CZ303142B6 - Farmaceutický prostredek pro dermální použití - Google Patents
Farmaceutický prostredek pro dermální použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303142B6 CZ303142B6 CZ20013739A CZ20013739A CZ303142B6 CZ 303142 B6 CZ303142 B6 CZ 303142B6 CZ 20013739 A CZ20013739 A CZ 20013739A CZ 20013739 A CZ20013739 A CZ 20013739A CZ 303142 B6 CZ303142 B6 CZ 303142B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- dihydroxy
- hydroxy
- vitamin
- calcipotriol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostredek pro dermální použití, který obsahuje první farmakologicky aktivní složku A tvorenou alespon jedním vitamínem D nebo analogem vitamínu D a druhou farmakologicky aktivní složku B tvorenou alespon jedním kortikosteroidem.
Description
Farmaceutický prostředek pro dermální použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků pro dermální použití, které obsahují alespoň jeden vitamin D nebo analog vitaminu D a alespoň jeden kortikosteroid. Přesněji se vynález týká farmaceutických sloučenin obsahujících dvě nebo více farmakologicky aktivních sloučenin, které mají špatnou kompatibilitu z hlediska hodnoty pH pro optimální stabilitu, kde těmi farmakologicky aktivními sloučeninami jsou výhodně alespoň jeden analog vitaminu D a alespoň jeden kortikosteroid.
Dosavadní stav techniky
Při léčbě mnoha onemocnění využívající aplikaci na kůži, například při léčbě psoriázy, je často indikováno použití kombinovaného prostředku obsahujícího dvě nebo i více různých farmakologicky aktivních sloučenin. Proto je při léčbě psoriázy běžné použití kombinovaného prostředku obsahujícího steroidní sloučeninu, jako je kortikosteroidní sloučenina, a analog vitaminu DE, jako je kalcipotriol, kde každá aktivní sloučenina je připravena v samostatném prostředku.
Dosud nebyly popsány farmaceutické prostředky obsahující kombinaci analogu vitaminu D a lokálního steroidu, Dále, tyto dva typy sloučenin mají optimální stabilitu při značně odlišných hodnotách pH, což ztěžuje přípravu lokálních farmaceutických prostředků obsahujících steroidní sloučeninu společně s analogem vitaminu D. US patent 5565462 popisuje lokální farmaceutické prostředky obsahující jisté xantinové sloučeniny, kde tyto prostředky mohou dále obsahovat další aktivní sloučeniny, jako jsou steroidy a vitamin D a jeho deriváty. Nicméně, není zde uveden popis lokálních prostředků obsahujících jak steroid, tak vitamin D nebo analog nebo derivát vitaminu D, ani zde není uveden způsob přípravy takového prostředku.
.30
Následující příklady popisují obtíže, se kterými se odborníci v oboru setkávají při přípravě kombinovaných prostředků pro lokální aplikaci obsahujících vitamin D nebo analog nebo derivát vitaminu D a lokální steroid: analog vitaminu D, kalcipotriol, stejně jako jiné analogy vitaminu D, vyžadují pro maximální stabilitu hodnotu pH vyšší než 8, zatímco kortikosteroidy, jako je
5 betamethason (9-fluor-11,17,21 -trihydroxy-16-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion) vyžaduj í pro maximální stabilitu hodnotu pH 4—6. Protože pomocné materiály a přísady používané tradičně při přípravě lokálních prostředků, jako jsou krémy a/nebo masti, mají obvykle zásaditý nebo kyselý charakter nebo reakční schopnost, nebylo doposud možné kombinovat dvě aktivní sloučeniny v jednom prostředku za zachování dobré stability aktivních sloučenin.
