ES2356946T3 - Combinación de esteroides que tienen actividad corticosteroidea mejorada por transportadores. - Google Patents

Abstract

Una combinación que comprende: (a) un compuesto que tiene la fórmula: en la que: R1 es alquilo C1-C7; Z es carbonilo o p-hidroximetileno; X es Cl o F; y la línea punteada en el anillo A indica que la unión 1,2 está saturada o insaturada; y (b) un compuesto que tiene la fórmula: en la que: Z1 es carbonilo, p-hidroximetileno o metileno; R2 es H, -OH o -OCOR3 donde R3 es alquilo C1-C5; Y es -OH, -SH o -OCOR4, donde R4 es alquilo C1-C5, ciclopentiletilo o dietilaminometilo; y la línea punteada se define como anteriormente; en una cantidad antiinflamatoria combinada, sinérgicamente eficaz; siendo la cantidad de compuesto de fórmula (II) suficiente para potenciar la actividad antiinflamatoria o la duración de la acción, o ambas, de dicho compuesto de fórmula (I), donde dicha cantidad de dicho compuesto de fórmula (II) sola es insuficiente como para tener actividad antiinflamatoria; con la salvedad de que la combinación excluye cualquier compuesto de fórmula: en la que: R es H o alquilo C1-C4; Z2 es carbonilo o ß-hidroximetileno; X1 es -O- o -S-; R5 es -OH, -OR6, -OCOOR6 o -OCOR7 donde R6 es alquilo C1-C4 y R7 es alquilo C1-C4, fluorometilo o clorometilo; y la línea punteada es como se ha definido anteriormente; con la salvedad de que cuando R es alquilo C1-C4, entonces R5 es -OH.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a potenciar la actividad y/o la duración de la acción de esteroides antiinflamatorios 5 particulares para aplicación tópica u otra aplicación local.

TÉCNICA ANTERIOR:

La aplicación tópica u otra aplicación local de potentes glucocorticoides puede producir efectos tóxicos 10 graves tales como rasgos de Cushingoid, supresión pituitaria-suprarrenal, atrofia dérmica, inmunosupresión, aumento de peso e inhibición de la cicatrización de heridas. Se han producido otras clases de respuestas tóxicas, incluyendo alergias y cataratas, como consecuencia 15 del uso de fármacos de este tipo a largo plazo.

La aplicación oftálmica de glucocorticosteroides presenta problemas adicionales. Los mecanismos protectores incorporados al ojo permiten que se apliquen solamente pequeñas dosis al ojo para alcanzar los sitios diana dentro 20 de éste; en general, más del 90% de la dosis total traspasa a la circulación general. A su vez, esto conduce a graves efectos colaterales sistémicos del tipo anteriormente descrito. Además, existe un efecto colateral más grave y específico cuando estos fármacos se utilizan en el ojo: un 25 aumento de la presión intraocular (IOP). El glaucoma crónico o agudo inducido por corticosteroides se ha reportado, de hecho, desde principios de los años sesenta. En general, el corticosteroide es necesario solo tópicamente para controlar la inflamación. No obstante, el 30 esteroide absorbido es responsable de los efectos colaterales graves antes mencionados. Se cree que el efecto del corticosteroide sobre la vía de flujo acuoso y los

glucosaminoglicanos del tejido adyacente (GAG) es importante en el desarrollo de hipertensión ocular inducida por glucocorticoides.

Los glucocorticosteroides naturales y muchos de sus derivados comercializados son Δ4 y Δ1,4 pregnenos que tienen 5 sustituyentes 21-hidroxi. Existen, no obstante, una serie de antiinflamatorios Δ4 y Δ1,4 androstenos que se describen en la bibliografía; obsérvense, por ejemplo, la memoria de patente británica No. 1,384,372; Phillipps et al, la patente estadounidense No. 3,828,080 y Kalvoda et al. y la 10 patente estadounidense No. 4,285,937.

En los últimos años, se han desarrollado esteroides suaves en un intento de proveer compuestos que tengan actividad antiinflamatoria potente con mínima actividad sistémica. Una serie de esteroides suaves que se describe 15 que tiene potente actividad antiinflamatoria con mínima actividad sistémica consiste en los 17-carbonatos de la patente estadounidense de Bodor No. 4,996,335. Estos compuestos incluyen, como realizaciones preferidas, haloalquil 17α-alcoxicarboniloxi-11β-hidroxiandrost-4-en-3-20 ona-17β-carboxilatos y los correspondientes compuestos Δ1,4, que opcionalmente portan sustituyentes 6α- y/o 9α-flúor y 16α- o 16α-metilo. Uno de estos compuestos es 17α-etoxicarboniloxi-11β-hidroxiandrosta-1,4-dien-3-ona-17β-carboxilato de clorometilo, también conocido como 25 loteprednol etabonato. El loteprednol etabonato actualmente es comercializado en los Estados Unidos por Bausch & Lomb Pharmaceuticals, Inc. como Alrex® y Lotemax® y combinado con tobramicina como Zylet® para uso oftálmico. Otros usos del loteprednol etabonato se encuentran actualmente bajo 30 estudios clínicos (para la rinitis y diversas afecciones dermatológicas).

A pesar del desarrollo de esteroides que tienen menos toxicidad sistémica, existe una gran necesidad de mejorar las aplicaciones tópicas y otras aplicaciones locales. Los compuestos local y tópicamente activos más nuevos y menos tóxicos son más costosos de sintetizar que los compuestos 5 ya consolidados. Asimismo, los esteroides antiinflamatorios más potentes son aquellos que tienen sustitución en las posiciones 6, 9 y/o 16 y, por lo tanto, no solo son los más eliminados estructuralmente de los corticosteroides naturales sino que además son los que poseen la mayor 10 toxicidad. Por lo tanto, existe la necesidad de potenciar la actividad o la duración de la acción, o ambas, de los androstenos suaves del tipo 17α-carbonato que carecen del patrón de sustitución 6-, 9- y/o 16. Además, sería conveniente permitir que estos esteroides se sometan a un 15 metabolismo más simple y se concentren en el sitio de acción deseado.

Uno de los principales metabolitos inactivos de la hidrocortisona es el ácido cortiénico, es decir, ácido 11β,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona-17β-carboxílico. El 20 ácido cortiénico y el correspondiente ácido Δ1,4 ya se han descrito como intermedios sintéticos útiles en la preparación de los esteroides suaves descritos en las patentes estadounidenses de Bodor No. 4,710,495 y No. 4,996,335. Los ésteres 17β-metilo, etilo e isopropilo de 25 ácido Δ1-cortiénico se han descrito como metabolitos inactivos putativos de los derivados de androsteno del documento WO 97/42214 y de la patente estadounidense de Bodor No. 5,981,517. La patente ’517 también describe el uso de ácido A1-cortiénico como competidor (con [3H]-30 triamcinolona acetonida como marcador) para estudios in vitro de unión a los receptores de los derivados de androsteno de esa patente y menciona estudios similares de

loteprednol etabonato. Druzgala et al., J. Steroid Biochem. Mole. Biol., Vol. 38, No. 2, pág. 149-154 (1991) describe estudios anteriores de unión a receptores in vitro de loteprednol etabonato y dos metabolitos putativos, ácido Δ1-cortiénico y el correspondiente carbonato de 17α-etilo, 5 en un medio que contiene 10-5M ácido cortiénico como competidor, junto con [3H]-triamcinolona acetonita como marcador. Druzgala et al. también explican que el loteprednol propiamente dicho es activo desde el punto de vista intrínseco, mientras que los metabolitos putativos 10 son en realidad inactivos. Ni estos ácidos ni sus ésteres han sido indicados como ingredientes activos para uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la inflamación, ya que no son activos en sí mismos como agentes antiinflamatorios. 15

No obstante, se ha descrito que dichos metabolitos inactivos potencian la actividad antiinflamatoria y la duración de la acción del loteprednol etabonato y los esteroides suaves relacionados en la publicación de solicitud de patente estadounidense de Bodor No. 20 2005/0026892A1 (correspondiente al documento WO2005/000317), publicada el 3 de febrero de 2005. Dichos metabolitos inactivos también se han descrito como potenciadores de la actividad antiinflamatoria y la duración de la acción de otros corticosteroides 25 seleccionados, por ejemplo, hidrocortisona; véase la publicación de solicitud de patente estadounidense de Bodor No. 2005/0020351A1, publicada el 27 de enero de 2005 (correspondiente al documento WO2004/112800).

No obstante, aún existe la necesidad de métodos y 30 composiciones alternativos para potenciar la actividad antiinflamatoria y la duración de la acción del loteprednol etabonato y los esteroides suaves relacionados.

RESUMEN Y OBJETOS DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto ahora que la hidrocortisona, la prednisolona y compuestos asociados potencian la actividad tópica u otra actividad local, o la duración de la acción, de esteroides antiinflamatorios suaves seleccionados, como 5 el loteprednol etabonato. Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención provee una combinación que comprende:

(a) un compuesto que tiene la fórmula:

en la que: 10

R1 es alquilo C1-C7;

Z es carbonilo o p-hidroximetileno; X es Cl o F;

y la línea punteada en el anillo A indica que la unión 1,2 es saturada o insaturada;

y 15

(b) un compuesto que tienen la fórmula:

en la que:

Z1 es carbonilo, p-hidroximetileno o metileno;

R2 es H, -OH o -OCOR3 donde R3 es alquilo C1-C5; 20

Y es -OH, -SH o -OCOR4, donde R4 es alquilo C1-C5, ciclopentiletilo o dietilaminometilo;

y la línea punteada en el anillo A indica que la unión 1,2 está saturada o insaturada; en una cantidad antiinflamatoria eficaz, combinada y sinérgica; 5

donde la cantidad de compuesto de formula (II) es suficiente para potenciar la actividad antiinflamatoria o la duración de la acción, o ambas, de dicho compuesto de fórmula (I), siendo dicha cantidad sola de dicho compuesto de fórmula (II) insuficiente como para tener actividad 10 antiinflamatoria, con la salvedad de lo expuesto en el párrafo siguiente.

Se ha de entender que las composiciones y combinaciones de la presente invención están sujetas a la salvedad de que no comprenden, y los usos de la presente 15 invención a su vez no abarcan, la administración de un compuesto de fórmula:

en la que:

R es H o alquilo C1-C4; 20

Z2 es carbonilo o β-hidroximetileno;

X1 es -O- o -S-;

R5 es-OH, -OR6, -OCOOR6 o -OCOR7 donde R6 es alquilo C1-C4, y R7 es alquilo C1-C4, fluorometilorclorometilo;

y la línea punteada es como se definió precedentemente; 25

con la salvedad de que cuando R es alquilo C1-C4, entonces R5 es -OH.

Los compuestos de formula (III) se han descrito como potenciadores para los compuestos de fórmula (I) en la publicación de solicitud de patente estadounidense de Bodor 5 No. 2005/0026892A1 (equivalente al documento WO2005/000317).

En otro aspecto, la presente invención provee, sujeta a la salvedad indicada anteriormente, una composición farmacéutica que comprende una combinación como se definió 10 anteriormente, y un vehículo no tóxico farmacéuticamente aceptable adecuado así para aplicación tópica u otra aplicación local.

Incluso en otro aspecto, la invención provee, nuevamente sujeta a la salvedad indicada anteriormente, una 15 combinación que comprende (a) y (b) anteriormente mencionados, en una cantidad antiinflamatoria eficaz combinada y sinérgica, donde la cantidad de (b) es suficiente para potenciar la actividad antiinflamatoria o la duración de la acción, o ambas, de (a). 20

La composición o la combinación puede comprender (a) y (b) anteriormente mencionados como los únicos esteroides de la composición; la relación molar del compuesto de fórmula (II) al compuesto de fórmula (I) puede estar comprendida entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 0,05:1 25 (preferiblemente entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 0,2:1, lo más preferiblemente entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 0,5:1). Las relaciones indicadas representan realizaciones preferidas. Se ha de observar que el compuesto de fórmula (II) está 30 presente en una cantidad subterapéutica.

Incluso en otro aspecto, las composiciones descritas anteriormente son composiciones oftálmicas y el vehículo es

un vehículo no tóxico, aceptable desde el punto de vista oftálmico.

En otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica de materia que comprende:

(a) una cantidad eficaz antiinflamatoria de un compuesto de 5 formula (I) como se definió anteriormente;

(b) una cantidad de un compuesto de fórmula (II) como se definió anteriormente, suficiente para potenciar la actividad antiinflamatoria o la duración de la acción, o ambas, de dicho compuesto de fórmula (I); y 10

(c) un vehículo no tóxico, farmacéuticamente aceptable adecuado para aplicación tópica u otra aplicación local; con las salvedades anteriormente indicadas,

La composición definida en los párrafos precedentes puede ser oftálmica y el vehículo puede ser un vehículo no 15 tóxico, aceptable desde el punto de vista oftálmico.

