管収縮活性を示すが、ＨＣ及びＰＲＮはどちらも、０.１〜１ｍＭの濃度範囲では活性を示さなかったことを表している。ＬＥの活性は、同じ量のＨＣ又はＰＲＮを添加することで大きく増大した（０.１ｍＭの共投与後には６０〜８０％の増大、１ｍＭの共投与後には６０〜７５％の増大）。既に報告したように、ＬＥに比べた血管収縮活性は、ＨＣでは１／５００（試験したＬＥの０.１ｍＭに対してＨＣは５０ｍＭ）、ＰＲＮでは１／２５０（試験したＬＥの０.１ｍＭに対してＰＲＮは２５ｍＭ）であったことから、ＨＣ及びＰＲＮによるＬＥの血管収縮活性の増大は、ＨＣやＰＲＮのグルココルチコイド受容体結合によるものではなく、ＬＥ−グルココルチコイド受容体の結合が増大したことによるものであると考えることができる。これらの結果は従って上記仮説を確認した。

（注）^１化合物をエタノール／プロピレングリコール（９／１）溶液状態で溶解し、この混合物２０μｌを円形パッチ（直径７ｍｍ）に適用した。このパッチをヒトのボランティアの前腕に貼付し、水不透過性（耐水性）フィルムで４時間カバーした。血管収縮反応の強度は、パッチを取り外した後の各種の経過時間ごとに判定した。^２評価スケールは次の通りである：０、正常な皮膚；１、わずかな蒼白；２、少なくとも２つの角に輪郭のある蒼白；３、貼付部位の明瞭な輪郭を持つより強い蒼白；４、非常に強い蒼白。^３ボランティア間で反応にかなり大きな変動があるため、経過時間ごとに合計評点をとった。

結論：
得られた上記の結果は、一般式(Ｉ)で示されるＣＢＧ結合性の強力なステロイドの活性及び作用持続（持続時間）が、一般式(II)で示される、より強くＣＢＧ結合されるが、ＧＲ活性はより低い別のステロイドの添加によって、未結合ステロイドの濃度及び遠方輸送プロセスが影響を受けることにより、著しく増強されうることを示している。

以下の実施例は、各種の局部的炎症症状を治療するために一般式(Ｉ)の化合物と一般式(II)の化合物との配合剤（組み合わせ）を投与するのに適した多くの処方組成物（製剤）を例示する。

これらの実施例において、％は特に指定しない限り重量％である。

下記組成を有する鼻用懸濁液剤を調製する。
鼻用懸濁液剤：
ロテプレドノール・エタボネート（ＬＥ） ０.５〜１.０ｇ
ヒドロコルチゾン ０.５〜１.０ｇ（ＬＥに対し１：１の比率）
濃厚グリセリン ２.６ｇ
ポリソルベート８０ ０.２ｇ
微結晶性セルロースカルメロース（carmellose）ナトリウム ２.０〜３.０ｇ
クエン酸 十分量
塩化ベンザルコニウム ０.００５ｇ
精製水を加えて １００ｇ（ｐＨ５.５）。

この懸濁液剤は、ロテプレドノール・エタボネートの添加と同時に行い得るヒドロコルチゾンの添加を除いて、２００２年４月９日のドイ米国特許第６,３６８,６１６号に記載の手順に従って調製することができる。

あるいは、０.１〜０.５ｇのヒドロコルチゾンを上述した０.５〜１.０ｇの量の代わりに使用してもよい。

下記組成を有する鼻用懸濁液剤を調製する。
鼻用懸濁液剤：
ロテプレドノール・エタボネート ０.５ｇ
プレドニゾロン ０.１５〜０.５ｇ
プロピレングリコール ２.０ｇ
ポリオキシメチレン水素化ヒマシ油６０ ０.２ｇ
微結晶性セルロースカルメロースナトリウム ３.０ｇ
リン酸 十分量
塩化ベンザルコニウム ０.００５ｇ
精製水を加えて １００ｇ（ｐＨ５.５）。

この懸濁液剤は、ロテプレドノール・エタボネートの添加と同時に行い得るプレドニゾロンの添加を除いて、上記米国特許第６,３６８,６１６号に記載の手順に従って調製することができる。

以上の鼻用処方組成物は、上記米国特許に記載のように変更することができる。
下記の処方組成物はこれらの種類の処方組成物の通常の製造手順に従って調製することができる。

下記組成を有する点眼用懸濁液剤を調製する。
点眼用懸濁液剤：
ロテプレドノール・エタボネート ０.５ｇ
プレドニゾロン ０.１〜０.５ｇ
ε−アミノカプロン酸 ０.１ｇ
チロキサポール ０.３ｇ
ポリビニルピロリドン（固有粘度＝３０） ０.６ｇ
エデト酸ナトリウム ０.０１ｇ
塩化ベンザルコニウム（１０ｗ／ｖ％） ０.０５ｍＬ
塩酸 十分量
滅菌純水を加えて １００ｍＬ
ｐＨ ５.５３。

この懸濁液剤０.０５〜０.１ｍＬを１日に３〜１０回眼に滴下することができる。
この懸濁液剤処方組成物を、ロテプレドノール・エタボネートの添加と同時にプレドニゾロンを添加することを除いて１９９９年６月２９日イナダら米国特許５,９１６,５５０号に記載のように変更して、長期保管後もｐＨ低下を受けない眼又は鼻への使用のための他の水性懸濁液剤を得ることができる。

下記組成を有する軟膏を調製する。
軟膏：
一般式(Ｉ)の化合物、例、ロテプレドノール・エタボネート ０.２０％ｗ／ｗ
一般式(II)の化合物、例、プレドニゾロン ０.１０〜０.２０％ｗ／ｗ
流動パラフィン １０.０％ｗ／ｗ
白色ソフトパラフィン ８９.５％ｗ／ｗ。

下記組成を有するアフタ性潰瘍ペレット剤を調製する。
アフタ性潰瘍ペレット剤：
一般式(Ｉ)の化合物、例、ロテプレドノール・エタボネート ０.２０ｍｇ
一般式(II)の化合物、例、コルチコステロン ０.０５〜０.３ｍｇ
乳糖 ６９.０ｍｇ
アラビアゴム ３.００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.７５ｍｇ。

下記組成を有する保持浣腸剤を調製する。
保持浣腸剤：
一般式(Ｉ)の化合物、例、ロテプレドノール・エタボネート ０.０１％ｗ／ｖ
一般式(II)の化合物、例、ヒドロコルチゾン ０.０１％ｗ／ｖ
Ｔｗｅｅｎ８０ ０.０５％ｗ／ｖ
エタノール ０.０１５％ｗ／ｖ
プロピルパラベン ０.０２％ｗ／ｖ
メチルパラベン ０.０８％ｗ／ｖ
蒸留水を加えて １００％量。

下記組成を有する点眼剤を調製する。
点眼剤：
一般式(Ｉ)の化合物、例、ロテプレドノール・エタボネート ０.２％ｗ／ｖ
一般式(II)の化合物、例、酢酸プレドニゾロン ０.１０〜０.２０％ｗ／ｖ
Ｔｗｅｅｎ８０ ２.５％ｗ／ｖ
エタノール ０.７５％ｗ／ｖ
塩化ベンザルコニウム ０.０２％ｗ／ｖ
フェニルエタノール ０.２５％ｗ／ｖ
塩化ナトリウム ０.６０％ｗ／ｖ
注射用蒸留水を加えて １００％量。