Proto podávají lékaři pacientům tohoto typu dvousložkový léčebný režim, ve kterém se postupně aplikují dva krémy/masti, které každý obsahuje jednu ze sloučenin připravenou při pH vhodném pro dosažení maximální stability. Toto může vést k inkompatibilitě prostředků, protože pacienti musí, například, aplikovat jeden krém/mast ráno a druhý večer. Není třeba uvádět, že spolupráce pacienta, stejně jako správné dávkování, je za takových okolností problematické. Richards, H. L., J. Am. Acad. Dermatol. 1999, Oct. 41(4): 581-3 ve studii provedené na pacientech spsoriázou dodržování a spolupráci s medikací. Autor uvádí, že špatná spolupráce pri léčbě pri chronických onemocněních, jako je psoriáza, představuje hlavní výzvu pro zdravotníky: 39% jedinců popisovalo, že jim nevyhovuje doporučený terapeutický režim. Skupina nespolupracujících pacientů měla vyšší vlastní hodnocení závažnosti psoriázy, byly mladší a měly nástup onemocnění v mladším věku než pacienti, kteří spolupracovaly. Nespolupracující skupina udávala, že psoriáza má větší vliv na jejich denní život.
Předmětem předkládaného vynálezu proto je poskytnutí farmaceutického prostředku pro dermál55 ní aplikaci, kde uvedený prostředek zlepšuje nevýhody dvousložkového nebo vícesložkového
-1 CZ 303142 B6 terapeutického režimu pro léčbu psoriázy a jiných zánětlivých onemocnění kůže, včetně onemocnění nehtů. Uvedený prostředek bude vést k dosažení zlepšení kvality života u velké populace pacientů s psoriázou, zejména u nespolupracující skupiny pacientů, kteří mají vyšší vlastní hodnocení závažnosti psoriázy, jsou mladší a mají nástup onemocnění v mladším věku než pacienti, kteří spolupracují.
Podstata vynálezu
Pro vyřešení výše uvedených problémů poskytuje předkládaný vynález farmaceutický prostředek pro dermální použití, kde uvedený prostředek obsahuje první farmakologicky aktivní složku A skládající se z alespoň jednoho vitaminu D nebo analogu vitaminu D, a druhou farmakologicky aktivní složku B skládající se z alespoň jednoho kortikosteroidu.
Podrobný popis vynálezu
Jako první farmakologicky aktivní složku A je výhodné použít sloučeninu vybranou ze skupiny zahrnující seokalcítol; kalcipotriol; kalcitriol; takalcitol, maxakalcitol; parikalcitol; falekalcitriol; la,24S-dihydroxy-vitamin D2; a l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl}feny l)-methoxy)-methy l]-9,10-sekopregna~5(Z),7(E), 10( 19)-trien, stejně jako jej ich směsi.
Výhodnější analogy vitaminu D jsou vybrány ze skupiny zahrnující kalcipotriol, kalcitriol, takalcitol, maxakalcitol, a l(S),3(R)-díhydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)--fenyl)methoxy)-methyl]-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, stejně jako jejich směsi. Syntetické analogy vitaminu D jsou výhodnější v prostředcích podle předkládaného vynálezu než přirozený vitamin D nebo deriváty vitaminu D, protože terapeutické účinky později uvedených sloučenin mohou být méně selektivní pro léčbu kožních onemocnění, jako je psoriáza.