Incluso en otro aspecto, la presente invención provee, sujeta a la salvedad anterior, un compuesto de la fórmula (II) según se definió previamente para uso en la potenciación de la actividad antiinflamatoria o la duración 20 de la acción, o ambas, de un compuesto que tiene la formula (I) definida anteriormente tras la administración tópica u otra administración local de dicho compuesto a un animal de sangre caliente para aliviar una respuesta inflamatoria tópica u otra localizada (p. ej., oftálmica), en la que los 25 compuestos de fórmula (I) y (II) se co-administran tópica o localmente (p. ej., por vía oftálmica) a dicho animal con una cantidad sinérgicamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (II) anteriormente definida, siendo la cantidad de dicho compuesto de fórmula (II) suficiente para 30 potenciar la actividad antiinflamatoria o la duración de la acción, o ambas, de dicho compuesto de fórmula (1), pero insuficiente sola como para tener actividad

antiinflamatoria. Preferiblemente, los compuestos se co-administran en la forma de una de las composiciones de la invención anteriormente definidas.

Se cree que el compuesto que tiene la formula (II) anteriormente definida disminuye la unión transcortina in 5 vivo del esteroide antiinflamatorio de formula (I) anteriormente definida, que se une a la transcortina y, en consecuencia, potencia la actividad antiinflamatoria o la duración de la acción, o ambas, de dicho esteroide tras la administración tópica u otra administración local de dicho 10 esteroide a un animal de sangre caliente para aliviar una respuesta inflamatoria tópica o localizada (p. ej., oftálmica). El esteroide puede co-administrarse tópica o localmente (p. ej., por vía oftálmica) a dicho animal con una cantidad de un compuesto de fórmula (II) ya mencionado, 15 que es eficaz para disminuir la unión de la transcortina in vivo de dicho esteroide. Nuevamente, los compuestos preferiblemente se co-administran en la forma de una de las composiciones de la invención anteriormente definidas.

Por lo tanto, la presente invención provee un nuevo 20 uso de un compuesto de formula (II) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de inflamación tópica u otra inflamación local, como para el tratamiento de inflamación oftálmica; el compuesto de formula (II), si bien por sí mismo no tiene actividad antiinflamatoria útil 25 en la cantidad utilizada, se emplea de acuerdo con la presente invención para potenciar la actividad del esteroide antiinflamatorio que tienen actividad de unión a la transcortina, y que tiene la fórmula (I) anteriormente mencionada, combinando el compuesto de fórmula (II) con el 30 esteroide activo de fórmula (I) en una de las composiciones anteriormente definidas.

Otros aspectos de la presente invención se definen en las reivindicaciones anejas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La FIG. 1 es un gráfico de la variación en el efecto de la hidrocortisona (0,1 mM) y la prednisolona (0,1 mM) 5 sobre la actividad de vasoconstricción del loteprednol etabonato (0,1 mM) con el tiempo después de la eliminación, en horas.

La FIG. 2 es un gráfico de la variación en el efecto de la hidrocortisona (1 mM) y la prednisolona (1 mM) sobre 10 la actividad de vasoconstricción del loteprenol etabonato (1 mM) con el tiempo después de la eliminación, en horas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En toda la memoria y en las reivindicaciones, se aplican las siguientes definiciones y los siguientes 15 enunciados generales.

Las patentes, solicitudes publicadas y la bibliografía científica a las que se hace referencia en este documento establecen el conocimiento de los expertos en la técnica y se incorporan al presente documento por referencia en su 20 totalidad como si se indicara que cada una se incorpore específica e individualmente por referencia. Cualquier conflicto entre alguna referencia citada en este documento y las descripciones específicas de la presente memoria deberá resolverse a favor de esta última. Asimismo, 25 cualquier conflicto entre una definición entendida en la técnica de un término o frase y una definición del término o la frase como se describe específicamente en esta memoria deberá resolverse a favor de esta última.

Como se emplea en esta memoria, ya sea en una frase de 30 transición o en el cuerpo de una reivindicación, se interpretará que las expresiones "comprende/n" y "que comprende/n" tienen un significado de final abierto. Es

decir, las expresiones se interpretarán como sinónimos de las frases "que tiene/n por lo menos" o "que incluye/n por lo menos". Cuando se utilice en el contexto de un proceso, la expresión "que comprende/n" significará que el proceso incluye por lo menos las etapas mencionadas, pero que puede 5 incluir etapas adicionales. Cuando se utilice en el contexto de una composición, la expresión "que comprende/n" significará que la composición incluye por lo menos las características mencionadas, pero que puede incluir también características o componentes adicionales. 10

La expresión "que consiste/n esencialmente en" tiene un significado parcialmente cerrado, es decir, no permite la inclusión de etapas, características o componentes que cambiarían sustancialmente las características esenciales de un proceso o composición; por ejemplo, las etapas, 15 características o componentes que interferirían de modo significativo con las propiedades deseadas de las composiciones descritas en el presente documento, es decir, el proceso o la composición se limitan a las etapas o materiales especificados y a aquellos que no afectan las 20 características básicas y nuevas de la invención. Las características básicas y nuevas del presente documento consisten en la provisión de una combinación de un compuesto de formula (I) con un compuesto de fórmula (II) que potencia la actividad y/o la duración de la acción de 25 (I) para aplicación tópica u otra aplicación local en el tratamiento de la inflamación. En particular, las expresiones "que consiste/n esencialmente en" o "que consiste/n en" no permiten la inclusión de un compuesto de fórmula (III) anterior, es decir, un agente potenciador de 30 metabolitos inactivos, en las combinaciones, composiciones y usos de la presente invención.

Las expresiones "que consiste/n en" y "que consiste/n" son terminología cerrada y permiten solamente la inclusión de etapas, características o componentes mencionados.

Como se emplean en esta memoria, las formas singulares "un" "una" y "el/la" también abarcan específicamente las 5 formas plurales de los términos a los que hacen referencia, a menos que el contenido exija claramente lo contrario.

El término "aproximadamente" significa alrededor de, en la región de, cerca de. Cuando el término "aproximadamente" se utiliza junto con un intervalo 10 numérico, modifica ese intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos expuestos. En general, el término "aproximadamente" o "alrededor de" se utiliza en la presente memoria para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido por 15 una varianza del 20%.

Como se emplea en esta memoria, la mención de un intervalo numérico para una variable tiene como fin transmitir que la invención puede practicarse con la variable equivalente a cualquiera de los valores dentro de 20 ese intervalo. Así, para una variable que es inherentemente discreta, la variable puede ser igual a cualquier valor entero del intervalo numérico, incluyendo los valores extremos del intervalo. De manera similar, para una variable que es inherentemente continua, la variable puede 25 ser igual a cualquier valor real del intervalo numérico, incluyendo los valores extremos del intervalo. Como ejemplo, una variable que puede describirse que tiene valores entre 0 y 2, puede ser 0, 1 o 2 para variables que son inherentemente discretas, y puede ser 0,0, 0,1, 0,01, 30 0,001 o cualquier otro valor real para variables que son inherentemente continuas.

En la memoria y en las reivindicaciones, las formas singulares incluyen los referentes en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Tal como se emplea en esta memoria, a menos que se indique específicamente lo contrario, el término "o" se utiliza en 5 el sentido "inclusivo" de "y/o" y no en el sentido "exclusivo" de "ya sea/o."

Tal como se emplea en esta memoria, la expresión "cantidad subterapéutica" significa una cantidad debajo de la esperada para tener un efecto terapéutico en una 10 combinación/composición/uso determinado. Una cantidad subterapéutica también puede definirse como una cantidad del compuesto de fórmula (II) que es en sí misma insuficiente para tener una actividad antiinflamatoria, es decir, insuficiente para provocar o causar una respuesta 15 antiinflamatoria. Las cantidades reales varían con los compuestos particulares implicados. Por ejemplo, el loteprednol etabonato de fórmula (I) tiene aproximadamente 20 veces la actividad de la hidrocortisona de fórmula (II). Por ende, una relación de 1:1 o 2:1 utiliza una cantidad de 20 hidrocortisona (HC) que tiene solamente 1/10 o 1/20 la actividad antiinflamatoria del ingrediente activo loteprednol etabonato. Dicha cantidad de HC es eficaz como potenciador de (I) pero no es en sí misma una cantidad lo suficientemente grande como para ser terapéutica, sino que 25 es subterapéutica.

Los términos y expresiones técnico-científicos que se utilizan en la presente memoria tienen el significado que normalmente entiende el experto en la técnica a la que pertenece la invención, a menos que se indique lo 30 contrario. Se hace referencia en este documento a diversas metodologías y materiales conocidos por los expertos en la técnica. Las obras de referencia estándar que establecen

los principios generales de farmacología incluyen Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001).

Como se emplea en esta memoria, "tratar" significa reducir, prevenir, obstaculizar o inhibir el desarrollo, 5 controlar, aliviar y/o revertir los síntomas en el paciente al que se ha administrado una combinación o composición de la invención, en comparación con los síntomas de una persona no tratada de acuerdo con la invención. Un facultativo apreciará que las combinaciones, composiciones, 10 posologías y usos descritos en este documento se han de utilizar de manera concomitante con evaluaciones clínicas continuas del facultativo calificado (médico o veterinario) para determinar la terapia subsiguiente. Dicha evaluación ayudará e informará para evaluar si es necesario aumentar, 15 reducir o continuar con una dosis de tratamiento particular, y/o para alterar el modo de administración.

La presente invención tiene como fin el uso con cualquier sujeto/paciente que pueda experimentar los beneficios de la invención. Por lo tanto, de acuerdo con la 20 invención, los términos "sujetos" así como "pacientes", "individuos" y "animales de sangre caliente" incluyen tanto seres humanos como sujetos no humanos, particularmente animales domesticados, particularmente perros, gatos, caballos y vacas, además de animales de granja, animales de 25 zoológico y/o especies en extinción.

Los compuestos de fórmula (II), si bien en sí mismos mucho menos activos como glucocorticoides que los compuestos de fórmula (I) y más preferiblemente utilizados en esta memoria como sinérgicos en cantidades inferiores a 30 las cantidades consideradas terapéuticamente eficaces, son capaces de potenciar la actividad glucocorticoidea y/o la duración de la acción glucocorticoidea de los compuestos de

fórmulas (I) compitiendo con ellos in vivo para los sitios de unión de transcortina. La adición del compuesto de fórmula (II) obstaculiza la salida del sitio de administración local (que es también el sitio de acción) del compuesto antiinflamatorio activo de fórmula (I) 5 compitiendo con el compuesto activo para diversos sistemas in vivo que transportan hacia afuera del sitio. Esto contribuye, por lo tanto, a un aumento de la cantidad de compuesto activo libre disponible en el sitio deseado de acción/administración o incrementa el tiempo en que el 10 compuesto activo permanece en el sitio, o ambos. Los detalles de este mecanismo de acción se exponen más adelante en este documento.

Con respecto a los diversos grupos abarcados por los términos genéricos utilizados aquí y en toda la memoria, 15 son aplicables las definiciones y explicaciones que se exponen a continuación.

R1 es un radical alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 20 isobutilo y n-butilo.

Z es carbonilo o β-hidroximetileno, preferiblemente β-hidroximetileno.

X es cloro o fluoro, preferiblemente cloro.

Z1 es carbonilo o β-hidroximetileno o metileno, 25 preferiblemente β-hidroximetileno.

R2 es hidroxi o -OCOR3 donde R3 es un alquilo de cadena ramificada o lineal que tiene 1 a 5 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo y n-butilo. Preferiblemente, R2 es 30 hidroxi, -OCOCH2CH3, -OCOCH2CH2CH3 o -OCO(CH2)3CH3.

Y es -OH, -SH o -OCOR4 donde R4 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, ciclopentiletilo o

dietilaminometilo; Y es preferiblemente -OH, -OCOCH3, -OCOCH2CH3 o -OCOC(CH3)3.