下記組成を有する皮膚用軟膏を調製する。
皮膚用軟膏：
一般式(Ｉ)の化合物、例、ロテプレドノール・エタボネート ０.２％ｗ／ｗ
一般式(II)の化合物、例、ヒドロコルチゾン ０.２％ｗ／ｗ
流動パラフィン １０.０％ｗ／ｗ
白色ソフトパラフィン ８８.８％ｗ／ｗ。

下記組成を有するアフタ性潰瘍ペレット剤を調製する。
アフタ性潰瘍ペレット剤：
一般式(Ｉ)の化合物、例、ロテプレドノール・エタボネート ０.１５ｍｇ
一般式(II)の化合物、例、ヒドロコルチゾン ０.０５〜０.１５ｍｇ
乳糖 ６０.２５ｍｇ
アラビアゴム ３.０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.７５ｍｇ。

下記組成を有する保持浣腸剤を調製する。
保持浣腸剤：
一般式(Ｉ)の化合物、例、ロテプレドノール・エタボネート ０.１％ｗ／ｖ
一般式(II)の化合物、例、酢酸ヒドロコルチゾン ０.１％ｗ／ｖ
Ｔｗｅｅｎ８０ ０.０５％ｗ／ｖ
エタノール ０.０１５％ｗ／ｖ
プロピルパラベン ０.０２％ｗ／ｖ
メチルパラベン ０.０８％ｗ／ｖ
蒸留水を加えて １００％量。

下記組成を有する点眼剤を調製する。
点眼剤：
一般式(Ｉ)の化合物、例、ロテプレドノール・エタボネート ０.２％ｗ／ｖ
一般式(II)の化合物、例、プレドニゾロン ０.１〜０.２％ｗ／ｖ
Ｔｗｅｅｎ８０ ２.５％ｗ／ｖ
エタノール ０.７５％ｗ／ｖ
塩化ベンザルコニウム ０.０２％ｗ／ｖ
フェニルエタノール ０.２５％ｗ／ｖ
塩化ナトリウム ０.６０％ｗ／ｖ
注射用蒸留水を加えて １００％量。

下記組成を有する点眼剤を調製する。
点眼剤：
一般式(Ｉ)の化合物、例、ロテプレドノール・エタボネート ０.５％ｗ／ｖ
一般式(II)の化合物、例、ヒドロコルチゾン ０.２〜０.５％ｗ／ｖ
ポビドン ０.６％ｗ／ｖ
塩化ベンザルコニウム ０.０２％ｗ／ｖ
エデト酸ナトリウム（米国薬局方） ０.１０％ｗ／ｖ
グリセリン（米国薬局方） ２.５％ｗ／ｖ
チロキサポール（米国薬局方） ３.０％ｗ／ｖ
塩化ナトリウム ０.３％ｗ／ｖ
γ−アミノ酪酸ナトリウム １.０％ｗ／ｖ
滅菌蒸留水を加えて １００％量。

上記の成分を混合し、ｐＨをチェックし、必要であれば水酸化ナトリウムで塩基性化するか、塩酸で酸性化してｐＨを５.０〜５.５に調整する。
本発明のさらに別の組成物も公知の方法を用いて都合よく調製することができる。

例えば、喘息の治療に使用するのに適した吸入処方組成物は、製剤分野の当業者には周知の手順に従って、ロテプレドノール・エタボネートのような一般式(Ｉ)の代表的化合物と、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン又はコルチコステロンのような一般式(II)の代表的化合物とを含有する、用量が計量化されたエアゾールユニットとして製造することができる。このようなエアゾールユニットは、適当な噴射剤（例、トリクロロフルオロメタン及びジクロロジフルオロメタン及びジクロロテトラフルオロエタン）中に、ロテプレドノール・エタボネートの微結晶質懸濁液と一般式(II)の上記化合物の１種とを、(Ｉ)：(II)の重量比が０.５：１〜１：１となる量で、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン若しくは他の適当な分散剤と共に含有しうる。各ユニットは典型的には、上記ロテプレドノール・エタボネート１〜１０ｍｇを含有し、その約５〜５０μｇが１回の動作時に放出される。

本発明に係る製剤の別の例は、多様な炎症性肛門直腸疾患の治療に適した直腸又は直腸周囲に適用されるフォーム剤であり、これは、ロテプレドノール・エタボネートのような一般式(Ｉ)の化合物０.１％又は０.５％と、ヒドロコルチゾン又はプレドニゾロンをそれぞれ０.０５％又は０.５％と、塩酸パラモキシンのような局部的麻酔薬１％とを、プロピレングリコール、エトキシ化ステアリルアルコール、ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル、セチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、トリエタノールアミン及び水の粘膜密着性フォーム基剤中に、不活性噴射剤と共に含有する。別の処方では、ヒドロコルチゾン又はプレドニゾロン０.２％又は１.０％を使用してもよい。

本発明に係るさらに別の薬剤組成物の例は、保持浣腸剤として使用するのに適した溶液剤又は懸濁液剤であり、その１回量は、典型的には、ロテプレドノール・エタボネートのような一般式(Ｉ)の化合物４０〜８０ｍｇとその０.１〜１倍量の一般式(II)の化合物、好ましくは、ヒドロコルチゾン又はプレドニゾロンを、塩化ナトリウム、ポリソルベート８０及び１〜６オンス（約３０〜１８０ｃｃ）の水（水は使用直前に添加）と共に含有する。懸濁液剤は、潰瘍性大腸炎の治療に保持浣腸剤として又は週に数回の連続滴下により投与することができる。

別の処方組成物の例は、局所眼科用の滅菌多数回用抗生物質／ステロイド併用（混合）懸濁液剤である。懸濁液剤１ｍＬ当たり下記成分を含有する：有効成分として、トブラマイシン０.３％（３ｍｇ）及びロテプレドノール・エタボネート０.５％（５ｍｇ）；共力剤（相乗剤）としてヒドロコルチゾン０.１〜０.５％（１〜５ｍｇ）；保存剤として塩化ベンザルコニウム０.０１％；並びに不活性成分として、チロキサポール、エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、硫酸ナトリウム、硫酸及び／若しくは水酸化ナトリウム（ｐＨ調整用）、並びに精製水。

局所眼科用の抗生物質／ステロイド併用剤の別の例は、ロテプレドノール・エタボネート０.５％、ヒドロコルチゾン又はプレドニゾロン０.１〜０.５％、及びトブラマイシン０.３％を、エデト酸二ナトリウム、グリセリン、ポビドン、精製水、チロキサポール及び０.０１％の塩化ベンザルコニウム（保存剤）と共に含有する。１ｍＬ当たり、ロテプレドノール・エタボネート５ｍｇ、ヒドロコルチゾン又はプレドニゾロン１〜５ｍｇ、及びトブラマイシン３ｍｇを含有する。ｐＨを５.７〜５.９に調整すると共に等張性を達成するために、硫酸及び／又は水酸化ナトリウムを加えてもよい。