Další příklady sloučenin vitaminu D tvořících první farmakologicky aktivní složku A jsou: alfakalcidol;
I α-hydroxy-vitamin D2;
Ια-hydroxy-vitamin D5;
(S),3(R)-dÍhydroxy-20(R)-(5-ethyI-5-hydroxy-1 -heptyl)-9,10-sekopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
(S).3(R)-dihydroxy-20(R)~(6-hydroxy-ó-methyl-l-heptyl)-9,10-sekopregna5(2),7(E),10(19>-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(ť>-hydroxy-6-methyIhept-l (E)-en-l -yl-9,10)-sekopregna5(Z),7(E),I0(19)-trten;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(6-ethyl-6-hydroxy-l -okty l}-9,10>-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(7-hydroxy-7-methyl-l -oktyl}*-9,10)-sekopregna5(2),7(E),10(19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(7-hydroxy-7-methylokt-l(E)-en-l-yl-9,10)-sekopregna5(Z),7(E),10(I9)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(6'-methyl-l '-heptyl}-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;
-2CZ 303142 B6 (S),3(R)-dihydroxy-20(R)—(5 -hydroxy-5 -methy 1-1 '-hexyloxy)-9,10-sekopregna5(Z)> 7(E),10(19)-trien;
1 (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4 -hydroxy-4 -ethy 1-1 -hexyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),lO(19)-trien;
l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-{6 -hydroxy-11-hexyloxy-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E), 10< 19)— trien;
io (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5 '-hydroxy-5 '-ethyl-1 -hepty loxy)-9,1 Q-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)~trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5 '-hydroxy-5 '-methyl-1 '-hexyloxy)-9,10-seko-pregna15 5(Z),7(E),10(19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5 -methyl-1 '-hexy loxy >9,10-seko-pregna-5(Z),7(E), 10(19)trien;
1 (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-{4 '-hydroxy-4'-(1' -propyl)-! -hepty loxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
l(S),3(R}-dihydroxy-20(R)-(4'-hydroxy-4'-methyl-r-pentyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19Hrien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(3 -hydroxy-3 '-methyl-1 '-butyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(S)-(4-hydroxyX-methyl-l-pentyl)-9,10-seko-pregna30 5(Z),7(E),10(l9)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy_20(S)~(5-ethyl-5-hydroxy-l-heptyl)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
1 (S),3(R)-dihydroxy-20(S)_(5-ethyl-5-hydroxy-hept-l (E)-en-l-yl)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)_trien;
l (S),3(R)-dihydroxy-20-(5 '-hydroxy-5 -methy 1-hexa-l '(E),3 '(E)-dien-l '-y 1)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20-(5 '-ethy 1-5 -hydroxy-heptar-1 '(E),3 '(E)-dien-1y 1)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20-(6'-hydroxy-hexa-l '(E),3'(E)-dien-l -yl)-9,10-seko-pregna45 5(Z),7(E),10(19)-trien;
l(S),3(R)-dihydroxy-20-(5 '-cyklopropyl-5 '-hydroxy-penta-1 '(E),3 '(E)-dien-l ’-yl)-9,10sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, (5'(R) a 5'(S) izomery);
l(S),3(R)-dihydroxy-20-(6'-hydroxy-6'-methyl-hepta-l '(E),3”(E)-dien-l —yl>—9,10— sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(3-(2-hydroxy-2-pentyl)-fenylmethoxy)-9,1O-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
-3CZ 303142 B6 (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(3-(3-hydroxy-3-propy l)-feny lmethoxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
(S),3(R>-dihydroxy-20(R)-(4-hydroxy“4-methyl-l -pen ty loxy methy 1)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4-hydroxy-4—methyl-l-pent-2-ynyloxymethyl)-9,1O-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19>trien;
l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4-hydroxy-4-trifluormethyl-5,5,5-trifluor-pent-2yny loxy methy lf-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[3-{2-hydroxy-2-propy l)fenoxymethyl]-9,1O-seko-pregna5(Z),7(E),tO(l9)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R>-(3-hydroxy-3-ethyI-l-pentylthiomethyl)-9,1O-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