La línea punteada de las fórmulas (I) y (II) indica que el anillo A puede tener la configuración Δ4 o Δ1,4. En el caso de los compuestos de fórmula (II), existe una 5 preferencia por las variables estructurales, incluyendo la presencia o ausencia de un doble enlace 1,2, que corresponden a aquellas de corticosterona, cortisol (hidrocortisona), 11-desoxicorticosterona, 11-desoxicortisol, prednisolona y cortisol acetato, 10 especialmente hidrocortisona y prednisolona. En el caso de compuestos de fórmula (I), se prefiere más que las variables estructurales, incluyendo la presencia o ausencia de un doble enlace 1,2, correspondan a aquellas del loteprednol etabonato. 15

Los compuestos de la fórmula (I) anterior se describen en la patente estadounidense de Bodor No. 4,996,335. Los compuestos específicos de fórmula (I) descritos en esa patente y representativos de los compuestos de fórmula (I) para uso en la presente memoria incluyen lo siguiente: 20

1. 17α-etoxicarboniloxi-11β-hidroxiandrosta-1,4-dien-3-ona-17p-carboxilato de clorometilo, también conocido como loteprednol etabonato o LE;

2. 11β-hidroxi-17α-metoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-17β-carboxilato de clorometilo; 25

3. 17α-etoxicarboniloxi-11β-hidroxiandrost-4-en-3-ona-17β-carboxilato de clorometilo;

4. 17α-butoxicarboniloxi-11β-hidroxiandrost-4-en-3-ona-17β-carboxilato de clorometilo;

5. 11β-hidroxi-17α-isopropoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-30 17p-carboxilato de clorometilo;

6. 11β-hidroxi-17α-isopropoxicarboniloxiandrosta-1,4-dien-3-ona-17β-carboxilato de clorometilo;

7. 11β-hidroxi-17α-isobutoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-17p-carboxilato de clorometilo;

8. 11β-hidroxi-17α-propoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-17β-carboxilato de clorometilo;

9. 11β-hidroxi-17α-isopropoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-5 17p-carboxilato de fluorometilo;

10. 11β-hidroxi-17α-n-propoxicarboniloxiandrosta-1,4-dien-3-ona-17β-carboxilato de clorometilo; y

11. 11β-hidroxi-17α-metoxicarboniloxiandrosta-1,4-dien-3-ona-17β-carboxilato de clorometilo. 10

Un compuesto especialmente preferido de fórmula (I) para uso en la presente invención es 17α-etoxi-carboniloxi-11β-hidroxiandrosta-1,4-dien-3-ona-17β-carboxilato de clorometilo, o loteprednol etabonato. El loteprednol etabonato y otros compuestos preferidos de fórmula (I) son 15 aquellos en los que R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o isobutilo, X es cloro, y Z es p-hidroximetileno, más especialmente cuando la unión 1,2 está insaturada. Estos y otros compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por los métodos descritos en la patente 20 '335 precedentemente mencionada.

Los compuestos de fórmula (II) anterior son esteroides antiinflamatorios conocidos descritos en diversas patentes y documentos que no son patentes. Los compuestos representativos incluyen cortisona, acetato de cortisona, 25 hidrocortisona (cortisol), acetato de hidrocortisona (cortisol acetato), hidrocortisona aceponato, hidrocortisona butirato, cortisona 21-ciclopentanopropionato, hidrocortisona 21-cipionato, hidrocortisona valerato, prednisolona, prednisolona 30 acetato, prednisolona tebutato (21-terc-butilacetato), prednisolona 21-pivalato (21-trimetilacetato), prednisolamato (prednisolona 21-dietilaminoacetato),

prednival (prednisolona 17-valerato), prednisona, prednisona 21-acetato, corticosterona, tixocor-tol, corticosterona 21-acetato, hidrocortamato, 11-desoxicorticosterona, 11-desoxicortisol (11-desoxihidrocortisona), prednicarbato e hidrocortisona 5 tebutato (hidrocortisona 21-terc-butilacetato). Las estructuras de estos compuestos se muestran en la siguiente TABLA 1.

TABLA 1

Compuesto de fórmula (II)

Z1 Δ R2 Y

cortisona

4 -OH -OH

cortisona acetato

4 -OH -OCOCH3

hidrocortisona (cortisol)

4 -OH -OH

hidrocortisona acetato (cortisol acetato)

4 -OH -OCOCH3

hidrocortisona aceponato

4 -OCOCH2CH3 -OCOCH3

hidrocortisona butirato

4 -OCOCH2CH2CH3 OH

cortisona 21-ciclopentano-propionato

4 -OH

Compuesto de fórmula (II)

Z1 Δ R2 Y

hidrocortisona cipionato

4 -OH

hidrocortisona valerato

4 -OCO(CH2)3CH3 -OH

prednisolona

1, 4 -OH -OH

prednisolamato

1, 4 -OH -OCOCH2N(C2Hs)2

prednisolona acetato

1, 4 -OH -OCOCH3

prednisolona tebutato

1, 4 -OH -OCOCH2C(CH3)3

prednisolona 21-pivalato

1, 4 -OH -OCOC(CH3)3

Prednival

1, 4 -OCO(CH2)3CH3 -OH

prednisona

1, 4 -OH -OH

prednisona 21-acetato

1, 4 -OH -OCOCH3

Compuesto de fórmula (II)

Z1 Δ R2 Y

corticosterona

4 -H -OH

tixocortol

4 -OH -SH

corticosterona 21-acetato

4 -H -OCOCH3

hidrocortamato

4 -OH -OCOCH2N(C2H5)2

prednicarbato

1, 4 -OCOC2H5 -OCOC2H5

hidrocortisona tebutato

4 -OH -OCOCH2C(CH3)3

11-desoxicorticosterona

4 -H -OH

11-desoxicortisol

4 -OH -OH

En las composiciones y métodos de la presente invención, el agente potenciador de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (I) en general se utilizan en una relación molar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 0,05:1 (preferiblemente de aproximadamente 1:1 a 5 aproximadamente 0,2:1, incluso más preferiblemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 0,5:1), es decir, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2 moles (preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1 mol) del compuesto de fórmula (II) por cada mol de 10 compuesto de fórmula (I). En situaciones en las que el peso molecular del compuesto de fórmula (II) es similar a aquel del compuesto seleccionado de fórmula (I), una relación peso/peso de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 0,05:1 (preferiblemente 0,2:1 a 1:1, aproximadamente) se 15 aproximará en gran medida a alrededor de 2: a alrededor de 0,05:1 (preferiblemente aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 1:1) de relación molar y se puede utilizar en cambio para facilitar la formulación de las formulaciones farmacéuticas. De hecho, incluso cuando el 20 peso molecular del compuesto de fórmula (I) es 10-20% mayor que aquel del compuesto de fórmula (II), puede emplearse convenientemente una relación de peso de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 0,05:1 (preferiblemente aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 1:1). 25

El criterio para la presente combinación de los compuestos de fórmula (I) y (II) es el siguiente:

Hay dos receptores específicos importantes para la actividad corticosteroidea. Uno es el receptor de glucocorticoides (GCR o GR), que cuantifica la actividad 30 intrínseca relativa, como las fuerzas relativas para unión a este receptor. El receptor GCR es ubicuo, es decir, se encuentra esencialmente en cada célula, de modo que los

esteroides sistémicos (o bien por administración sistémica o por distribución a partir de aplicación local) producirán efectos sistémicos, muchos de ellos indeseados. Este receptor (GCR) es responsable de la ACTIVIDAD. Desde ya, por definición, los glucocorticoides más potentes 5 reemplazan a los más débiles en este receptor específico. En realidad, ésta es la base de la medición de sus actividades relativas.

El segundo receptor implicado en muchos de los glucocorticoides es la Globulina Fijadora de 10 Corticosteroides (CBG), también llamada transcortina. Ésta de nuevo se une específicamente a los corticosteroides y los transporta en el sistema circulatorio general hacia diferentes sitios. Ésta es una unión específica, pero una que no es responsable de actividad. 15

El presente inventor ha descubierto que la unión relativa a dos receptores específicos, GCR y CBG, no se realiza paralelamente. Algunos compuestos con actividad débil (baja unión GCR), se unen fuertemente a la transcortina (CBG). Cabe destacar, no obstante, que 20 mientras todos los corticosteroides se unen a GCR, solamente algunos de ellos se unen eficazmente a la transcortina.

La siguiente tabla muestra las afinidades de unión relativa de GR (GCR) de una serie de glucocorticosteroides 25 representativos para el receptor GCR. Como se puede observar a partir de esta tabla, los compuestos tales como la hidrocortisona y sus ésteres y prednisolona, que son representativos de los compuestos de fórmula (II), tienen valores GCR muy inferiores a los del loteprednol etabonato, 30 un compuesto representativo de fórmula (I).

RBA de glucocorticoides representativos para el receptor GCR (GR)

Compuesto

Fórmula logP rBAa Ref

Beclometasona

C22H29Cl01O05 2,36b 76 [1]

Beclometasona 17-monopropionato

C25H33Cl01O06 3,63 1440 [2, 3]

Beclometasona dipropionato

C28H37Cl01O07 4,40 140 [2, 3]

Betametasona

C22F29F01O05 1,94 79 [4-7]

Budesonida, 22R

C25H34O06 3,24 1120 [8]

Budesonida, 22S

C25H34O06 3,24 420 [8]

Ciclesonida

C32H44O07 5,14b 15 [9, 10]

Ciclesonida, act. metab.

C28H38O06 3,87b 1681 [9, 10]

Clobetasol propionato

C25H32Cl01F01O05 3,83 6300 [7]

Corticosterona

C21 H30O04 1,94 35 [4, 5, 8]

Dexametasona

C22H29F01O05 1,83 100

Etiprednol dicloacetato(BNP-166)

C24H30Cl02O06 4,44b 200 [11]

Flunisolida

C24H31F01O06 2,28 165 [2,3]

Fluticasona propionato

C25H31F03O05S01 4,20 1796 [1-3, 10,12-14]

Hidrocortisona (cortisol)

C21H30O05 1,61 10 [4,6, 8]

Hidrocortisona 17-acetato

C23H32O06 2,30 41 [5]

Hidrocortisona 17-butirato

C25H36O06 3,18 95 [5]

Hidrocortisona 17-propionato

C24H34O06 2,70 79 [5]

Loteprednol etabonato

C24H31Cl01O07 3,03 150 [15, 16]

Mometasona

C22H28Cl02D04 3,11b 88 [14]

Mometasona furoato

C27H30Cl02O06 4,53b 1833 [3, 7, 12-14]

Prednisolona

C21H28O05 1,62 19 [4, 6, 7, 17]

Triamcinolona

C21H27F01O06 1,16 45 [5, 18]

Compuesto

Fórmula logP rBAa Ref

Triamcinolona acetonida

C24H31F01O06 2,53 270 [1, 4-6, 8, 12]

a Las afinidades de unión relativa al receptor se refieren al receptor de glucocorticoides y son relativas a la dexametasona como referencia (rRBADex = 100). El promedio de todos los valores se utilizó si había valores múltiples disponibles b El logP calculado se expone si no se indica ningún logP en la bibliografía

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Si bien el receptor de glucocorticoides (GR o GCR) es el receptor principal que media la actividad de los glucocorticoides y es un determinante importante del potencial terapéutico asociado, por ejemplo, a la eficacia clínica de los glucocorticoides inhalados, a los efectos 30 colaterales tales como la supresión de cortisol, a la potencia inmunosupresora, etc., la transcortina o CBG es una proteína de transporte/carga que se une a esteroides

biológicamente activos con afinidad y especificidad mucho mayor que otras proteínas del plasma, y es un factor perjudicial importante de la biodisponibilidad de los esteroides. La unión de CBG influye en la actividad, ya que solamente la fracción no unida del corticosteroide ejerce 5 actividad.

La tabla siguiente muestra las afinidades de unión a CBG de una serie de esteroides que aparecen en la bibliografía científica. Aquellos de Clase 1 tienen la mayor actividad de unión; de los miembros de Clase 1, 10 aquellos que son glucocorticoides, es decir esteroides antiinflamatorios, son los de mayor interés para la presente invención.

Afinidades de unión a GBC

Compuesto

Log 1/K Clase

aldosterona

-6,279 2

androstanodiol

-5,000 3

5-androsienodiol

-5,000 3

4-androstenodiona

-5,763 3

androsterona

-5,613 3

corticosterona

-7,881 1

cortisol (hidrocortisona)

-7,881 1

cortisona

-6,892 2

deshidroepiandrosterona

-5,000 3

11-desoxicorticosterona

-7,653 1

11-desoxicortisol

-7,881 1

dihidrotestosterona

-5,919 2

estradiol

-5,000 3

estriol

-5,000 3

estrona

-5,000 3

etiocolanolona

-5,225 3

pregnenolona

-5,225 3

Compuesto

Log 1/K Clase

17α-hidroxipregnenolona

-5,000 3

progesterona

-7,380 1

17α-hidroxiprogesterona

-7,740 1

testosterona

-6,724 2

prednisolona

-7,512 1

cortisolacetat

-7,553 1

4-pregneno-3,11,20-triona

-6,779 2

epicorticosterona

-7,200 1

19-nortestosteronea

-6,144 2

16α ,17α-dihidroxiprogesterona

-6,247 2

16a-metilprogesterona

-7,120 1

19-norprogesterona

-6,817 2

2α-methylcortisol

-7,688 1

2α-metil-9α-fluorocortisol

-5,797 2

Datos de la actividad de unión a GBC tras J. Am. Chem. Soc. 1988 110, 5959 y J. Med. Chem. 1993, 36, 433. Clases de actividad 1: alta, 2: intermedia, 3: baja.