別の例は、局所眼科用の滅菌多数回用抗生物質／ステロイド併用軟膏である。軟膏１ｇ当たり下記成分を含有する：有効成分として、トブラマイシン０.３％（３ｍｇ）及びロテプレドノール・エタボネート０.２％（２ｍｇ）；共力剤として酢酸プレドニゾロン０.０５〜０.１％（０.５〜１ｍｇ）；保存剤としてクロロブタノール０.５％；並びに不活性成分として、鉱油及び白色ワセリン。

さらに別の処方組成物の例は、下記成分を含有する眼科用の抗感染性／抗炎症性滅菌懸濁液剤である：有効成分として、スルファセタミドナトリウム１０％及びロテプレドノール・エタボネート（超微細懸濁液）０.５％；共力剤としてプレドニゾン０.１〜０.２％；保存剤として塩化ベンザルコニウム（０.００４％）；並びに不活性成分として、ポリビニルアルコール１.４％、ポリソルベート８０、エデト酸二ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩酸及び／若しくは水酸化ナトリウム（ｐＨ調整用）、並びに精製水。耳投与用に類似の組成物を処方することもできる。

抗細菌剤とコルチコステロイドとを含有する別の眼科用軟膏は、下記成分を含有する滅菌軟膏により例示される：有効成分として、スルファセタミドナトリウム１０％及びロテプレドノール・エタボネート０.２％；共力剤としてヒドロコルチゾン０.０５〜０.２％；保存剤として酢酸フェニル水銀（０.０００８％）；並びに不活性成分として、鉱油、白色ワセリン、並びにワセリン及びラノリンアルコール。

滅菌眼科用処方組成物の別の例は、下記成分を含有する局所抗炎症性／抗感染性懸濁液剤である：有効成分として、ロテプレドノール・エタボネート（超微細懸濁液）０.５％、ネオマイシン塩基０.３５％に相当する量の硫酸ネオマイシン、硫酸ポリミキシンＢを１０,０００単位／ｍＬ；共力剤としてプレドニゾン０.１０〜０.５％；保存剤としてチメロサール０.００１％；並びに不活性成分として、ポリビニルアルコール１.４％、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム及び精製水。

局所抗炎症性／抗感染性併用製剤であるさらに別の例示の滅菌眼科用懸濁液剤は下記成分を含有する：有効成分として、０.３％ゲンタマイシン塩基に相当する量の硫酸ゲンタマイシン及びロテプレドノール・エタボネート（超微細懸濁液）０.５％；共力剤としてコルチコステロン０.２〜０.５％；保存剤として塩化ベンザルコニウム０.００５％；不活性成分として、ポリビニルアルコール１.４％、エデト酸二ナトリウム、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ポリソルベート８０、クエン酸ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム及び精製水。この組成物はｐＨを５.５〜６.６の範囲内に調整するために水酸化ナトリウム及び／又は塩酸を含有していてもよい。

別の滅菌眼科用懸濁液剤の処方組成物は１ｍＬ当たり下記成分を含有する：有効成分としてロテプレドノール・エタボネート２ｍｇ（０.２％）；共力剤として１１−デオキシヒドロコルチゾン０.１〜０.２ｍｇ；保存剤として塩化ベンザルコニウム０.０１％；不活性成分として、エデト酸二ナトリウム、グリセリン、ポビドン、精製水及びチロキサポール。ｐＨを５.３〜５.６の範囲内に調整するために塩酸及び／又は水酸化ナトリウムを添加してもよい。

さらに別の滅菌眼科用懸濁液剤の処方組成物は１ｍＬ当たり下記成分を含有する：有効成分としてロテプレドノール・エタボネート５ｍｇ（０.５％）；共力剤として酢酸ヒドロコルチゾン０.１〜０.５ｍｇ；保存剤として塩化ベンザルコニウム０.０１％；不活性成分として、エデト酸二ナトリウム、グリセリン、ポビドン、精製水及びチロキサポール。ｐＨを５.３〜５.６の範囲内に調整するために塩酸及び／又は水酸化ナトリウムを添加してもよい。

皮膚への使用に対しては、炎症を伴う真菌感染症の治療において、合成抗真菌剤であるクロトリマゾールを一般式(Ｉ)の化合物及び一般式(II)の化合物と組み合わせたクリーム剤又はローション剤を処方することもできる。適当なクリーム剤又はローション剤は、クリーム又はローション１グラム当たり、クロトリマゾール１０ｍｇ、ロテプレドノール・エタボネート０.５ｍｇ、及びヒドロコルチゾン０.１〜０.５ｍｇを、精製水、鉱油、白色ワセリン、セテアリル(cetearyl)アルコール７０／３０、セテアレス(ceteareth)３０、プロピレングリコール、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物及びリン酸から成る親水性クリーム又はローション基剤中に、保存剤としてのベンジルアルコールと共に含有する。必要に応じて、ローション剤は水酸化ナトリウムを含有していてもよい。

クローン病の治療における経口投与に適したカプセル剤又は錠剤を、一般式(Ｉ)及び(II)の化合物を胃液から保護し、それらが十二指腸内でより高いｐＨに到達した時に溶解するように処方することもできる。この種の一つの処方組成物では、各カプセル剤が、微粉化ロテプレドノール・エタボネート５〜２０ｍｇ、微粉化ヒドロコルチゾン２〜１０ｍｇを、エチルセルロース、クエン酸アセチルトリブチル、メタクリル酸コポリマータイプＣ、クエン酸トリエチル、アンチフォームＭ、ポリソルベート８０、タルク及び糖スフィアー（微球）と共に、ゼラチン、酸化鉄及び酸化チタンからなる殻の中に含む。処方組成物の顆粒は、胃液内での溶解を防止するが、ｐＨ＞５.５で、普通は顆粒が十二指腸に到達してから、溶解するように被覆される。その後、上記ステロイドを含むエチルセルロースのマトリックスが腸管腔内において時間依存性方式でそれらのステロイドを放出する。

喘息の治療のために、圧縮空気駆動型のジェットネブライザーにより口腔吸入するための滅菌懸濁液剤を処方することもできる。この懸濁液剤は、有効成分として微粉化ロテプレドノール・エタボネート；増強剤として微粉化ヒドロコルチゾン又は酢酸ヒドロコルチゾン（ロテプレドノール・エタボネートに対する重量比で０.２：１〜１：１）；並びに不活性成分として、エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、ポリソルベート８０、及び注射用蒸留水、を含有する。１回量のアンプルは０.５、１.０、１.５及び２.０ｍｇのロテプレドノール・エタボネートを含有する。

別の喘息治療用の製剤は、微粉化ロテプレドノール・エタボネート及び微粉化ヒドロコルチゾンのみを含有する、吸入駆動型多数回用乾燥粉末吸入器である。１回の動作で４００μｇのロテプレドノール・エタボネートと約２５０μｇのヒドロコルチゾンを供給して気道に直接作用するように設計される。