(S),3(R>-dihydroxy-20(R)-(3-hydroxy-3-ethy]-l-pentylsulfonylmethyl)-9,1O-seko-pregna5(Z),7(E), 10( 19)-trien;
(S),3( R)-dihydroxy-20(R)-(3-(( 1 -hydroxy-1 -methy l)ethyl)fenylthiomethyl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;
I (S),3(R}-dihydroxy-20(R)-(3,3-difluor-4-hydroxy-4—methyl-I-pentyloxymethyl)-9,10seko-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R}-(6,-ethyl-6,-hydroxy-okt-l '-yn-1 '-yl)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R>-(71-ethyl-7,-hydroxy-non-l 1-yn-l -yl)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E), 10( 19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-( 1,5-dihydroxy-5-ethyl-2-heptyn-l-yl)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien; izomer A;
I (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5-ethyI-5-hydroxy-I-methoxy-2-heptyn-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien; izomer A;
(S),3(R)-díhydroxy-20(R)-{ l-ethoxy-5-ethyl-5-hydroxy-2-heptyn-l -yl)-9,1O-sekopregna5(Z),7(E),10(19)-trien; izomer A;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-( l-methoxy-4-hydroxy-4-ethyl-2-hexyn-1 -yl)-9,10sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien; izomer A;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-( 1 -ethoxy^l-hydroxy^L-ethyl-2-hexyn-1 —y I)—9,10-sekopregna5(Z),7(E),10(19)-trien; izomer A;
(S),3(R)-dihydroxy-20-(4-ethyM-hydroxy- I-hexyn-l-y 1)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E\ 10( 19), 17(20) (Zj-tetraen;
(S),3(R)-dihydroxy-20-(5-ethyl-5-hydroxy-1 -heptyn- l-yI)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E), 10( 19), 17(20) (Z)-tetraen;
-4CZ 303142 B6 (S),3(R)-dihydroxy-20—(6—ethyl—6-hydroxy-l—oktyn-l-yl)—9,10—seko-pregna5(Z),7(E), 10(19), 17(20) (Z>-tetraen;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5-ethy 1-4,4-difluor-5-hydroxy-hepty loxy )-9,10-sekopregna5 5(Z),7(E),10(19Krien;
l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4,4-dichlor-5-hydroxy-5-methyl-hexyloxy)-10-sekopregna5(Z),7(E)-10(19Wrien;
i o 1 (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4,4-difluor-5_hydroxy_5-methy l-hexy loxy)-9,10-sekopregna5(Z),7(E)-10(19)-trien;
l(S),3(R)-ílihydroxy-20(R)~(4-fluor—4—methy 1-pentyl-oxy )-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E)10(19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4-ethyl—4-fluor-hexyl-oxy)-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E), 10( 19)trien;
l (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5—fluor-5-methy l-hexy l-oxy)-9,10-seko-pregna20 5(Z),7(E),10(19)_trien;
(S),3(R),20(S)-trihydroxy-20-(4-ethy 1—4-hydroxy-1 -hexy l)-9,10-sekopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
1 (S),3(R)-dihydroxy-20(S)-methoxy-20-(4—ethyl—hexyl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)trien;
(S),3(R)—dihydroxy-20(S)—ethoxy-20—(4-ethy l-4-hydroxy-hexy l)-9,10-sekopregna5(Z),7(E),10(19ptrien;
(S),3(R)-dihydroxy—20(S)-[3-(2-hydroxy-2-methyl-propoxy)-prop-l E-en-l-yl]-9,10-sekopregna-5(Z), 7(E), 10( 19)-trien;
I (S),3(R)-dihydroxy-20(R)—(4—ethyl-4-hydroxy- l-hexy lthio)-9,10-seko-pregna35 5(Z),7(E),10(19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[5-methyl-5-hy droxy-1 -hexy Ithio]—9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
l(S),3(Rbdihydroxy-20(R)-[3-(l-methyl-l-hydroxyethyl)benzylthio]-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(3-methyl-3-hydroxy-l-butylthio)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
l (S),3(R)—dihydro xy-20(R)-(5-ethyl-5-hydroxy-hept-1 (E)-en-3-yn-1 —y 1)--9,10-sekopregna5(Z),7(E),10(19)_trien;