Se realizaron experimentos para determinar los valores 5 de unión a CBG (transcortina) específicos para una serie de glucocorticoides y se calcularon los valores CI50.

Procedimiento experimental: Se extrajo sangre venosa de voluntarios sanos en tubos que contenían heparina (5 Us/100 ml suero) y se separaron las células del plasma por 10 centrifugación (1500 g durante 15 min). El plasma se trató con suspensión de carbón (Harvey et al., J. Steroid Biochem 7: 55,1976) con el fin de eliminar los esteroides endógenos. El plasma tratado con carbón se diluyó 100 veces con tampón de unión (Tris-HCl 10 mM; DTT (ditiotreitol) 2 15 mM; EDTA 1,5 mM; Na2MoO4 0,02 M; 10% Glicerol; pH 7,4) y se conservó en alícuotas a -80C. La unión de 3H-cortisol (69,0

Ci/mmol, Amersham Biosciences) se determinó usando el procedimiento de adsorción de carbón, como lo describió previamente Korenmann (Steroids 13:163,1976). En resumen: se añadieron partes alícuotas (0,3 ml) de suero diluido a tubos de ensayo que contenían 3 nM de 3H-cortisol solo o 5 con diversas concentraciones de competidores de esteroides no marcados. La unión no específica se definió usando un exceso de 500 veces el cortisol no marcado. Los ingredientes del ensayo se mezclaron y los tubos se incubaron durante 1 hora en hielo. Al final de la 10 incubación, se añadieron 0,2 ml de suspensión de carbón (0,5% Norit A y 0,05% BSA) a cada tubo. Los tubos se agitaron brevemente y se incubaron durante 10 min adicionales a 0 ºC. Luego se centrifugaron durante 10 min a 15 000 g, y las mismas alícuotas de los sobrenadantes 15 claros se decantaron cuantitativamente en viales de recuento con 3 ml de fluido de centelleos basado en tolueno. La radiactividad se determinó con un radioespectrofluorímetro Wallac LKB 1410. Se calcularon los valores de unión específica y CI50. 20

Resultados: se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2. Unión de diferentes corticosteroides a transcortina (CI50 nM)

Compuesto

Valores CI50- (nM) promedio ± SEM (n)

Cortisol

69 ± 8 (12)

Prednisolona

6,7 ± 1,6 (3)

Prednisona

36 ± 11 (3)

Compuesto

Valores CI50- (nM) promedio ± SEM (n)

Etiprednol Dicloacetato

4502 ± 973 (4)

Loteprednol etabonato

272 ± 27 (4)

Ácido cortiénico (CA)GYKI-24805

117 ± 49 (4)

CA-Me GYKI-25806

5,9 ± 1,4 (4)

Compuesto

Valores CI50- (nM) promedio ± SEM (n)

Δ1-CA GYKI-24762

52 ± 10 (3)

Δ1-CA-Me GYKI-24776

31 ± 11(3)

El presente inventor ha observado que las afinidades de GR y CBG no ocurren en paralelo. La siguiente tabla ilustra gráficamente este punto.

5

Afinidades GR frente a CBG

Las afinidades de unión a GR y CBG no ocurren en paralelo

Compuesto

GR Est. CI50 (nM) CBG Est. CI50 (nM)

prednisolona (PR)

30 7

Δ1-CA, éster metílico (Δ1-CA, Me)

>1000 30

Δ1-ácido cortiénico (Δ1-CA)

>1000 50

cortisol (hidrocortisona, HC)

67 70

Ácido cortiénico (CA)

>1000 120

loteprednol etabonato (LE)

4 270

budesonide (BUD)

0,9 >10000

ciclesonida, act. met. (CIC-AM)

0,5 >10000

fluticasona propionato (FP)

0,4 >10000

mometasona furoato (MF)

0,4 >10000

Bodor, N.; Kuruez, I. 2006, resultados no publicados. Nota: Los GR se calcularon a partir de los RBA.

Se ha descubierto, por ende, que la actividad de los glucocorticoides, según lo representado por la afinidad de GR, no transcurre en paralelo a la unión de transcortina, según lo representado por la afinidad de CBG. La presente 5 invención hace uso de esta carencia de paralelismo. Ya que un valor CI50 inferior representa mayor actividad, los glucocorticoides más activos tienen los más bajos GR Est. CI50 en la tabla de arriba, mientras que aquellos que se unen más fuertemente a la transcortina tienen los más bajos 10 CBG Est. CI50. La hidrocortisona, el corticosteroide natural y los compuestos relacionados (como los ésteres de hidrocortisona) se unen muy bien a la transcortina, aunque son glucocorticoides débiles. Parece ser que la clase de prednisolona (con un doble enlace adicional en la posición 15 C1-C2), se une incluso más fuertemente. Estos compuestos son fuertes aglutinantes de transcortina, significativamente mejores que el loteprednol mucho más potente. Los sustituyentes tales como 6-fluoro, 6-metilo, 9-fluoro, etc. reducen en gran medida la unión de 20 transcortina, de modo que dichos compuestos no pueden potenciarse de manera similar.

Si bien la combinación con ácido cortiénico (CA), O1 CA y ésteres es un aglutinante de CBG eficaz, aunque

totalmente inactivos, estos son compuestos nuevos, prácticamente no estudiados. La presente invención, no obstante, selecciona combinaciones de potentes esteroides de unión a GCR, que tienen débil unión a CBG, con las propiedades inversas, es decir, con débiles GC-s que son 5 fuertes aglutinantes de transcortina. Por ejemplo, la hidrocortisona (HC) relativamente débil, o la cortisona más débil, también la prednisona y la prednisolona (PRN), que tienen propiedades de unión a CBG mucho mayores, en combinación con el loteprednol etabonato (LE) mucho más 10 potente, producen una potenciación importante de la actividad local (piel, nariz, pulmón, colon, etc.), en función del transporte hacia afuera del LE, sin producir ninguna contribución local o sistémica a la actividad de GC deseada. Los estudios que se mencionan a continuación 15 demuestran claramente la potenciación de la actividad (grado y tiempo) del LE en piel humana, cuando se combina con cantidades equivalentes de HC o PRN. La HC o PRN solas no producen ninguna actividad detectable. Véase la Tabla 3 y las FIG. 1 y 2. 20

Por consiguiente, la actividad farmacológica de un glucocorticoide que se une a CBG puede potenciarse en gran medida y la duración de su acción prolongarse mezclando con otro esteroide que tenga afinidad más fuerte hacia CBG. Si el segundo compuesto no tiene actividad de GR fuerte, no se 25 espera que cause ningún efecto colateral inesperado asociado con GR. Por ejemplo, la actividad del esteroide suave loteprednol etabonato, que se une a CBG, aumenta fuertemente y se prolonga combinándolo con hidrocortisona o prednisolona. 30

Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) pueden combinarse con vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables para proveer composiciones farmacéuticas para

uso en el tratamiento de inflamación tópica u otra inflamación localizada. Obviamente, en vista de su falta de actividad sistémica, las composiciones que contienen los compuestos de fórmula (I) no tienen como fin el tratamiento de afecciones en las que se indique la terapia 5 corticosuprarrenal sistémica, p. ej., insuficiencia corticosuprarrenal. Como ejemplos de afecciones inflamatorias que pueden tratarse con las composiciones farmacéuticas que contienen la combinación de un compuesto de fórmula (I) y un compuesto de fórmula (II) y uno o más 10 vehículos farmacéuticos, se pueden mencionar los siguientes: trastornos dermatológicos como dermatitis atópica, acné, psoriasis o dermatitis de contacto; estados alérgicos tales como asma bronquial; enfermedades oftálmicas y enfermedades óticas que implican reacciones 15 alérgicas e inflamatorias agudas y crónicas (por ejemplo, afecciones inflamatorias oftálmicas tales como blefaritis, conjuntivitis, episcleritis, escleritis, queratitis, uveítis anterior y oftalmia simpática, e inflamaciones de oído del oído externo y medio como también inflamación del 20 oído interno, por ejemplo enfermedad de Meniere, que se inyecta o instila en el oído interno a través de la membrana del tímpano de forma análoga al uso actual de dexametasona); enfermedades respiratorias; inflamaciones de la boca, encías y/o garganta, como gingivitis o aftas 25 orales; inflamaciones de la mucosa nasal, por ejemplo aquellas causadas por alergias; inflamaciones del intestino grueso y del intestino delgado, como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; inflamación asociada con artritis; e inflamación anorrectal, prurito y dolor asociado con 30 hemorroides, proctitis, criptitis, fisuras, dolor posoperatorio y prurito anal. Dichas composiciones pueden también aplicarse localmente como medida profiláctica

contra la inflamación y el rechazo de tejido que surgen en relación con los trasplantes.

Obviamente, la opción del vehículo(s) y las formas farmacéuticas variarán con el estado particular por el cual se ha de administrar la composición. 5

Los ejemplos de diversos tipos de preparaciones para administración tópica/local incluyen ungüentos, geles, lociones, cremas, polvos, gotas (p. ej., gotas para ojos, oídos o nariz), pulverizaciones (p. ej., para la nariz o garganta), supositorios, enemas de retención, comprimidos o 10 miniesferas masticables o para chupar (p. ej., para el tratamiento de úlceras aftosas), aerosoles, comprimidos y cápsulas, y soluciones (p. ej., enjuagues bucales para el tratamiento de la cavidad bucal, especialmente la boca o las encías). 15

Los ungüentos y cremas o geles pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes y/o glicoles adecuados. Por consiguiente, dicha base puede incluir, por ejemplo, agua y/o un aceite tal como parafina líquida o un aceite 20 vegetal tal como aceite de cacahuete o aceite de ricino, o un disolvente glicólico tal como propilenglicol o 1,3-butanodiol. Los agentes espesantes que se pueden utilizar de acuerdo con la naturaleza de la base incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, 25 polietilenglicoles, grasa de lana, lanolina hidrogenada y cera de abeja y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes emulsionantes no iónicos.

La solubilidad de los esteroides en el ungüento o la crema puede mejorarse incorporando un alcohol aromático 30 como puede ser alcohol bencílico, alcohol feniletílico o alcohol fenoxietílico.

Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y en general también incluirán uno o más de los siguientes: agentes emulsionantes, agentes disgregantes, agentes de suspensión, espesantes, disolventes, colorantes y perfumes. 5

Los polvos se pueden formar con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, p. ej., talco, lactosa o almidón.

Las gotas se pueden formular con una base acuosa que también comprende uno o más agentes de dispersión, agentes de suspensión o agentes solubilizantes, etc. 10

Las composiciones para pulverización pueden, por ejemplo, formularse como aerosoles con el uso de un propulsor adecuado, p. ej., diclorodifluorometano o triclorofluorometano.

Las formulaciones nebulizadas o en polvo se pueden 15 preparar para inhalación oral en el tratamiento del asma, como se conoce en la técnica.

Las soluciones y suspensiones pueden prepararse para administración oral o rectal para uso en el tratamiento de los intestinos, por ejemplo, como se describe en más 20 detalle en los ejemplos mencionados en lo sucesivo. A su vez, los comprimidos, cápsulas y otras formas de dosificación oral se pueden usar, por ejemplo, en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, siempre que se formulen para liberación demorada (como podría ser tres 25 horas después de su administración) para proteger a los compuestos de las fórmulas (I) y (II) del jugo gástrico y permitir así que alcancen el sitio diana, por ejemplo el duodeno, antes de disolverse.

Las formulaciones parenterales/inyectables se pueden 30 preparar para inyección directa a las articulaciones en el tratamiento de la artritis de acuerdo con métodos conocidos

por los expertos en la técnica de formulaciones parenterales.