季節性又は通年性のアレルギー性鼻炎の鼻の症状を治療及び管理するために鼻スプレー剤又はゲル剤も使用できる。そのような鼻用処方組成物の１例は、水性媒質中にロテプレドノール・エタボネート及び酢酸ヒドロコルチゾンの微粉化懸濁液を入れた、用量が計量化された手動ポンプ式スプレー剤である。媒質は、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、無水デキストロース、ポリソルベート８０、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸カリウム及び精製水も含有し、ｐＨを約４.５に調整するために塩酸が添加される。この処方組成物は、１回のスプレーでそれぞれ５０又は１００μｇのロテプレドノール・エタボネートと２５〜１００μｇの酢酸ヒドロコルチゾンとを供給するように設計される。

抗炎症性ステロイド反応型の皮膚疾患のかゆみ及び炎症の症状、特に乾燥かつ鱗状の局部的な病変、を治療するために、有効成分と増強剤とを含有するテープを、ビヒクル及び密閉型包帯の両方として使用することもできる。そのような製品の１例は、ロテプレドノール・エタボネートとヒドロコルチゾンとを含有する水分不透過性プラスチック外科用テープである。テープ１平方センチメートル当たり、粘着層中に一様に分布させたロテプレドノール・エタボネート１０μｇとヒドロコルチゾン２〜５μｇとを含有する。テープはポリエチレンフィルムから作製され、粘着剤はアクリル酸エステルとアクリル酸の合成コポリマーである。

潰瘍性大腸炎の治療のために、使い捨て１回用浣腸器に入れた直腸懸濁液剤をそのまま自己投与するために処方することもできる。直腸投与用の典型的な使い捨て１回用の用量単位は、下記成分を含有する６０ｍＬの懸濁液を含んでいる：カルボマー９３４Ｐ、ポリソルベート８０、精製水、水酸化ナトリウム及びメチルパラベンを含有する水溶液中にロテプレドノール・エタボネート１０〜１００ｍｇ、並びにヒドロコルチゾン５〜１００ｍｇ（ロテプレドノール・エタボネートに対して０.５：１又は１：１の重量比で）。

外耳道の表在細菌感染症の治療並びに炎症を伴う乳様突起開放術及び内耳開窓術の穴（キャビティ）の感染の治療のために耳用の懸濁液剤を使用することもできる。そのような懸濁液剤の１例は、抗生物質として硫酸コリスチン及び硫酸ネオマイシン、一般式(Ｉ)及び(II)の選択された複数ステロイド、並びに界面活性剤の臭化トンゾニウムを含有する。例えば、懸濁液剤は１ｍＬ当たり下記成分を含有する：コリスチン塩基活性分３ｍｇ（硫酸塩で）、ネオマイシン塩基活性分３.３ｍｇ（硫酸塩で）、ロテプレドノール・エタボネート１０ｍｇ（１％）、ヒドロコルチゾン２〜１０ｍｇ（０.２〜１％）、臭化トンゾニウム０.５ｍｇ（０.５％）、ポリソルベート８０、酢酸及び酢酸ナトリウムを緩衝化水性媒質中に。保存剤としてチメロサール（０.００２％）を添加する。この懸濁液剤はｐＨ５に緩衝化される。

肛門領域のコルチコステロイド反応性皮膚疾患の炎症及びかゆみ発現の治療に使用するためにフォーム剤を処方することもできる。フォーム剤の１例は、ロテプレドノール・エタボネート１％、ヒドロコルチゾン０.２〜１％、及び塩酸プラモキシン（局所麻酔薬）１％を、セチルアルコール、乳化用ワックス、メチルパラベン、ポリオキシエチレン−１０ステアリルエーテル、プロピレングリコール、プロピルパラベン、精製水、トロラミン、イソブテン及びプロパンを含有する親水性基剤中に含有する。

各種症状の筋肉内、滑液包内、軟組織又は病巣内注射のため、特に変形性関節症、リウマチ様関節炎、急性及び亜急性滑液包炎、急性痛風関節炎、外上顆炎、急性非特異的腱鞘炎、及び外傷後変形性関節症の滑膜炎の治療としての滑膜包内又は軟組織注射のために、滅菌水性懸濁液剤を処方することもできる。懸濁液剤１ｍＬ当たり、２０、４０若しくは８０ｍｇ／ｍＬのロテプレドノール・エタボネートと、それぞれ１０、２０若しくは４０又は２０、４０若しくは８０ｍｇ／ｍｌのヒドロコルチゾン又は酢酸ヒドロコルチゾンとを、ポリエチレングリコール３３５０、ポリソルベート８０、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム（米国薬局方）、ベンジルアルコール（保存剤として）、塩化ナトリウム（張性の調整用）、並びに必要であればｐＨを３.５〜７.０の範囲内に調整するための水酸化ナトリウム及び／又は塩酸、と共に含有する。

炎症性痔疾、慢性潰瘍性大腸炎の治療に伴う照射後直腸炎、陰窩炎、肛門直腸の他の炎症症状及び肛門掻痒の治療に使用するために、座剤を処方することもできる。そのような座剤の１例は、水素化ココグリセライド基剤中にロテプレドノール・エタボネート１０〜２５ｍｇ及びヒドロコルチゾン１０〜２５ｍｇ（ロテプレドノール・エタボネートに対して１：１の重量比で）を含有する。

肛門領域のコルチコステロイド反応性皮膚疾患の炎症及びかゆみ発現の軽減のために直腸クリーム剤を処方することもできる。直腸クリーム剤の１例は、ロテプレドノール・エタボネート１％、ヒドロコルチゾン１％、及び塩酸プラモキシン（局所麻酔薬）１％を、ステアリン酸、セチルアルコール、アクアフォー(aquaphor)、パルミチン酸イソプロピル、ポリオキシル４０ステアレート、プロピレングリコール、ソルビン酸カリウム０.１％、ソルビン酸０.１％、トリエタノールアミン、ラウリルサルフェート、及び水を含有する、水で落ちる非油脂性基剤中に含有する。

炎症／かゆみ要素及び真菌／細菌要素の両方を有する各種の皮膚症状のために、一般式(Ｉ)の化合物、一般式(II)の化合物、及びヨードキノール（抗真菌及び抗細菌剤として）を含有するように局所クリーム組成物を処方することもできる。クリーム剤の１例は、１ｇ当たり、ロテプレドノール・エタボネート１０ｍｇ、ヒドロコルチゾン２〜１０ｍｇ、及びヨードキノール１０ｍｇを、精製水、プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリルＳＥ、コレステロール及び関連ステロール類、ミリスチン酸イソプロピル、ポリソルベート６０、セチルアルコール、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシル４０ステアレート、ソルビン酸及びポリソルベート２０からなる無油脂性基剤中に含有する。

炎症／かゆみ要素と真菌／細菌要素とを伴う症状の治療における皮膚への使用のための別の局所製剤を、一般式(Ｉ)の化合物、一般式(II)の化合物、及び抗真菌及び抗細菌特性を有するヨードクロルヒドロキシキン（クリオキノールとも呼ばれる）を含有するように処方することもできる。これらの成分は、例えば、ヨードクロルヒドロキシキン３％、ロテプレドノール・エタボネート０.５％若しくは１.０％、並びに酢酸プレドニゾロン０.２〜１.０％を含有するクリーム剤、軟膏又はローション剤として処方される。