24—oxo-l(S),3(R),25-trihydroxy-20(S)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(3-oxo-4-hydroxy-4-ethyl—l-hexyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
l(S),3(R)-dihydroxy~20-methyl-l 8-(5-methyl-5-hydroxy-hexyloxy)-9,10-seko-pregna55 5(Z),7(E),10(19Brien;
5CZ 303142 B6 (S),3(R)—dihydroxy-20-methyl-l 8-(4-ethyl-4-hydroxy-hexyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-l 8-(4-ethyl-4-hydroxy-hex-2-ynyloxy)-9,1O-sekopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-l 8(4-hydroxy-4-methylpentyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-l 8-(4-hydro xy-4-methy lpent)-2-yn-l-y loxy )-9,10sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;
(S),3(R)—dihydroxy-20-methyI-l 8-(3,1-hydroxy-1-methy lethy l)feny Imethy loxy )-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-( 1-methoxy—4—hydroxy-4-methyl-l-pentyl)-9,10-sekopregna5(Z),7(E), 10( 19)-trien; izomer A;
I (S),3(R)-dihydroxy-(20(R)-( l-ethoxy-4-hydroxy—4-methyl-l-pentyl)-9,1O-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien; izomer A;
(S),3(R),25-trihydroxy-20(S)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E), 10( 19),23(E)-tetraen;
(S),3(R)-dihydroxy-(20(S)-(6 l-hydroxy-6'-methy 1-4'(E)-hepten-l -yl>-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
(S),3(R),25-tetrahydroxy-20(R),9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E), 10( 19),23(E)-tetraen;
22(S)-ethoxy-l (S)-3(R),25-trihydroxy-l 0(R)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E), 10(1,23(E>tetraen;
(S),3(R)-dihydroxy~20(S)-(3-( 1-hydroxy-l -methy lethyl)fenoxymethyl)-9,10-sekopregna5(Z),7(E), 10(19),! 6-tetraen nebo příslušný 20(R) izomer;
(S),3(R)-dihydroxy-20(S)-(3-( l-hydroxy-1 -methy lethy l)fenylthiomethyl)-9,10-sekopregna5(Z),7(E), 10(19),16-tetraen nebo příslušný 20(R) izomer;
(S),3(R)-dihydroxy-20(S)-(4-hydroxy-4-methylpent-l-yl)-9,10-sekopregna5 (Z), 7(E), 10(19),16-tetraen;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5-ethyl-5-hydroxyhept-l-yl)-9,10-sekopregna5(Z),7(E), 10(19),! 6-tetraen nebo příslušný 20(S) izomer;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5-ethyl-5-hydroxyhepta-1 (E),3(E)-dien-l-yl)-9,10-sekopregna5(Z),7(E), 10(19),16-tetraen nebo příslušný 20(S) izomer;
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(3-cyklopropyl-3-hydroxyprop-l(E)-en-l-yI)-9,10-sekopregna5(Z),7(E), 10( 19), 16-tetraen (24(S) izomer) nebo příslušný 24(R) izomer; a (S),3(R)-dihydroxy-20(l ,5-dihydroxy-5-ethyl-2-heptyn-l-yl)-9,10-sekopregna5(Z),7(E), 10(19), 17(20)Z-tetraen, oba 22-izomery.
Jako druhá farmakologicky aktivní složka B je výhodně použit lokální steroid skupiny I, II nebo III, lépe středně silně až slabě působící steroid (skupina I a II). Složka B je výhodně vybrána ze
-6CZ 303142 B6 skupina zahrnující Betamethason (9-fluor-l 1,17,21-trihydroxy-16-methylpregna-1,4-dien3,20-dion) ajeho estery, jako je 21-acetát, 17-adamantoát, 17-benzoát, 17-valerát a 17,21dipropionát; Alclomethason ajeho estery, jako je dipropionát; Clobetasol ajeho estery, jako je propionát; Clobetason ajeho estery, jako je 17-butyrát; Desoximetason; Diflucortolon ajeho estery, Diflorasone ajeho estery, jako je diacetát; Fluocinonid; Flumetason ajeho estery, jako je pivalát; Fluocinolon a jeho ethery a estery, jako je acetonid; Fluticasone a jeho estery, jako je propionáte; Flupredniden a jeho estery, jako je acetát; Halcinonine; Hydrocortison a jeho estery, jako je 17-butyrát; Mometasone ajeho estery, jako je fúroát; a Triamcinolon ajeho ethery a estery, jako je acetonid; stejně jako jejich směsi. Výhodnějšími příklady kortikosteroidů jsou Betaio methason nebo jeho estery, jako je 17-valerát nebo 17,21-dipropionát, Clobetasol nebo jeho estery, jako je propionát, Triamcinolon nebo jeho ethery, jako je acetonid nebo acetonid-21-Nbenzoyl-2-methyl-p-alaninát nebo acetonid-21-(3,3-dimethylbutyrát), nebo hydrokortison nebo jeho estery, j ako je 17-butyrát.
Vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro dermální použití, který obsahuje alespoň jeden vitamin D nebo analog vitaminu D a alespoň jeden kortikosteroid, který má vyšší účinnost pri léčbě psoriázy nebo jiných zánětlivých onemocnění kůže u člověka ajiných savců, než kdyby byla jakákoliv farmakologicky aktivní složka použita samostatně. Uvedená účinnost je výhodně měřena procentem změny v PAŠI skóre psoriázy a příbuzných onemocnění kůže, jako je sebo20 psoriáza nebo seborrhoická dermatitida.
PAŠI (Index plochy postižení a závažnosti psoriázy) hodnotí rozsah a závažnost psoriázy u pacientů. Následující vzorce se používají pro výpočet PAŠI skóre.
Paže - O,2(R+T+S)E=X Trup - O,3(R+T+S)E=Y
Nohy - O,4(R+T+S)E=Z kde R = skóre pro zarudnutí, T = skóre pro tloušťku kůže, S - skóre pro šupinatost a E = skóre pro rozsah, kde skóre je od 0 do 4 podle následující definice:
- bez postižení, 1 = <10%, 2 = 10 až 29%, 3 = 30 až 49% a 4 - 50 až 69%. Součet X+Y+Z je celkové PAŠI skóre, které může být v rozsahu od 0 do 64,8.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 je grafické znázornění procentuální změny v PAŠI skóre během 4 týdnů klinického testu, ve kterém byla účinnost prostředku podle předkládaného vynálezu obsahujícího hydrát kalcipo40 triolu (52,2 pg/g) a betamethason-dipropionát (0,643 mg/g) srovnávána s prostředkem ve stejném vehikulu obsahujícím pouze hydrát kalcipotriolu (52,2 gg/g) a prostředkem ve stejném vehikulu obsahujícím pouze betamethason-dipropionát (0,643 mg/g). Obr. 1 ukazuje účinnost prostředku podle předkládaného vynálezu, která výrazně převyšuje účinnost získanou pri použití dvou samostatných prostředků. Změna v PAŠI skóre odráží ve skupině pacientů léčených pro45 středkem podle předkládaného vynálezu úspěšnost terapie psoriázy, která nebyla doposud dosažitelná pri léčbě komerčními prostředky obsahujícími buď kalcipotriol, nebo betamethason, nebo střídavou léčbu těmito komerčními přípravky, a která ukazuje na výhodnost přítomnosti dvou aktivních složek ve stejném přípravku (EOT - konec léčby).
Obr. 2 je tabulka ukazující procentuální změny v PAŠI skóre při každé kontrole a na konci léčby pro stejnou klinickou studii, jako je studie uvedená na obr. 1.
Obr. 3 je sloupcový graf ukazující procento reagujících jedinců, jak bylo zaznamenáno výzkumníky při hodnocení celkové účinnosti při každé kontrole a na konci léčby pro stejnou klinickou
-7CZ 303142 B6 studii, jako je studie uvedená na obr. 1. Reagující jedinci byii definováni jako pacienti s zřetelným zlepšením.
Obr. 4 je tabulka ukazující procento reagujících jedinců, jak bylo zaznamenáno výzkumníky při hodnocení celkové účinnosti při každé kontrole a na konci léčby pro stejnou klinickou studii, jako je studie uvedená na obr. 1.
Lokální prostředky
Ve výhodném provedení vynález poskytuje lokální farmaceutický prostředek ve formě masti, krému, pleťové vody, výhodně vlasové vody, tekuté masti nebo jiné roztíratelné kapaliny nebo semi-kapalného prostředku, který je výhodně nevodný nebo ve formě emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. V jednom výhodném provedení je prostředek podle předkládaného vynálezu jednorázový prostředek, tj, prostředek obsahující jeden rozpouštěcí systém, jako je mast.