Las combinaciones de la presente invención se pueden incorporar a nanoesferas o microesferas en una diversidad de formas de dosificación (oral, tópica, inhalación, etc.) 5 para proveer liberación sostenida/controlada de los compuesto de las fórmulas (I) y (II) a fin de tratar diversas afecciones inflamatorias y/o, en el caso de parches dérmicos o transdérmicos que contienen las combinaciones así incorporadas, para proveer alivio 10 antiinflamatorio de irritaciones dermatológicas causadas por los parches mismos, por ejemplo, como consecuencia de sensibilidad al adhesivo o como consecuencia del uso a largo plazo de productos oclusivos. En un parche dérmico o transdérmico, la combinación de la invención está presente 15 para su acción local o dérmica. Pueden estar presentes otros ingredientes activos para su acción sistémica en un parche transdérmico o para su acción local en un parche dérmico. Por lo tanto, por ejemplo, la combinación de la invención puede incluirse en nanoesferas o microesferas 20 incorporadas a parches para el tratamiento del tabaquismo, p. ej., parches de nicotina, para el tratamiento de afecciones cardiovasculares, p. ej., parches de nitroglicerina; por ejemplo para el tratamiento de afecciones de la menopausia, p. ej., parches que contienen 25 un estrógeno tal como estradiol o un estrógeno tal como estradiol en combinación con una progestina; parches de vapor para el tratamiento de la congestión y afecciones respiratorias relacionadas; parches para tratar el asma, como parches de tulobuterol; parches para el manejo del 30 dolor que contienen analgésicos; parches que contienen otros agentes dermatológicos tales como antibacterianos/antibióticos o antifúngicos; parches que

contienen testosterona o agentes anti-ansiedad o fármacos para tratar el trastorno de déficit de la atención (ADD). Las propiedades de liberación sostenida/controlada de la tecnología de nanoesferas o microesferas para las combinaciones instantáneas también pueden utilizarse 5 ventajosamente junto con dispositivos que necesitan estar en contacto continuo con el cuerpo, como las bombas de insulina y los monitores y puertos continuos de glucosa, nuevamente para proveer alivio antiinflamatorio de afecciones dermatológicas que provienen del uso a largo 10 plazo de productos adhesivos y/u oclusivos. La tecnología de nanoesferas/microesferas puede también utilizarse para administración sostenida (en un periodo de meses o años) de la combinación de la invención desde implantes intravítreos, para reducir y/o inhibir la inflamación de la 15 retina y tratar así la retinopatía, o dicha administración sostenida de la combinación desde stents cardiacos para reducir y/o inhibir la inflamación en su posición. Las nanoesferas pueden, a modo de ejemplo solamente, oscilar entre 100 nm y 800 nm, mientras que las microesferas pueden 20 ilustrarse en intervalos de 2 um a 4 µm o incluso 40 µm a 60 µm o 220 µm a 280 µm. Otras tecnologías pueden, desde ya, utilizarse para controlar la administración dérmica de la presente combinación.

La cantidad de ingrediente activo y potenciador en las 25 composiciones de acuerdo con la invención variaría con los compuestos precisos que se utilicen, el tipo de formulación preparada y la afección particular para la cual se ha de administrar la composición. La formulación en general contendrá entre aproximadamente 0,0001 y aproximadamente 30 5,0% en peso del compuesto de fórmula (I). Las preparaciones tópicas en general contendrán entre 0,0001 y 2,5%, preferiblemente entre 0,01 y 0,5% de compuesto

activo, y se administrarán una vez al día, o según sea necesario. La identidad y la cantidad de compuesto activo determinarán la cantidad del compuesto de fórmula (II) utilizado allí, para mantener las relaciones molares o de peso anteriormente analizadas. Además, en términos 5 generales, los compuestos de las fórmulas (I) y (II) pueden incorporarse a composiciones tópicas y otras composiciones locales formuladas sustancialmente como lo están los tipos de composiciones actualmente disponibles que contienen glucocorticosteroides conocidos, variando la cantidad de 10 compuesto de fórmula (I) de acuerdo con su potencia.

Las composiciones de la invención pueden formularse para incluir otros compuestos activos conocidos como útiles en combinación con esteroides antiinflamatorios, por ejemplo, agentes antifúngicos, antibacterianos, 15 antibióticos y agentes anestésicos locales, por ejemplo, clotrimazol, clioquinol (yodoclorhidroxiquina), yodoquinol, sulfato de polimixina B, sulfato de neomicina, tobramicina, sulfacetamida sódica, gentamicina, bromuro de tonzonio, sulfato de colistina e hidrocloruro de pramoxina. Los 20 esteroides de las fórmulas (I) y (II) pueden combinarse con más de uno de estos agentes activos adicionales cuando se considere apropiado, por ejemplo, con una combinación de sulfato de polimixina B y sulfato de neomicina.

La actividad antiinflamatoria de los compuestos de 25 fórmula (I) se conoce a partir de la patente estadounidense de Bodor No. 4,996,335 anteriormente mencionada y de la bibliografía científica; como se observó precedentemente, uno de estos compuestos, el loteprednol etabonato, actualmente se comercializa en los Estados Unidos para 30 administración oftálmica como agente antiinflamatorio. La suspensión oftálmica estéril al 0,2% que se comercializa está indicada para el alivio temporario de signos y

síntomas de conjuntivitis alérgica estacional, mientras que la suspensión oftálmica estéril al 0,5% comercializada está indicada para el tratamiento de afecciones inflamatorias sensibles a los esteroides de las conjuntivas palpebral y bulbar, la córnea y el segmento anterior del globo, como 5 conjuntivitis alérgica, acné rosácea, queratitis punteada superficial, queratitis por herpes zóster, iritis, ciclitis, conjuntivitis infectiva seleccionada, para reducir edemas e inflamación. Un tercer producto comercializado consiste en una suspensión oftálmica de 10 loteprednol etabonato al 0,5% y tobramicina al 0,3% y está indicada para afecciones oculares inflamatorias sensibles a los esteroides para las cuales se indica un corticosteroide y donde existe una infección ocular bacteriana superficial o riesgo de la misma, y donde el riesgo inherente del uso 15 de esteroides en ciertas conjuntivitis infectivas se acepta para obtener una disminución del edema y la inflamación. Otras formulaciones para administración local para una diversidad de afecciones se encuentran actualmente bajo ensayo clínico. 20

Las combinaciones de la presente invención se han sometido a vasconstricción humana, o ensayos y pruebas de vitropresión.

Dichas pruebas ofrecen una indicación confiable de la actividad antiinflamatoria/glucocorticoidea local. En el 25 caso actual, se han usado para demostrar que los agentes potenciadores representativos de fórmula (II) son inactivos solos en los niveles ensayados, que un compuesto representativo de fórmula (I) es activo solo en los niveles ensayados, y que la administración de un compuesto de 30 fórmula (II) con un compuesto de fórmula (I) potencia la actividad antiinflamatoria o la duración de la acción, o ambas, del compuesto representativo de fórmula (I).

PRUEBAS DE VASOCONSTRICCIÓN HUMANA

OBJETIVO

El objetivo de este estudio es evaluar el aumento de los efectos de vasoconstricción del loteprednol etabonato (LE) con hidrocortisona (HC) o prednisolona (PRN). 5

METODOLOGÍA

Se prepararon soluciones de LE, HC y PRN (0,1 o 1 mM) solas, o mezclas de LE y HC (0,1 + 0,1 mM, o 1 + 1 mM), o LE y PRN (0,1 + 0,1 mM, o 1 + 1 mM) con un vehículo que contenía etanol absoluto y propilenglicol (9:1). Las 10 mezclas resultantes (20 µl) se cargaron en el disco de papel circular (7 mm de diámetro), que se fijó a una película adhesiva impermeable al agua (3M). Después de la evaporación de etanol (20 min), las películas se aplicaron a los antebrazos de voluntarios humanos durante 4 horas. 15 Posteriormente, se leyó la reacción de vasoconstricción y se juzgó por el aspecto de palidez en distintos intervalos de tiempo después de quitar los discos y las películas. La escala gradual fue la siguiente: 0, piel normal; 1, palidez leve; 2, palidez con por lo menos dos vértices marcados; 3, 20 palidez uniforme con una zona clara destacada en los sitios de aplicación; 4, palidez muy intensa. Debido a las variaciones relativamente altas de respuesta entre los voluntarios, se tomó una puntuación total de 4 pruebas en cada punto de tiempo para la evaluación de la actividad. 25

RESULTADOS Y ANÁLISIS

La prueba de vasoconstricción se ha utilizado como índice de absorción percutánea, actividad y biodisponibilidad de glucocorticoides. En este estudio, la adición de HC y PRN se investigó para evaluar sus efectos 30 sobre la actividad del LE. En base a hallazgos previos, tanto la HC como la PRN se unen fácilmente a los receptores de transcortina, y la actividad farmacológica de los

corticosteroides no se correlacionó a las uniones de transcortina; la siguiente hipótesis fue establecida por el inventor: al aplicarse junto con LE, HC o PRN ocupan los sitios del receptor de transcortina que están fácilmente disponibles para LE, provocando que más moléculas de LE se 5 unan a los receptores de glucocorticoides, potenciando de este modo la actividad farmacológica local del LE.

Los resultados que se exponen en la Tabla 3 y en las FIG. 1 y 2 indican que, por sí mismo, el LE demostró buena actividad de vasoconstricción, y tanto la HC como la PRN no 10 demostraron actividad en el intervalo de concentración de 0,1 a 1 mM. La actividad del LE aumentó en gran medida con la adición de las mismas cantidades de HC o PRN (incremento del 60-80% después de la coadministración de 0,1 mM, e incremento del 60-75% después de la coadministración de 1 15 mM). Dado que la actividad de vasoconstricción de la HC fue 500 veces menor (50 mM HC frente a 0,1 mM LE ensayado), y que la de la PRN fue 250 menor (25 mM PRN frente a 0,1 mM LE ensayado) que aquella del LE como se indicó previamente, se puede considerar que el aumento de la actividad de 20 vasoconstricción del LE por parte de HC y PRN no se debe a las uniones al receptor de glucocorticoides de HC y PRN, sino al aumento de las uniones al receptor de glucocorticoides del LE. Por lo tanto, estos resultados han confirmado la hipótesis. 25

Tabla 3 – Actividad de vasoconstricción (puntuación total de 4 pruebas).1,2,3

Concentración mM

Tiempo después de la eliminación, h 2 4 6 8 10 16 18 24

0,1 mM

LE

2 3 5 5 3 1 1 1

LE+ HC

3 7 9 8 8 3 2 2

LE + PRN

2 5 7 8 8 3 2 2

HC

0 0 0 0 0 0 0 0

PRN

0 0 0 0 0 0 0 0

1 mM

LE

6 7 8 8 9 6 5 2

LE + HC

8 10 13 13 13 10 8 4

LE+PRN

7 11 12 14 12 9 7 5

HC

0 0 0 0 0 0 0 0

PRN

0 0 0 0 0 0 0 0

1Los compuestos se disolvieron en solución de etanol/propilenglicol (9/1) y se aplicaron 20 µl de las mezclas a parches circulares (7 mm de diámetro). Los parches se aplicaron a los antebrazos de voluntarios 5 humanos, y se cubrieron con una película impermeable al agua durante 4 horas. La intensidad de la vasoconstricción se juzgó en distintos periodos de tiempo después de quitar los parches. 2La escala gradual fue la siguiente: 0, piel normal; 1, palidez leve; 2, palidez con por lo menos dos 10 vértices marcados; 3, palidez uniforme con una zona clara destacada en los sitos de aplicación; 4, palidez muy intensa. 3Se tomaron las puntuaciones totales en cada periodo de tiempo debido a las grandes variaciones entre las respuestas individuales. 15

CONCLUSIONES

Los resultados obtenidos indican que la actividad y duración de la acción de un potente esteroide que se une a CBG de fórmula (I) se puede potenciar significativamente con la adición de otro esteroide de unión a CBG más fuerte 20 pero de menor actividad GR de fórmula (II), afectando la concentración del esteroide no unido y los procesos de transporte hacia el exterior.

Los siguientes Ejemplos ilustran diversas formulaciones adecuadas para administrar las combinaciones de un compuesto de fórmula (I) y un compuesto de fórmula (II) para tratar diversas clases de afecciones inflamatorias locales. 5

En estos Ejemplos, los porcentajes son en peso, a menos que se indique lo contrario.

EJEMPLO 1

Se prepara una suspensión nasal que tiene la siguiente composición: 10

SUSPENSIÓN NASAL

Loteprednol etabonato (LE) 0,5 a 1,0 g

Hidrocortisona 0,5 a 1,0 g (en relación 1:1 a LE)

Glicerina concentrada 2,6 g 15

Polisorbato 80 0,2 g

Celulosa microcristalina

carmelosa sódica 2,0 a 3,0 g

Ácido cítrico c.s.