本発明の特定の態様を示すと、次の通りである。
１．（ａ）下記一般式(Ｉ)：

（式中、
Ｒ₁はＣ_１〜Ｃ_７アルキルであり；
Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
ＸはＣｌ又はＦであり；
そしてＡ環の点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する）
で示される化合物を、局所又は他の局部的炎症反応を緩和するために治療を必要とする温血動物に局所又は他の局部的な投与を行った後の該化合物の抗炎症活性若しくは作用持続又はそれらの両者を増強する方法であって、前記化合物を、該動物に共力作用有効量の下記一般式(II)：

（式中、
Ｚ₁はカルボニル、β−ヒドロキシメチレン又はメチレンであり；
Ｒ₂は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＯＣＯＲ₃であり、ここで_、Ｒ₃はＣ_１〜Ｃ₅アルキルであり；
Ｙは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＯＣＯＲ₄であり、ここで_、Ｒ₄はＣ_１〜Ｃ₅アルキル、シクロペンチルエチル又はジエチルアミノメチルであり；
そして点線は上記と同じ意味である）
で示される化合物と共に、局所的又は他の局部的に共投与することからなり、
一般式(II)の化合物の量は、一般式(Ｉ)の該化合物の抗炎症活性若しくは作用持続又は両者を増強するのに十分な量である方法。

２．一般式(Ｉ)の化合物が下記である、上記態様１に記載の方法：
（ａ）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｂ）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｃ）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｄ）１７α−ブトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｅ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｆ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｇ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソブトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｈ）１１β−ヒドロキシ−１７α−プロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｉ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸フルオロメチル；
（ｊ）１１β−ヒドロキシ−１７α−ｎ−プロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；又は
（ｋ）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル。

３．一般式(Ｉ)の化合物がロテプレドノール・エタボネートである、上記態様１に記載の方法。
４．一般式(II)の化合物が、コルチゾン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン・アセポネート、酪酸ヒドロコルチゾン、コルチゾン・２１−シクロペンタンプロピオネート、ヒドロコルチゾン・２１−シピオネート、吉相酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン・テブテート、プレドニゾロン・２１−ピバレート、プレドニゾラメート、プレドニバール、プレドニゾン、プレドニゾン・２１−アセテート、コルチコステロン、チキソコルトール、コルチコステロン・２１−アセテート、ヒドロコルタメート、１１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、又はヒドロコルチゾン・テブテートである、上記態様１に記載の方法。

５．一般式(II)の化合物：一般式(Ｉ)の化合物のモル比が約２：１〜約０.０５〜１である、上記態様１に記載の方法。
６．局所又は他の局部的炎症反応を緩和するために治療を必要とする温血動物にロテプレドノール・エタボネートの局所又は他の局部的投与を行った後の該化合物の抗炎症活性若しくは作用持続又はそれらの両者を増強する方法であって、該動物にロテプレドノール・エタボネートを共力作用有効量の下記一般式(II)：

（式中、Ｚ₁はカルボニル、β−ヒドロキシメチレン又はメチレンであり；Ｒ₂は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＯＣＯＲ₃であり、ここで_、Ｒ₃はＣ_１〜Ｃ₅アルキルであり；Ｙは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＯＣＯＲ₄であり、ここで_、Ｒ₄はＣ_１〜Ｃ₅アルキルであり；そしてＡ環の点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する）
で示される化合物と共に局所的又は他の局部的に共投与することからなり、
一般式(II)の化合物の量は、ロテプレドノール・エタボネートの抗炎症活性若しくは作用持続又は両者を増強するのに十分な量である方法。

７．一般式(II)の化合物が、コルチゾン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン・アセポネート、酪酸ヒドロコルチゾン、吉相酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン・テブテート、プレドニゾロン・２１−ピバレート、プレドニバール、プレドニゾン、プレドニゾン・２１−アセテート、コルチコステロン、チキソコルトール、コルチコステロン・２１−アセテート、１１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、又はヒドロコルチゾン・テブテートである、上記態様６に記載の方法。

８．一般式(II)の化合物：ロテプレドノール・エタボネートのモル比が約２：１〜約０.０５〜１である、上記態様７に記載の方法。
９．（ａ）下記一般式(Ｉ)：

（式中、
Ｒ₁はＣ_１〜Ｃ_７アルキルであり；
Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
ＸはＣｌ又はＦであり；
そしてＡ環の点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する）で示される化合物と、
（ｂ）下記一般式(II)：

（式中、
Ｚ₁はカルボニル、β−ヒドロキシメチレン又はメチレンであり；
Ｒ₂は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＯＣＯＲ₃であり、ここで_、Ｒ₃はＣ_１〜Ｃ₅アルキルであり；
Ｙは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＯＣＯＲ₄であり、ここで_、Ｒ₄はＣ_１〜Ｃ₅アルキル、シクロペンチルエチル又はジエチルアミノメチルであり；
そして点線は上記と同じ意味である）で示される化合物、
とを、併用相乗的抗炎症有効量で含む組み合わせ（配合剤）であって、
一般式(II)の化合物の量は一般式(Ｉ)の前記化合物の抗炎症活性若しくは作用持続又はその両者を増強するのに十分であるが、一般式(II)の該化合物の該量はそれ単独では抗炎症活性を発揮するのに不十分となる量であり；
但し、該組み合わせから次式で示される全ての化合物は排除される：

（式中、
ＲはＨ又はＣ_１〜Ｃ₄アルキルであり；
Ｚ₂はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
Ｘ₁は−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ₅は、−ＯＨ、−ＯＲ₆、−ＯＣＯＯＲ₆又は−ＯＣＯＲ₇であり、ここで_、Ｒ₆はＣ_１〜Ｃ₄アルキルであり、そしてＲ₇はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロメチル又はクロロメチルであり；
そして点線は上記と同じ意味であり；
但し、ＲがＣ_１〜Ｃ₄アルキルである場合にはＲ₅は−ＯＨである）。

１０．一般式(Ｉ)の化合物が下記である、上記態様９に記載の組み合わせ：
（ａ）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｂ）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｃ）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｄ）１７α−ブトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｅ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｆ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｇ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソブトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｈ）１１β−ヒドロキシ−１７α−プロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｉ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸フルオロメチル；
（ｊ）１１β−ヒドロキシ−１７α−ｎ−プロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；又は
（ｋ）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル。

１１．一般式(Ｉ)の化合物において、Ｒ₁がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルであり、Ｘがクロロであり、そしてＺがβ−ヒドロキシメチレンである、上記態様９に記載の組み合わせ。

１２．一般式(Ｉ)の化合物において、１,２−結合が不飽和である、上記態様１１に記載の組み合わせ。
１３．一般式(Ｉ)の化合物がロテプレドノール・エタボネートである、上記態様９に記載の組み合わせ。

１４．一般式(II)の化合物が、コルチゾン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン・アセポネート、酪酸ヒドロコルチゾン、コルチゾン・２１−シクロペンタンプロピオネート、ヒドロコルチゾン・２１−シピオネート、吉相酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン・テブテート、プレドニゾロン・２１−ピバレート、プレドニゾラメート、プレドニバール、プレドニゾン、プレドニゾン・２１−アセテート、コルチコステロン、チキソコルトール、コルチコステロン・２１−アセテート、ヒドロコルタメート、１１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、又はヒドロコルチゾン・テブテートである、上記態様１３に記載の組み合わせ。