V dalším výhodném provedení vynález poskytuje nevodný farmaceutický prostředek pro dermální použití, kde uvedený prostředek
- obsahuje první farmaceuticky aktivní složku A tvořenou alespoň jedním analogem vitaminu D;
- obsahuje druhou farmakologický aktivní složku B tvořenou alespoň jedním kortikosteroidem;
- rozdíl mezi pH optimální stability farmakologický aktivní složky A a pH optimální stability farmakologický aktivní složky B je alespoň 1; a
- alespoň jedna složka rozpouštědla C je vybrána ze skupiny zahrnující:
(i) sloučeniny obecného vzorce R3(OCH2C(R1)H)XOR2 (I), kde x je 2-60, R1 znamená v každé x jednotce nezávisle H nebo CH3, R2 znamená přímý nebo rozvětvený Cj_2oalkyl nebo benzoyl, a R3 znamená H nebo fenylkarbonyloxy;
(ii) di-(přímý nebo rozvětvený)-C4_ioalkylestery C4-C8dikarboxylových kyselin;
(iii) přímé nebo rozvětvené C12-1 «alkylbenzoáty;
(iv) přímý nebo rozvětvený-C2-4 alkyle stery přímých nebo rozvětvených Cio-C^alkanových nebo alkenových kyselin;
(v) propylenglykolové diestery s Cg_|4alkanovýmÍ kyselinami; a (vi) rozvětvené primární Ci8_24alkanoly, a kde složky A a B jsou stejné, jak byly definovány výše.
Bylo zjištěno, že v takových kombinovaných prostředcích obsahujících rozpouštědlo C mohou aktivní složky existovat současně bez degradace, i přes různé profily pH/stability. Tendence aktivních sloučenin ke vzájemnému ovlivňování s ohledem na pH je minimalizována nebo eliminována.
Je výhodné, aby maximální rozdíl v pH optimální stability mezi farmakologický aktivními sloučeninami byl alespoň 1,5, lépe alespoň 2, ještě lépe alespoň 2,5, ještě lépe alespoň 3, ještě lépe alespoň 4, například alespoň 5.
-8CZ 303142 B6
V obecném vzorci (I) uvedeném výše je výhodné, aby byl faktor x (který označuje počet jednotek v závorce) byl v rozmezí 4 až 50, lépe 4 až 40, ještě lépe 4 až 30, nejlépe 5 až 25, ještě lépe 10 až 20, například 15. Dále je výhodné, aby Rl znamenal CH3.
Je výhodné, aby byla složka C vybrána ze sloučenin obecného vzorce H(OCH2C(Rl)H)xOR2 (II), kde R1, x a R2 byly stejné, jak byly definovány výše, ajejich směsí.
Mezi příklady rozpouštědel C typů (i) - (vi) definovaných výše patří následující sloučeniny (včetně tradičních názvů):
Arlamol E (polyoxyethylen(15)stearylether);
Arlamol DoA (diisooktylester kyseliny adipové);
Arlasolve 200 (polyoxyethylen- 20-isohexadecylether);
Eutanol G (2-oktyldodekanol);
Finsolv (Isostearyl-benzoát);
Finsolv P (polyoxypropylen-15-stearylether-benzoát);
Isopropylestery přímých nebo rozvětvených C)0-Ci8alkanových nebo alkenových kyselin, jako je isopropylmyristát, isopropylpalmitát, isopropylisostearát, isopropyllinolát a isopropylmonooleát;
Míglyol840 (propylenglykol-diester kyseliny caprylové a caprinové);
DPPG (propylenglykol-dipelagonát);
Procetyl AWS (CH3(CH2)14CH2(OCH(CH3X:H2)y-(OCH2)2oOH).
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny způsoby známými odborníkům v oblasti farmacie. Nevodné prostředky mohou být připraveny zapracováním složek do dobře známé báze pro masti nebo pleťové vody, jako je bílý měkký parafin, (vazelína) nebo Plastibaze (baze připravená z polyethylenu (průměrná molekulová hmotnost přibližně 21000) a tekutého parafínu (nebo ESMA-P™ (mikrokrystalický vosk). Například, příprava prostředku podle předkládaného vynálezu je obvykle provedena pomocí roztavení měkkého bílého parafínu, přidáním roztoku (obvykle v koncentraci 0,0005 až 2,5%) analogu vitaminu D v požadovaném množství rozpouštědla C, například Arlamolu E, a potom přidáním disperze kortikosteroidové složky B v parafinu, obvykle s velikostí částic od 0,1 do 20 pm, a potom ochlazením směsi. Typický obsah různých složek v prostředku podle předkládaného vynálezu je 0,005 až 1% hmotn./hmotn. kortikosteroidové složky B, od 0,0001 do 0,025% hmotn./hmotn. analogu vitaminu D (složky A), a od 1 do 20% hmotnÁmotn. rozpouštědla C, a zbytek prostředku tvoří primární baze, jako je výše uvedená bílá vazelína a/nebo parafínový olej. Prostředek může také obsahovat běžná pomocná činidla, jako jsou antioxidaění činidla (například a-tokoferol).