Cloruro de benzalconio 0,005 g 20

Agua purificada c.s: 100 g (pH 5,5)

La suspensión se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente estadounidense de Doi No. 6,368,616 B1 del 9 de abril de 2002, excepto por la adición de hidrocortisona, que puede ocurrir 25 simultáneamente con la adición de loteprednol etabonato.

Alternativamente, se pueden usar entre 0,1 y 0,5 g de hidrocortisona en lugar de la cantidad de 0,5 a 1,0 g anteriormente mencionada.

EJEMPLO 2 30

Se prepara una suspensión nasal que tiene la siguiente composición:

SUSPENSIÓN NASAL

Loteprednol etabonato 0,5 g

Prednisolona 0,1 a 0,5 g

Propilenglicol 2,0 g

Polioxietileno hidrogenado

aceite de ricino 60 0,2 g 5

celulosa microcristalina

carmelosa sódica 3,0 g

Ácido fosfórico c.s.

Cloruro de benzetonio 0,005 g

Agua purificada c.s. 100 g (pH 5,5) 10

La suspensión se puede preparar de acuerdo con el procedimiento de la patente '616 antes mencionada, excepto por la adición de prednisolona, que se puede realizar simultáneamente con la adición de loteprednol etabonato.

Las formulaciones nasales anteriormente mencionadas se 15 pueden modificar, como se describe en la patente '616.

Las siguientes formulaciones se pueden preparar usando procedimientos de producción de rutina para formulaciones de estos tipos.

EJEMPLO 3 20

Se prepara una suspensión en gotas para ojos que tiene la siguiente composición:

SUSPENSIÓN EN GOTAS PARA OJOS

Loteprednol etabonato 0,5 g

Prednisolona 0,1 a 0,5 g 25

Ácido ε-aminocaproico 0,1 g

Tiloxapol 0,3 g

Polivinilpirrolidona

(viscosidad intrínseca = 30) 0,6 g

Edentato sódico 0,01 g 30

Cloruro de benzalconio (10 p/v %) 0,05 ml

Ácido clorhídrico c.s.

Agua pura esterilizada c.s. 100 ml

pH 5,53

Se pueden destilar 0,05 a 0,1 ml de esta suspensión en el ojo 3 a 10 veces por día.

Esta formulación en suspensión se puede modificar como se describe en la patente estadounidense de Inada et al No. 5 5,916,550, del 29 de junio de 1999, excepto por la adición de prednisolona al momento de la incorporación de loteprednol etabonato, para proveer otras suspensiones acuosas para uso en el ojo o la nariz, que no se expongan a depresión de pH incluso después de almacenamiento 10 prolongado.

EJEMPLO 4

Se prepara un ungüento que tiene la siguiente composición:

UNGÜENTO 15

Compuesto de fórmula (I)

p. ej., loteprednol etabonato 0,20% p/p

Compuesto de fórmula formula (II),

p. ej., Prednisona 0,10 a 0,20% p/p

Parafina líquida 10,0% p/p 20

Parafina blanda blanca 89,5% p/p

EJEMPLO 5

Se prepara una miniesfera para úlcera aftosa que tiene la siguiente composición:

MINIESFERA PARA ÚLCERA AFTOSA 25

Compuesto de fórmula (I),

p. ej., loteprednol etabonato 0,20 mg

Compuesto de fórmula (II),

p. ej., corticosterona 0,05 a 0,3 mg

Lactosa 69,0 mg 30

Goma arábiga 3,00 mg

Estearato de magnesio 0,75 mg

EJEMPLO 6

Se prepara un enema de retención que tiene la siguiente composición:

ENEMA DE RETENCIÓN

Compuesto de fórmula (I), 5

p. ej., loteprednol etabonato 0,01 % p/v

Compuesto de fórmula formula (II),

p. ej., hidrocortisona 0,01 % p/v

Tween 80 0,05% p/v

Etanol 0,015% p/v 10

Propilparabeno 0,02 % p/v

Metilparabeno 0,08% p/v

Agua destilada c.s.

100

volúmenes 15

EJEMPLO 7

Se preparan gotas para ojos que tienen la siguiente composición:

GOTAS PARA OJOS

Compuesto de fórmula (I), 20

p. ej., loteprednol etabonato 0,2% p/v

Compuesto de fórmula formula (II),

p. ej., prednisolona acetato 0,10 a 0,20% p/v

Tween 80 2,5% p/v

Etanol 0,75% p/v 25

Cloruro de benzalconio 0,02% p/v

Fenil etanol 0,25% p/v

Cloruro de sodio 0,60% p/v

Agua para inyección c.s. 100 volúmenes

EJEMPLO 8 30

Se prepara un ungüento dérmico que tiene la siguiente composición:

UNGÜENTO DÉRMICO

Compuesto de fórmula (I),

p. ej., loteprednol etabonato 0,2% p/p

Compuesto de fórmula (II),

p. ej., hidrocortisona 0,2% p/p

Parafina líquida 10,0% p/p 5

Parafina blanda blanca 88,8% p/p

EJEMPLO 9

Se prepara una miniesfera para úlcera aftosa que tiene la siguiente composición:

MINIESFERA PARA ÚLCERA AFTOSA 10

Compuesto de fórmula (I),

p. ej., loteprednol etabonato 0,15 mg

Compuesto de fórmula (II),

p. ej., hidrocortisona 0,5 a 0,15 mg

Lactosa 60,25 mg 15

Goma arábiga 3,0 mg

Estearato de magnesio 0,75 mg

EJEMPLO 10

Se prepara un enema de retención que tiene la siguiente composición: 20

ENEMA DE RETENCIÓN

Compuesto de fórmula (I),

p. ej., loteprednol etabonato 0,1% p/v

Compuesto de fórmula (II),

p. ej., hidrocortisona acetato 0,1 % p/v 25

Tween 80 0,05% p/v

Etanol 0,015% p/v

Propilparabeno 0,02% p/v

Metilparabeno 0,08% p/v

Agua destilada c.s. 100 30

volúmenes

EJEMPLO 11

Se preparan gotas para ojos que tienen la siguiente composición:

GOTAS PARA OJOS

Compuesto de fórmula (I),

p. e., loteprednol etabonato 0,2% p/v 5

Compuesto de fórmula (II),

p. ej., prednisolona 0,1 a 0,2% p/v

Tween 80 2,5% p/v

Etanol 0,75% p/v

Cloruro de benzalconio 0,02% p/v 10

Fenil etanol 0,25% p/v

Cloruro de sodio 0,60% p/v

Agua para inyección c.s. 100

volúmenes

EJEMPLO 12 15

Se preparan gotas para ojos que tienen la siguiente composición:

GOTAS PARA OJOS

Compuesto de fórmula (I),

p. ej., loteprednol etabonato 0,5% p/v 20

Compuesto de fórmula (II),

p. ej., hidrocortisona 0,2 a 0,5% p/v

Povidona 0,6% p/v

Cloruro de benzalconio 0,02% p/v

Edetato sódico U.S.P. 0,10% p/v 25

Glicerina U.S.P. 2,5% p/v

Tiloxapol U.S.P. 3,0% p/v

Cloruro de sodio 0,3% p/v

Sodium γ-aminobutirato 1,0% p/v

Agua destilada estéril c.s. 100 30

volúmenes

Los ingredientes anteriormente mencionados se combinan, luego se controla el pH y, si es necesario, se ajusta hasta 5,0-5,5 basificando con hidróxido sódico o acidificando con ácido clorhídrico.

Incluso otras composiciones pueden formularse 5 convenientemente usando técnicas conocidas.

Por lo tanto, por ejemplo, una formulación para inhalación adecuada para uso en el tratamiento del asma puede prepararse como una unidad de aerosol dosificada que contiene un compuesto representativo de fórmula (I) tal 10 como loteprednol etabonato y un compuesto representativo de fórmula (II) tal como hidrocortisona, prednisolona, prednisona o corticosterona, de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica de formulaciones farmacéuticas. Dicha unidad en aerosol puede contener una suspensión 15 microcristalina de loteprednol etabonato y uno de los compuestos anteriormente mencionados de fórmula (II) en una relación de peso (II):(I) de 0,5:1 o 0,2: 1 a 1:1 en propulsores adecuados (p. ej., triclorofluorometano y diclorodifluorometano y diclorotetrafluoroetano), con ácido 20 oleico, sorbitán trioleato u otro agente de dispersión adecuado. Cada unidad típicamente contiene 1-10 miligramos del loteprednol etabonato anteriormente mencionado, de los cuales aproximadamente 5-50 microgramos se liberan en cada accionamiento. 25

Otro ejemplo de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención es una espuma adecuada para el tratamiento de una amplia diversidad de trastornos anorrectales inflamatorios, que se ha de aplicar por vía anal o perianal, que comprende de 0,1% a 0,5% de un 30 compuesto de fórmula (I) tal como loteprednol etabonato y 0,05% o 0,5%, respectivamente, de hidrocortisona o prednisolona, y 1% de un anestésico local tal como

hidrocloruro de pramoxina, en una base de espuma mucoadhesiva de propilenglicol, alcohol estearílico etoxilado, éter polioxietilen-10-estearílico, alcohol cetílico, metilparabeno, propilparabeno, trietanolamina y agua, con propulsores inertes. Alternativamente, se pueden 5 emplear 0,2% o 1,0% de hidrocortisona o prednisolona.

Incluso otra formulación farmacéutica de acuerdo con la invención es una solución o suspensión adecuada para uso como enema de retención, de la cual una dosis unitaria típicamente contiene 40-80 miligramos de un compuesto de 10 fórmula (I) tal como loteprednol etabonato y entre 0,1 y 1 veces la cantidad de un compuesto de fórmula (II), preferiblemente hidrocortisona o prednisolona, junto con cloruro de sodio, polisorbato 80 y 1 a 6 onzas de agua (donde el agua se añade poco antes del uso). La suspensión 15 puede administrarse como un enema de retención o por goteo continuo varias veces a la semana en el tratamiento de colitis ulcerosa.

Otra formulación ilustrativa es una suspensión combinada de esteroide y antibiótico de múltiples dosis 20 para uso oftálmico tópico. Cada ml de suspensión contiene: como ingredientes activos, tobramicina 0,3% (3 mg) y loteprednol etabonato 0,5% (5 mg); como sinérgicos, hidrocortisona 0,1 a 0,5% (1 a 5mg); como conservante, cloruro de benzalconio 0,01%; y como inactivos tiloxapol, 25 edetato disódico, cloruro de sodio, hidroxietilcelulosa, sulfato sódico, ácido sulfúrico y/o hidróxido sódico (para ajustar el pH) y agua purificada.

Otro ejemplo de una combinación de antibiótico/esteroide para uso oftálmico contiene 0,5% 30 loteprednol etabonato, 0,1 a 0,5% hidrocortisona o prednisolona y 0,3% tobramicina junto con edetato disódico, glicerina, povidona, agua purificada, tiloxapol y 0,01%

cloruro de benzalconio como conservante. Cada ml contiene 5 mg de loteprednol etabonato, 1-5 mg de hidrocortisona o prednisolona y 3 mg de tobramicina. Se pueden añadir ácido sulfúrico y/o hidróxido sódico para ajustar el pH hasta 5,7 a 5,9 y lograr isotonicidad. 5

Otro ejemplo es un ungüento combinado de antibiótico y esteroide estéril, de múltiples dosis para uso oftálmico tópico. Cada gramo de ungüento contiene: como ingredientes activos, tobramicina 0,3% (3 mg) y loteprednol etabonato 0,2% (2 mg); como sinérgico, prednisolona acetato 0,05% a 10 0,1% (0,5 a 1 mg); como conservante, clorobutanol 0,5%; y como inactivos, aceite mineral y vaselina blanca.

Incluso otra formulación ilustrativa es una suspensión oftálmica estéril antinfectiva/antiinflamatoria que contiene: como ingredientes activos, sulfacetamida de sodio 15 al 10% y loteprednol etabonato (suspensión microfina) 0,5%; como sinérgico, prednisona 0,1 a 0,2%; como conservante, cloruro de benzalconio (0,004%); como inactivos, alcohol polivinílico al 1,4%, polisorbato 80, edetato disódico, fosfato sódico dibásico, fosfato de potasio monobásico, 20 tiosulfato de sodio, ácido clorhídrico y/o hidróxido sódico para ajustar el pH, y agua purificada. Se puede formular una composición similar para administración ótica.