１５．下記(１)及び(２)を含む薬剤組成物：
（１）併用相乗的抗炎症有効量の下記(ａ)及び(ｂ)の化合物の組み合わせ：
（ａ）下記一般式(Ｉ)で示される化合物：

（式中、
Ｒ₁はＣ_１〜Ｃ_７アルキルであり；
Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
ＸはＣｌ又はＦであり；
そしてＡ環の点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する）、及び
（ｂ）下記一般式(II)で示される化合物：

（式中、
Ｚ₁はカルボニル、β−ヒドロキシメチレン又はメチレンであり；
Ｒ₂は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＯＣＯＲ₃であり、ここで_、Ｒ₃はＣ_１〜Ｃ₅アルキルであり；
Ｙは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＯＣＯＲ₄であり、ここで_、Ｒ₄はＣ_１〜Ｃ₅アルキル、シクロペンチルエチル又はジエチルアミノメチルであり；
そして点線は上記と同じ意味である）、
一般式(II)の化合物の量は一般式(Ｉ)の該化合物の抗炎症活性若しくは作用持続又はその両者を増強するのに十分であるが、一般式(II)の該化合物の該量はそれ単独では抗炎症活性を発揮するのに不十分である、並びに
（２）局所又は他の局部的投与に適した無毒な薬剤に許容されるその担体、
但し、前記組み合わせから次式で示される全ての化合物は排除される：

（式中、
ＲはＨ又はＣ_１〜Ｃ₄アルキルであり；
Ｚ₂はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
Ｘ₁は−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ₅は、−ＯＨ、−ＯＲ₆、−ＯＣＯＯＲ₆又は−ＯＣＯＲ₇であり、ここで_、Ｒ₆はＣ_１〜Ｃ₄アルキルであり、そしてＲ₇はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロメチル又はクロロメチルであり；
そして点線は上記と同じ意味であり；
但し、ＲがＣ_１〜Ｃ₄アルキルである場合にはＲ₅は−ＯＨである）。

１６．一般式(Ｉ)の化合物が下記である、上記態様１５に記載の組成物：
（ａ）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｂ）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｃ）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｄ）１７α−ブトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｅ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｆ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｇ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソブトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｈ）１１β−ヒドロキシ−１７α−プロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
（ｉ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸フルオロメチル；
（ｊ）１１β−ヒドロキシ−１７α−ｎ−プロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；又は
（ｋ）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル。

１７．一般式(Ｉ)の化合物において、Ｒ₁がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルであり、Ｘがクロロであり、そしてＺがβ−ヒドロキシメチレンである、上記態様１５に記載の組成物。

１８．一般式(Ｉ)の化合物において、１,２−結合が不飽和である、上記態様１７に記載の組成物。
１９．一般式(Ｉ)の化合物がロテプレドノール・エタボネートである、上記態様１５に記載の組成物。

２０．一般式(II)の化合物が、コルチゾン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン・アセポネート、酪酸ヒドロコルチゾン、コルチゾン・２１−シクロペンタンプロピオネート、ヒドロコルチゾン・２１−シピオネート、吉相酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン・テブテート、プレドニゾロン・２１−ピバレート、プレドニゾラメート、プレドニバール、プレドニゾン、プレドニゾン・２１−アセテート、コルチコステロン、チキソコルトール、コルチコステロン・２１−アセテート、ヒドロコルタメート、１１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、又はヒドロコルチゾン・テブテートである、上記態様１５に記載の組成物。

２１．一般式(II)の化合物が、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾン、コルチコステロン、１１−デオキシコルチコステロン、又は１１−デオキシヒドロコルチゾンである、上記態様２０に記載の組成物。

２２．下記(１)及び(２)を含む薬剤組成物：
（１）併用相乗的抗炎症有効量の下記(ａ)及び(ｂ)の化合物の組み合わせ：
（ａ）ロテプレドノール・エタボネート、及び
（ｂ）下記一般式(II)で示される化合物：

（式中、Ｚ₁はカルボニル、β−ヒドロキシメチレン又はメチレンであり；Ｒ₂は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＯＣＯＲ₃であり、ここで_、Ｒ₃はＣ_１〜Ｃ₅アルキルであり；Ｙは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＯＣＯＲ₄であり、ここで_、Ｒ₄はＣ_１〜Ｃ₅アルキルであり；そしてＡ環の点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する）、
一般式(II)の化合物の量はロテプレドノール・エタボネートの抗炎症活性若しくは作用持続又はその両者を増強するのに十分であるが、一般式(II)の該化合物の該量はそれ単独では抗炎症活性を発揮するのに不十分である、並びに
（２）局所又は他の局部的投与に適した無毒な薬剤に許容されるその担体、
但し、前記組み合わせから次式で示される全ての化合物は排除される：

（式中、
ＲはＨ又はＣ_１〜Ｃ₄アルキルであり；
Ｚ₂はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
Ｘ₁は−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ₅は、−ＯＨ、−ＯＲ₆、−ＯＣＯＯＲ₆又は−ＯＣＯＲ₇であり、ここで_、Ｒ₆はＣ_１〜Ｃ₄アルキルであり、そしてＲ₇はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロメチル又はクロロメチルであり；
そして点線は上記と同じ意味であり；
但し、ＲがＣ_１〜Ｃ₄アルキルである場合にはＲ₅は−ＯＨである）。

２３．一般式(II)の化合物：ロテプレドノール・エタボネートのモル比が約２：１〜約０.０５：１である、上記態様２２に記載の組成物。
２４．担体が眼科用に許容されるものであり、そして組成物が眼科用組成物である、上記態様１５に記載の組成物。

２５．軟膏、ゲル剤、ローション剤若しくはクリーム剤；散剤；滴下剤若しくはスプレー剤；座剤、保持浣腸剤若しくはフォーム剤；咀嚼若しくは吸引可能な錠剤若しくはペレット剤；エアゾール剤；経口吸入に適した噴霧化又は粉末化処方組成物；腸管外若しくはその他の注射可能な投与形態；又は上部若しくは下部腸管内で有効成分を放出するのに適した経口投与形態として処方される、上記態様１５に記載の組成物。

２６．皮膚又は経皮パッチの形態に処方される、上記態様１５に記載の組成物。
２７．軟膏、ゲル剤、ローション剤若しくはクリーム剤；散剤；滴下剤若しくはスプレー剤；座剤、保持浣腸剤若しくはフォーム剤；咀嚼若しくは吸引可能な錠剤若しくはペレット剤；エアゾール剤；経口吸入に適した噴霧化又は粉末化処方組成物；腸管外若しくはその他の注射可能な投与形態；又は上部若しくは下部腸管内で有効成分を放出するのに適した経口投与形態として処方される、上記態様２２に記載の組成物。

２８．皮膚又は経皮パッチの形態に処方される、上記態様２２に記載の組成物。
２９．局所又は他の局部的炎症反応を示す温血動物の炎症を緩和する方法であって、抗炎症有効量の上記態様９に記載の組み合わせを該動物に対して局所的又は他の局部的に投与することを含む方法。

３０．前記抗炎症有効量の組み合わせの投与を、眼の炎症反応を示す温血動物の眼（片眼又は両眼）に；鼻の炎症反応を示す温血動物の鼻粘膜に；喘息性炎症反応を示す温血動物に口内吸入により；上部若しくは下部腸管又は直腸の炎症反応を示す温血動物の直腸粘膜に；上部若しくは下部腸管の炎症反応を示す温血動物に経口により；耳の炎症反応を示す温血動物の耳（片耳若しくは両耳）に；関節炎反応を示す温血動物の関節への注射により；皮膚炎症反応を治療するために温血動物の皮膚に；又は口、歯肉若しくは喉の炎症反応を示す温血動物に経口により行うことからなる、前記態様２９に記載の方法。

３１．局所又は他の局部的炎症反応を示す温血動物の炎症を緩和する方法であって、抗炎症有効量の上記態様１３に記載の組み合わせを該動物に対して局所的又は他の局部的に投与することを含む方法。

３２．前記抗炎症有効量の組み合わせの投与を、眼の炎症反応を示す温血動物の眼（片眼又は両眼）に；鼻の炎症反応を示す温血動物の鼻粘膜に；喘息性炎症反応を示す温血動物に口内吸入により；上部若しくは下部腸管又は直腸の炎症反応を示す温血動物の直腸粘膜に；上部若しくは下部腸管の炎症反応を示す温血動物に経口により；耳の炎症反応を示す温血動物の耳（片耳若しくは両耳）に；関節炎反応を示す温血動物の関節への注射により；皮膚炎症反応を治療するために温血動物の皮膚に；又は口、歯肉若しくは喉の炎症反応を示す温血動物に経口により行うことからなる、前記態様３１に記載の方法。

３３．局所又は他の局部的炎症反応を示す温血動物の炎症を緩和する方法であって、抗炎症有効量の上記態様１５に記載の組成物を該動物に対して局所的又は他の局部的に投与することを含む方法。

３４．前記抗炎症有効量の組成物の投与を、眼の炎症反応を示す温血動物の眼（片眼又は両眼）に；鼻の炎症反応を示す温血動物の鼻粘膜に；喘息性炎症反応を示す温血動物に口内吸入により；上部若しくは下部腸管又は直腸の炎症反応を示す温血動物の直腸粘膜に；上部若しくは下部腸管の炎症反応を示す温血動物に経口により；耳の炎症反応を示す温血動物の耳（片耳若しくは両耳）に；関節炎反応を示す温血動物の関節への注射により；皮膚炎症反応を治療するために温血動物の皮膚に；又は口、歯肉若しくは喉の炎症反応を示す温血動物に経口により行うことからなる、前記態様３３に記載の方法。

３５．局所又は他の局部的炎症反応を示す温血動物の炎症を緩和する方法であって、抗炎症有効量の上記態様２２に記載の組成物を該動物に対して局所的又は他の局部的に投与することを含む方法。

３６．前記抗炎症有効量の組成物の投与を、眼の炎症反応を示す温血動物の眼（片眼又は両眼）に；鼻の炎症反応を示す温血動物の鼻粘膜に；喘息性炎症反応を示す温血動物に口内吸入により；上部若しくは下部腸管又は直腸の炎症反応を示す温血動物の直腸粘膜に；上部若しくは下部腸管の炎症反応を示す温血動物に経口により；耳の炎症反応を示す温血動物の耳（片耳若しくは両耳）に；関節炎反応を示す温血動物の関節への注射により；皮膚炎症反応を治療するために温血動物の皮膚に；又は口、歯肉若しくは喉の炎症反応を示す温血動物に経口により行うことからなる、前記態様３５に記載の方法。

Claims (25)

1. （ａ）下記一般式(Ｉ)：
   

   

   （式中、
   Ｒ₁はＣ_１〜Ｃ_７アルキルであり；
   Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
   ＸはＣｌ又はＦであり；
   そしてＡ環の点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する）で示される化合物と、
   （ｂ）下記一般式(II)：
   

   

   （式中、
   Ｚ₁はカルボニル、β−ヒドロキシメチレン又はメチレンであり；
   Ｒ₂は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＯＣＯＲ₃であり、ここで_、Ｒ₃はＣ_１〜Ｃ₅アルキルであり；
   Ｙは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＯＣＯＲ₄であり、ここで_、Ｒ₄はＣ_１〜Ｃ₅アルキル、シクロペンチルエチル又はジエチルアミノメチルであり；
   そして点線は上記と同じ意味である）で示される化合物、
   とを、併用相乗的抗炎症有効量で含む配合剤：
   ここで、一般式(II)の化合物の量は、一般式(Ｉ)の前記化合物の抗炎症活性若しくは作用持続又はその両者を増強するのに十分であるが、一般式(II)の該化合物の該量はそれ単独では抗炎症活性を発揮するには不十分である；
   但し、該配合剤から次式で示される全ての化合物が除外される：
   

   

   （式中、
   ＲはＨ又はＣ_１〜Ｃ₄アルキルであり；
   Ｚ₂はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
   Ｘ₁は−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
   Ｒ₅は、−ＯＨ、−ＯＲ₆、−ＯＣＯＯＲ₆又は−ＯＣＯＲ₇であり、ここで_、Ｒ₆はＣ_１〜Ｃ₄アルキルであり、そしてＲ₇はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロメチル又はクロロメチルであり；
   そして点線は上記と同じ意味であり；
   但し、ＲがＣ_１〜Ｃ₄アルキルである場合にはＲ₅は−ＯＨである）。
2. 一般式(Ｉ)の化合物が下記である、請求項１記載の配合剤：
   （ａ）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
   （ｂ）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
   （ｃ）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
   （ｄ）１７α−ブトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
   （ｅ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
   （ｆ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
   （ｇ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソブトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
   （ｈ）１１β−ヒドロキシ−１７α−プロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
   （ｉ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸フルオロメチル；
   （ｊ）１１β−ヒドロキシ−１７α−ｎ−プロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；又は
   （ｋ）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル。
3. 一般式(Ｉ)の化合物において、Ｒ₁がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルであり、Ｘがクロロであり、そしてＺがβ−ヒドロキシメチレンである、請求項１記載の配合剤。
4. 一般式(Ｉ)の化合物において、１,２−結合が不飽和である、請求項１記載の配合剤。
5. 一般式(Ｉ)の化合物がロテプレドノール・エタボネートである、請求項１記載の配合剤。
6. 一般式(II)の化合物が、コルチゾン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン・アセポネート、酪酸ヒドロコルチゾン、コルチゾン・２１−シクロペンタンプロピオネート、ヒドロコルチゾン・２１−シピオネート、吉相酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン・テブテート、プレドニゾロン・２１−ピバレート、プレドニゾラメート、プレドニバール、プレドニゾン、プレドニゾン・２１−アセテート、コルチコステロン、チキソコルトール、コルチコステロン・２１−アセテート、ヒドロコルタメート、１１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、又はヒドロコルチゾン・テブテートである、請求項１〜５のいずれか１項記載の配合剤。
7. 一般式(II)の化合物が、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾン、コルチコステロン、１１−デオキシコルチコステロン、又は１１−デオキシヒドロコルチゾンである、請求項６記載の配合剤。
8. 局所又は他の局部的炎症の治療に使用するための請求項１〜７のいずれか１項記載の配合剤。
9. (1) 請求項１〜８のいずれか１項記載の配合剤、及び
   (2) 局所又は他の局部的投与に適した無毒な薬剤に許容されるその担体、
   を含む薬剤組成物。
10. 下記の(１)及び(２)を含む薬剤組成物：
    （１）併用相乗的抗炎症有効量の下記(ａ)及び(ｂ)の化合物の組み合わせ
    （ａ）ロテプレドノール・エタボネート；及び
    （ｂ）下記一般式(II)で示される化合物：
    