Otro ungüento oftálmico que contiene un antibacteriano y un corticosteroide se ejemplifica mediante un ungüento 25 estéril que contiene como activos, sulfacetamida sódica al 10% y loteprednol etabonato, 0,2%; como sinérgico, hidrocortisona, 0,05% a 0,2%; como conservante, acetato fenilmercúrico (0,0008%); y como inactivos, aceite mineral, vaselina blanca y vaselina, y alcohol lanolínico. 30

Otro ejemplo de una formulación oftálmica estéril es una suspensión antiinflamatoria/antinfectiva que contiene, como ingredientes activos, loteprednol etabonato

(suspensión microfina) 0,5%, sulfato de neomicina equivalente a 0,35% base de neomicina, sulfato de polimixina B 10.000 unidades/ml; como sinérgico, prednisona, 0,10 a 0,5%; como conservante, timerosal 0,001%; y como ingredientes inactivos, alcohol polivinílico 5 al 1,4%, polisorbato 80, propilenglicol, acetato de sodio y agua purificada.

Incluso otra suspensión oftálmica estéril ilustrativa que es un producto combinado tópico, antiinflamatorio/antinfectivo contiene: como ingredientes 10 activos, sulfato de gentamicina equivalente a 0,3% base de gentamicina y loteprednol etabonato (suspensión microfina) 0,5%; como sinérgico, corticosterona, 0,2 a 0,5%; como conservante, cloruro de benzalconio 0,005%; como ingredientes activos, alcohol polivinílico al 1,4%, edetato 15 disódico, hidroxipropil metilcelulosa, polisorbato 80, citrato de sodio dihidratado, cloruro de sodio y agua purificada. La composición puede contener hidróxido sódico y/o ácido clrohídrico para ajustar el pH hasta el intervalo de 5,5 a 6,6. 20

Otra formulación en suspensión oftálmica estéril contiene, por ml: como activo, loteprednol etabonato 2 mg (0,2%); como sinérgico, 11-desoxihidrocortisona 0,1 a 0,2 mg; como conservante, cloruro de benzalconio 0,01%; como inactivos, edetato disódico, glicerina, povidona, agua 25 purificada y tiloxapol. Se pueden añadir ácido clorhídrico y/o hidróxido sódico para ajustar el pH hasta 5,3 a 5,6.

Incluso otra formulación en suspensión oftálmica estéril contiene, por ml: como ingrediente activo, loteprednol etabonato 5 mg (0,5%); como sinérgico, acetato 30 de hidrocortisona 0,1 a 0,5 mg; como conservante, cloruro de benzalconio 0,01%; como ingredientes activos, edetato disódico, glicerina, povidona, agua purificada y tiloxapol.

Se pueden añadir ácido clorhídrico y/o hidróxido sódico para ajustar el pH de 5,3 a 5,6.

Para uso dermatológico, en el tratamiento de infecciones fúngicas con inflamación asociada, se puede formular una crema o loción que combine clotrimazol, un 5 agente antifúngico sintético, un compuesto de fórmula (I) y un compuesto de fórmula (II). Una crema o loción adecuada contiene, en cada gramo de crema o loción: 10 mg de clotrimazol, 0,5 mg de loteprednol etabonato y 0,1 a 0,5 mg de hidrocortisona, en una base de crema o loción hidrófila 10 que consiste en agua purificada, aceite mineral, vaselina blanca, alcohol cetearílico 70/30, ceteareth-30, propilenglicol, fosfato sódico monobásico monohidratado y ácido fosfórico, con alcohol bencílico como conservante. Si es necesario, la loción puede contener hidróxido sódico. 15

Las cápsulas o comprimidos adecuados para administración oral en el tratamiento de la enfermedad de Crohn pueden formularse para proteger los compuestos de las fórmulas (I) y (II) del jugo gástrico y para disolver cuando alcanzan un pH mayor en el duodeno. En una 20 formulación de este tipo, cada cápsula contiene 5-20 mg de loteprednol etabonato micronizado, 2-10 mg de hidrocortisona micronizada, con etilcelulosa, acetil tributil citrato, copolímero de ácido metacrílico de tipo C, trietil citrato, antiespuma M, polisorbato 80, talco y 25 esferas de azúcar, en un recubrimiento compuesto por gelatina, óxido de hierro y óxido de titanio. Los gránulos de la formulación se recubren para prevenir la disolución en el jugo gástrico, pero se disuelven a pH>5,5, normalmente cuando los gránulos llegan al duodeno. Después 30 de eso, una matriz de etilcelulosa con los esteroides los libera en un modo dependiente del tiempo en el lumen intestinal.

Para el tratamiento del asma, se puede formular una suspensión estéril para inhalación mediante un nebulizador con chorro de aire comprimido. La suspensión contiene, como el ingrediente activo, loteprednol etabonato micronizado; como el agente potenciador, hidrocortisona micronizada o 5 acetato de hidrocortisona (en una relación en peso de 0,2:1 a 1:1 a loteprednol etabonato); y como inactivos, edetato disódico, cloruro de sodio, citrato de sodio, ácido cítrico, polisorbato 80 y agua para inyección. Las ampollas de dosis unitaria contienen 0,5, 1,0, 1,5 y 2,0 mg de 10 loteprednol etabonato.

Una preparación alternativa para el tratamiento del asma consiste en un inhalador de polvo seco de múltiples dosis impulsado por inhalación que contiene solamente loteprednol etabonato micronizado e hidrocortisona 15 micronizada. Cada accionamiento está diseñado para proveer 400 mcg de loteprednol etabonato y aproximadamente 250 mcg de hidrocortisona y para actuar directamente sobre el aparato respiratorio.

Para el tratamiento y la administración de síntomas 20 nasales de rinitis alérgica estacional o perenne, se puede utilizar una pulverización o gel nasal. Dicha formulación nasal consiste en un pulverizador de bomba manual dosificado que contiene una suspensión micronizada de loteprednol etabonato y acetato de hidrocortisona en un 25 medio acuoso. El medio también contiene celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, dextrosa anhidra, polisorbato 80, edetato disódico, sorbato de potasio y agua purificada, con ácido clorhídrico añadido para ajustar el pH hasta aproximadamente 4,5. La 30 formulación está diseñada para administrar 50 o 100 mcg de loteprednol etabonato y 25-100 mcg, respectivamente, de acetato de hidrocortisona por pulverización.

Para tratar las manifestaciones pruríticas e inflamatorias de dermatosis sensibles a esteroides antiinflamatorios, especialmente lesiones localizadas secas y escamosas, se puede emplear una cinta que contiene un ingrediente activo y potenciador, tanto como vehículo como 5 venda oclusiva. Dicho producto consiste en una cinta quirúrgica plástica impermeable a la humedad que contiene loteprednol etabonato e hidrocortisona. Cada centímetro cuadrado de cinta contiene 10 mg de loteprednol etabonato y 2 a 5 mg de hidrocortisona distribuidos uniformemente en la 10 capa adhesiva. La cinta está hecha de película de polietileno, mientras que el adhesivo es un copolímero sintético de éster de acrilato y éster acrílico.

Para el tratamiento de la colitis ulcerosa, se puede formular una suspensión rectal en un enema desechable de 15 dosis unitaria para fácil autoadministración. Una unidad de dosis unitaria, desechable típica para administración rectal contiene 60 ml de suspensión que contiene: 10-100 mg de loteprednol etabonato y 5-100 mg de hidrocortisona (en una relación de peso de 0,5:1 o 1:1 a loteprednol 20 etabonato) en una solución acuosa que contiene carbómero 934P, polisorbato 80, agua purificada, hidróxido sódico y metilparabeno.

Para el tratamiento de infecciones bacterianas superficiales del canal auditivo y el tratamiento de 25 infecciones de mastoidectomía y cavidades de fenestración acompañadas por inflamación, se puede usar una suspensión ótica. Dicha suspensión contiene sulfato de colistina y sulfato de neomicina como antibióticos, los esteroides seleccionados de fórmulas (I) y (II) y bromuro de tonzonio, 30 un agente activo de superficie; por ejemplo, una suspensión que contiene, por ml: actividad de base de colistina, 3 mg (como el sulfato); actividad de base de neomicina, 3,3 mg

(como el sulfato); loteprednol etabonato, 10 mg (1%); hidrocortisona, 2 a 10 mg (0,2 a 1%), bromuro de tonzonio, 0,5 mg (0,5%), polisorbato 80, ácido acético y acetato de sodio en un vehículo acuoso tamponado. Se añade timerosal (0,002%) como conservante. La suspensión se tampona a pH 5. 5

Se puede formular una espuma para uso en el tratamiento de manifestaciones inflamatorias y pruríticas de dermatosis sensibles a corticosteroides de la región anal. Una espuma ilustrativa contiene 1% de loteprednol etabonato, 0,2 a 1% de hidrocortisona y 1% de hidrocloruro 10 de pramoxina (un anestésico local) en una base hidrófila que contiene alcohol cetílico, cera emulsionante, metilparabeno, éter poliloxietilen-10 estearílico, propilenglicol, propilparabeno, agua purificada, trolamina, isobuteno y propano. 15

Para inyección intramuscular, intrasinovial, de tejido blando o intralesión para diversas afecciones, especialmente para inyección intrasinovial o de tejido blando como terapia de sinovitis de artrosis, artritis reumatoide, bursitis aguda y sub-aguda, artritis gotosa 20 aguda, epicondilitis, tenosinovitis no específica aguda y artrosis postraumática, se puede formular una suspensión estéril. Cada ml de suspensión contiene 20, 40 u 80 mg/ml de loteprednol etabonato; y 10, 20 o 40 o 20, 40 u 80 mg/ml, respectivamente, de hidrocortisona o acetato de 25 hidrocortisona, respectivamente; junto con polietilenglicol 3350, polisorbato 80, fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico USP, alcohol bencílico (como conservante), cloruro de sodio (para ajustar la tonicidad) y cuando sea necesario para ajustar el pH hasta dentro de 3,5 a 7,0, 30 hidróxido sódico y/o ácido clorhídrico.

Para uso en el tratamiento de hemorroides inflamadas, proctitis post-irradiación, como auxiliar en el tratamiento

de colitis ulcerosa crónica, criptitis, otras afecciones inflamatorias anorrectales o causadas por prurito anal, se pueden formular supositorios. Dichos supositorios contienen 10-25 mg de loteprednol etabonato y 10-25 de hidrocortisona (en una relación en peso de 1:1 al loteprednol etabonato) 5 en una base de cocoglicérido hidrogenado.

Para el alivio de manifestaciones inflamatorias y pruríticas de dermatosis sensibles a los corticosteroides de la región anal, se puede utilizar una crema rectal. Una crema rectal ilustrativa contiene 1% de loteprednol 10 etabonato, 1% de hidrocortisona y 1% de hidrocloruro de pramoxina (un anestésico tópico) en una base lavable y no grasa que contiene ácido esteárico, alcohol cetílico, aquaphor, palmitato de isopropilo, estearato de polioxilo 40, propilenglicol, sorbato de potasio al 0,1%, ácido 15 sórbico al 0,1%, trietanolamina, laurilsulfato y agua.

Para diversas afecciones dérmicas que tienen tanto un componente inflamatorio/prurítico como un componente fúngico/bacteriano, se puede formular una composición tópica que contenga un compuesto de fórmula (I), un 20 compuesto de fórmula (II) y yodoquinol (como agente antifúngico y antibacteriano). Una crema ilustrativa contiene, por gramo, 10 mg de loteprednol etabonato, 2 a 10 mg de hidrocortisona y 10 mg de yodoquinol en una base no grasa de agua purificada, propilenglicol, gliceril 25 monostearato SE, colesterol y esteroles relacionados, isopropil miristato, polisorbato 60, alcohol cetílico, sorbitan monostearato, polioxil 40 estearato, ácido sórbico y polisorbato 20.

Se puede formular otra preparación tópica para uso 30 dermatológico en el tratamiento de afecciones con un componente inflamatorio/prurítico y un componente fúngico/bacteriano, que contenga un compuesto de fórmula

(I), un compuesto de fórmula (II) y yodoclorhidroxiquina (también conocida como clioquinol), que tiene propiedades antifúngicas y antibacterianas. Estos ingredientes se formulan, por ejemplo, como una crema, ungüento o loción que contiene 3% de yodoclorhidroxiquina, 0,5% o 1,0% de 5 loteprednol etabonato y 0,2 a 1,0% de prednisolona acetato.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una combinación que comprende:

   (a) un compuesto que tiene la fórmula:

   en la que: 5

   R1 es alquilo C1-C7;

   Z es carbonilo o p-hidroximetileno;

   X es Cl o F;

   y la línea punteada en el anillo A indica que la unión 1,2 está saturada o insaturada; y 10

   (b) un compuesto que tiene la fórmula:

   en la que:

   Z1 es carbonilo, p-hidroximetileno o metileno;

   R2 es H, -OH o -OCOR3 donde R3 es alquilo C1-C5; 15

   Y es -OH, -SH o -OCOR4, donde R4 es alquilo C1-C5, ciclopentiletilo o dietilaminometilo;

   y la línea punteada se define como anteriormente;

   en una cantidad antiinflamatoria combinada, sinérgicamente eficaz;

   siendo la cantidad de compuesto de fórmula (II) suficiente para potenciar la actividad antiinflamatoria o la duración de la acción, o ambas, de dicho compuesto de fórmula (I), 5 donde dicha cantidad de dicho compuesto de fórmula (II) sola es insuficiente como para tener actividad antiinflamatoria;

   con la salvedad de que la combinación excluye cualquier compuesto de fórmula: 10

   en la que:

   R es H o alquilo C1-C4;

   Z2 es carbonilo o β-hidroximetileno;

   X1 es -O- o -S-; 15

   R5 es -OH, -OR6, -OCOOR6 o -OCOR7 donde R6 es alquilo C1-C4 y R7 es alquilo C1-C4, fluorometilo o clorometilo;

   y la línea punteada es como se ha definido anteriormente;

   con la salvedad de que cuando R es alquilo C1-C4, entonces R5 es -OH. 20
2. 2. Una combinación según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) es:

   (a) 17α-etoxicarbonilox-11β-hidroxiandrosta-1,4-dien-3-ona-17β-carboxilato de clorometilo;

   (b) 11β-hidroxi-17α-metoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-25 17β-carboxilato de clorometilo;

   (c) 17α-etoxicarbonilox-11β-hidroxiandrost-4-en-3-ona-17β-carboxilato de clorometilo;

   (d) 17α-butoxicarboniloxi-11β-hidroxiandrost-4-en-3-ona-17β-carboxoliato de clorometilo;

   (e) 11β-hidroxi-17α-isopropoxicarboniloxiandrost-4-en-3-5 ona-17β-carboxilato de clorometilo;

   (f) 11β-hidroxi-17α-isopropoxicarboniloxiandrosta-1,4-dien-3-ona-17β-carboxilato de clorometilo;

   (g) 11β-hidroxi-17α-isobutoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-17β-carboxilato de clorometilo; 10

   (h) 11β-hidroxi-17α-propoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-17β-carboxilato de clorometilo;

   (i) 11β-hidroxi-17α-isopropoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-17β-carboxilato de fluoroxnetilo;

   (j) 11β-hidroxi-17α-n-propoxicarboniloxiandrosta-1,4-dien-15 3-ona-17β-carboxilato de clorometilo; o

   (k) 11β-hidroxi-17α-metoxicarboniloxiandrosta-1,4-dien-3-ona-17β-carboxilato de clorometilo.
3. 3. Una combinación según la reivindicación 1, en la que, en el compuesto de fórmula (I), 20

   (a) R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o isobutilo, X es cloro y Z es p-hidroximetileno, y/o

   (b) la unión 1,2 está insaturada.
4. 4. Una combinación según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) es loteprednol etabonato. 25
5. 5. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el compuesto de fórmula (II) es cortisona, acetato de cortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, hidrocortisona aceponato, hidrocortisona butirato, cortisona 21-30 ciclopentanopropionato, hidrocortisona 21-cipionato, hidrocortisona valerato, prednisolona, prednisolona, acetato, prednisolona tebutato, prednisolona 21-pivalato,

   prednisolamato, prednival, prednisona, prednisona 21-acetato, corticosterona, tixocortol, corticosterona 21-acetato, hidrocortamato, 11-desoxicorticosterona, 11-desoxihidrocortisona, prednicarbato o hidrocortisona tebutato, especialmente acetato de hidrocortisona, 5 hidrocortisona butirato, prednisolona, prednisolona acetato, prednisona, corticosterona, 11-desoxicorticosterona u 11-desoxihidrocortisona.
6. 6. Una composición farmacéutica que comprende:

   (1) una combinación según una cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 5, y

   (2) un vehículo no tóxico, farmacéuticamente aceptable para ello, adecuado para aplicación tópica u otra aplicación local.
7. 7. Una composición farmacéutica que comprende: 15

   (1) una cantidad antiinflamatoria combinada sinérgicamente eficaz de:

   (a) loteprednol etabonato; y

   (b) un compuesto que tiene la fórmula:

   20

   en la que Z1 es carbonilo, β-hidroximetileno o metileno; R2 es H, -OH o -OCOR3 donde R3 es alquilo C1-C5; Y es -OH, -SH o -OCOR4 donde R4 es alquilo C1-C5; y la línea punteada en el anillo A indica que la unión 1,2 está saturada o insaturada, donde la cantidad de compuesto de fórmula (II) 25 es suficiente para potenciar la actividad antiinflamatoria

   o la duración de la acción, o ambas, del loteprednol etabonato, donde dicha cantidad de dicho compuesto de fórmula (II) sola es insuficiente como para tener actividad antiinflamatoria; y

   (2) un vehículo no tóxico, farmacéuticamente aceptable para 5 aplicación tópica u otra aplicación local;

   con la salvedad de que la composición excluye cualquier compuesto que tenga la fórmula:

   10

   en la que:

   R es H o alquilo C1-C4;

   Z2 es carbonilo o β-hidroximetileno;

   X1 es -O- o-S-;

   R5 es -OH, -OR6, -OCOOR6 o -OCOR7 donde R6 es alquilo C1-C4 y 15 R7 es alquilo C1-C4, fluorometilo o clorometilo;

   y la línea punteada es como se ha definido anteriormente;

   con la salvedad de que cuando R es alquilo C1-C4, entonces R5 es -OH.
8. 8. Una composición según la reivindiación 7, en la que 20 la relación molar del compuesto de fórmula (II) al loteprednol etabonato oscila entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 0,05:1.
9. 9. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que: 25

   (a) el vehículo es aceptable desde el punto de vista oftálmico y la composición es una composición oftálmica; o

   (b) la composición está formulada como: un ungüento, gel, loción o crema; un polvo; gotas o una pulverización; un supositorio, enema de retención o espuma; un comprimido o 5 miniesfera masticable o para chupar; un aerosol; una formulación nebulizada o en polvo para inhalación oral; una forma de dosificación parenteral u otra forma inyectable; una forma de dosificación oral que libera los ingredientes activos en los intestinos grueso o delgado. 10
10. 10. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, formulada en un parche dérmico o transdérmico, donde la composición se usa opcionalmente en el tratamiento de inflamación dérmica.
11. 11. Una combinación según una cualquiera de las 15 reivindicaciones 1 a 5 o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, para uso en el tratamiento de inflamación tópica u otra aplicación localizada, p. ej., para administración al ojo u ojos de un animal de sangre caliente para tratar una respuesta 20 inflamatoria oftálmica; a la mucosa nasal de un animal de sangre caliente para tratar una respuesta inflamatoria nasal; por inhalación oral a un animal de sangre caliente para tratar una respuesta inflamatoria asmática; a la mucosa rectal de un animal de sangre caliente para tratar 25 la inflamación del intestino grueso o el intestino delgado, o del recto; oralmente a un animal de sangre caliente para tratar una respuesta inflamatoria de los intestinos grueso o delgado; al oído u oídos de un animal de sangre caliente para tratar una respuesta inflamatoria ótica; por inyección 30 a la articulación o articulaciones de un animal de sangre caliente para tratar una respuesta artrítica; a la piel de un animal de sangre caliente para tratar una respuesta

    inflamatoria dérmica; u oralmente a un animal de sangre caliente para tratar una respuesta inflamatoria oral, gingival o de garganta.
12. 12. Uso de una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición según una 5 cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 en la preparación de un medicamento para tratar la inflamación tópica u otra inflamación localizada, p. ej., para administración al ojo u ojos de un animal de sangre caliente para tratar una respuesta inflamatoria oftálmica; a la mucosa nasal de un 10 animal de sangre caliente para tratar una respuesta inflamatoria nasal; por inhalación oral a un animal de sangre caliente para tratar una respuesta inflamatoria asmática; a la mucosa rectal de un animal de sangre caliente para tratar la inflamación del intestino grueso o 15 el intestino delgado, o del recto; oralmente a un animal de sangre caliente para tratar una respuesta inflamatoria de los intestinos grueso o delgado; al oído u oídos de un animal de sangre caliente para tratar una respuesta inflamatoria ótica; por inyección a la articulación o 20 articulaciones de un animal de sangre caliente para tratar una respuesta artrítica; a la piel de un animal de sangre caliente para tratar una respuesta inflamatoria dérmica; u oralmente a un animal de sangre caliente para tratar una respuesta inflamatoria oral, gingival o de garganta. 25
13. 13. Uso de una composición según la reivindicación 10 en la preparación de un medicamento para tratar la inflamación dérmica.
14. 14. Uso de:

    (a) un compuesto que tiene la fórmula: 30

    en la que:

    Z1 es carbonilo, p-hidroximetileno o metileno;

    R2 es H, -OH o -OCOR3 donde R3 es alquilo C1-C5;

    Y es -OH, -SH o -OCOR4, donde R4 es alquilo C1-C5, 5 ciclopentiletilo o dietilaminometilo;

    y la línea punteada es como se define a continuación; o

    (b) un compuesto de fórmula (II) según se ha definido en la reivindicación 5,

    en la preparación de un medicamento para potenciar la 10 actividad antiinflamatoria tópica o local o la duración de la acción, o ambas, de:

    (i) un compuesto que tiene la fórmula:

    en la que: 15

    R1 es alquilo C1-C7;

    Z es carbonilo o β-hidroximetileno;

    X es Cl o F;

    y la línea punteada en el anillo A indica que la unión 1,2 está saturada o insaturada; o

    (ii) un compuesto de fórmula (I) según se ha definido en la reivindicación 2 o en la reivindicación 4,

    después de la administración tópica u otra administración 5 local de dicho compuesto a un animal de sangre caliente que necesita tratamiento para aliviar una respuesta inflamatoria tópica u otra respuesta inflamatoria localizada;

    donde la cantidad de compuesto de fórmula (II) en dicho 10 medicamento es sinérgica y suficiente para potenciar la actividad antiinflamatoria o la duración de la acción, o ambas, de dicho compuesto de fórmula (I), pero insuficiente sola para tener actividad antiinflamatoria; donde la relación molar del compuesto de fórmula (II) al compuesto 15 de fórmula (I) es opcionalmente entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 0,05:1,

    con la salvedad que ni el medicamento ni el tratamiento utilizan ningún compuesto de la fórmula:

    20

    en la que:

    R es H o alquilo C1-C4;

    Z2 es carbonilo o β-hidroximetileno;

    X1 es -O- o -S-;

    R5 es -OH, -OR6, -OCOOR6 o -OCOR7 donde R6 es alquilo C1-C4 y 25 R7 es alquilo C1-C4, fluorometilo o clorometilo;

    y la línea punteada es como se ha definido anteriormente;

    con la salvedad de que cuando R es alquilo C1-C4, entonces R5 es -OH.
15. 15. Un compuesto que tiene la fórmula:

    5

    en la que:

    Z1 es carbonilo, β-hidroximetileno o metileno; R2 es H, -OH o -OCOR3 donde R3 es alquilo C1-C5;

    Y es -OH, -SH o -OCOR4, donde R4 es alquilo C1-C5, ciclopentiletilo o dietilaminometilo; y la línea punteada 10 es como se define a continuación;

    para uso en potenciar, en una cantidad que sola es insuficiente como para tener actividad antiinflamatoria, la actividad antiinflamatoria tópica u otra actividad antiinflamatoria local o la duración de la acción, o ambas, 15 de un compuesto que tiene la fórmula:

    en la que:

    R1 es alquilo C1C7;

    Z es carbonilo o β-hidroximetileno;

    X es Cl o F;

    y la línea punteada en el anillo A indica que la unión 1,2-está saturada o insaturada; 5

    con la salvedad de que el uso no implica ningún compuesto que tenga la fórmula:

    en la que:

    R es H o alquilo C1-C4; 10

    Z2 es carbonilo o β-hidroximetileno;

    X1 es -O- o-S-;

    R5 es -OH, -OR6, -OCOOR6 o -OCOR7 donde R6 es alquilo C1-C4 y R7 es alquilo C1-C4, fluorometilo o clorometilo;

    y la línea punteada es como se ha definido anteriormente; 15

    con la salvedad de que cuando R es alquilo C1-C4, entonces R5 es -OH.