    

    （式中、Ｚ₁はカルボニル、β−ヒドロキシメチレン又はメチレンであり；Ｒ₂は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＯＣＯＲ₃であり、ここで_、Ｒ₃はＣ_１〜Ｃ₅アルキルであり；Ｙは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＯＣＯＲ₄であり、ここで_、Ｒ₄はＣ_１〜Ｃ₅アルキルであり；そしてＡ環の点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する）、
    ここで、一般式(II)の化合物の量は、ロテプレドノール・エタボネートの抗炎症活性若しくは作用持続又はその両者を増強するのに十分であるが、一般式(II)の該化合物の該量はそれ単独では抗炎症活性を発揮するのに不十分であり；
    （２）局所又は他の局部的投与に適した無毒な薬剤に許容されるその担体、
    但し、本組成物から次式で示される全ての化合物は除外される：
    

    

    （式中、
    ＲはＨ又はＣ_１〜Ｃ₄アルキルであり；
    Ｚ₂はカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
    Ｘ₁は−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
    Ｒ₅は、−ＯＨ、−ＯＲ₆、−ＯＣＯＯＲ₆又は−ＯＣＯＲ₇であり、ここで_、Ｒ₆はＣ_１〜Ｃ₄アルキルであり、そしてＲ₇はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フルオロメチル又はクロロメチルであり；
    そして点線は上記と同じ意味であり；
    但し、ＲがＣ_１〜Ｃ₄アルキルである場合にはＲ₅は−ＯＨである）。
11. 一般式(II)の化合物：ロテプレドノール・エタボネートのモル比が２：１〜０.０５：１である、請求項１０記載の組成物。
12. 担体が眼科用に許容されるものであり、そして組成物が眼科用組成物である、請求項９〜１１のいずれか１項記載の組成物。
13. 軟膏、ゲル剤、ローション剤若しくはクリーム剤；散剤；滴下剤若しくはスプレー剤；座剤、保持浣腸剤若しくはフォーム剤；咀嚼若しくは吸引可能な錠剤若しくはペレット剤；エアゾール剤；経口吸入に適した噴霧化又は粉末化処方組成物；腸管外若しくはその他の注射可能な投与形態；又は上部若しくは下部腸管内で有効成分を放出するのに適した経口投与形態として処方された、請求項９〜１１のいずれか１項記載の組成物。
14. 皮膚又は経皮パッチの形態に処方された請求項９〜１１のいずれか１項記載の組成物。
15. 局所又は他の局部的炎症の治療に使用するための請求項９〜１３のいずれか１項記載の組成物。
16. 皮膚炎症の治療に使用するための請求項１４に記載の組成物。
17. 局所又は他の局部的炎症の治療用医薬の製造における請求項１〜８のいずれか１項記載の配合剤の使用。
18. 局所又は他の局部的炎症の治療用医薬の製造における請求項９〜１３のいずれか１項記載の組成物の使用。
19. 前記医薬が、眼の炎症反応を治療するために温血動物の眼に；鼻の炎症反応を治療するために温血動物の鼻粘膜に；喘息性炎症反応を治療するために温血動物に口内吸入により；上部若しくは下部腸管又は直腸の炎症を治療するために温血動物の直腸粘膜に；上部若しくは下部腸管の炎症を治療するために温血動物に経口により；耳の炎症反応を治療するために温血動物の耳に；関節炎反応を治療するために温血動物の関節への注射により；皮膚炎症反応を治療するために温血動物の皮膚に；又は口、歯肉若しくは喉の炎症反応を治療するために温血動物に経口により投与するために製造される、請求項１７又は１８に記載の使用。
20. 皮膚炎症の治療のための医薬の製造における請求項１４に記載の組成物の使用。
21. 下記一般式(Ｉ)：
    

    

    （式中、
    Ｒ₁はＣ_１〜Ｃ_７アルキルであり；
    Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり；
    ＸはＣｌ又はＦであり；
    そしてＡ環の点線は該１,２−結合が飽和又は不飽和であることを意味する）
    で示される化合物を、局所又は他の局部的投与の後に局所若しくは他の局部的炎症反応を緩和するために治療を必要とする温血動物に局所的又は他の局部的に投与した後の該化合物の抗炎症活性若しくは作用持続又はその両者を増強するための医薬の製造における、下記一般式(II)：
    

    

    （式中、
    Ｚ₁はカルボニル、β−ヒドロキシメチレン又はメチレンであり；
    Ｒ₂は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＯＣＯＲ₃であり、ここで_、Ｒ₃はＣ_１〜Ｃ₅アルキルであり；
    Ｙは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＯＣＯＲ₄であり、ここで_、Ｒ₄はＣ_１〜Ｃ₅アルキル、シクロペンチルエチル又はジエチルアミノメチルであり；
    そして点線は上記と同じ意味である）
    で示される化合物の使用、
    ここで、該医薬における一般式(II)の化合物の量は、一般式(Ｉ)の前記化合物の抗炎症活性若しくは作用持続又はその両者を増強するのに十分で、それと相乗効果を発揮する量である。
22. 一般式(Ｉ)の化合物が下記である、請求項２１記載の使用：
    （ａ）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
    （ｂ）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
    （ｃ）１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
    （ｄ）１７α−ブトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
    （ｅ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
    （ｆ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
    （ｇ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソブトキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
    （ｈ）１１β−ヒドロキシ−１７α−プロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；
    （ｉ）１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸フルオロメチル；
    （ｊ）１１β−ヒドロキシ−１７α−ｎ−プロポキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル；又は
    （ｋ）１１β−ヒドロキシ−１７α−メトキシカルボニルオキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチル。
23. 一般式(Ｉ)の化合物がロテプレドノール・エタボネートである、請求項２１に記載の使用。
24. 一般式(II)の化合物が、コルチゾン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン・アセポネート、酪酸ヒドロコルチゾン、コルチゾン・２１−シクロペンタンプロピオネート、ヒドロコルチゾン・２１−シピオネート、吉相酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン・テブテート、プレドニゾロン・２１−ピバレート、プレドニゾラメート、プレドニバール、プレドニゾン、プレドニゾン・２１−アセテート、コルチコステロン、チキソコルトール、コルチコステロン・２１−アセテート、ヒドロコルタメート、１１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、又はヒドロコルチゾン・テブテートである、請求項２１〜２３のいずれか１項記載の使用。
25. 一般式(II)の化合物：一般式(１)の化合物のモル比が２：１〜０.０５：１である、請求項２１〜２４のいずれか１項記載の使用。

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