Prostředky podle předkládaného vynálezu poskytují následující terapeutické výhody při léčbě kožních onemocnění, jako je psoriáza, sebo-psoriáza a příbuzná onemocnění, ve srovnání s dřívější terapií jednou sloučeninou nebo kombinovanou terapií:
Klinická studie prokázala, že léčba psoriázy u pacientů pomocí prostředku podle předkládaného vynálezu obsahujícího kalcipotriol a betamethason vede k rychlejšímu nástupu hojení a účinnějšímu hojení plaků než je tomu u pacientů léčených pouze jednou aktivní sloučeninou;
Prostředek kombinující analog vitaminu D a lokální steroid poskytuje synergii ve formě dalšího přínosu pro pacienty mimo přímé terapeutické hodnoty aktivních substancí. Bylo prokázáno, že vedlejší účinky analogu vitaminu D, jako je kalcipotriol, na kůži, jsou zmírněny
-9CZ 303142 B6 současnou aplikací steroidu na psoriatickou pokožku, což je efekt, kterého lze dosáhnout pouze při použití dvousložkového nebo vícesložkového léčebného režimu, ve kterém nemohou být analog vitaminu D a steroid aplikovány na postiženou kůži v důsledku inkompatibility prostředků. Když byly analog vitaminu D a lokální steroid doposud používány v kombinované léčbě psoriázy, bylo nutné použít samostatných prostředků, obvykle jednoho ráno a jednoho večer, což znemožňovalo dosažení synergního účinku dvou typů aktivních sloučenin (Ortonne, J. P., Noův. Dermatol. 1994, 13(10), str. 746-751), nebo když byl pro dvousložkový režim popisován určitý synergní účinek, jako je menší podráždění kůže, (např. Kragballe, K. et al., Br. J. Dermatol. 1998, Oct., 139(4): 649-54; a Ruzicka, T., et Lorentz, Br. J. Dermatol. 1998, 138(2), 254-258), neměla významná část pacientů s psoriázou přínos z léčby v důsledku nespolupráce v léčebném režimu.
- Úspěšná terapie onemocnění kůže, jako je psoriáza, může být pri použití prostředku podle předkládaného vynálezu dosažena za kratší dobu, což vede k redukci vedlejších účinků steroidů, jako je atrofie kůže a „rebound“ fenomén. Dále lze předpokládat, že i steroidy skupiny I se slabším účinkem, které v současnosti nejsou používány pro léčbu psoriázy, budou účinné v redukci nebo i eliminaci podráždění kůže, které je často následkem léčby kacipotriolem.
- Tolerance léčby je tedy významně zlepšena v důsledku redukce nežádoucích účinků aktivních sloučenin.
- Instrukce k léčbě budou mnohem jednodušší, když je potřeba jediný prostředek, což vede ke zlepšení spolupráce pacienta a možnosti účinnější léčby mnohem větší populace pacientů s psoriázou.
- Instrukce k léčbě budou mnohem jednodušší, když je potřeba jediný prostředek, což vede ke zlepšení bezpečnosti pro pacienta.
Vynález se také týká výhodného farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu, který je zejména vhodný pro léčbu psoriatických kožních onemocnění, která jsou komplikována dalšími mykotickými infekcemi, kde uvedený prostředek dále obsahuje antimykotikum vybrané ze skupiny zahrnující mikonazol, clotrimazol, terbinafin, ciklopirox, bifonazol, nystatin, ketokonazol, ekonazol a amorolfin.
Výhodně prostředky podle předkládaného vynálezu neobsahují jiné terapeuticky účinné sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující xantinové deriváty pentoxyfíllinu, propentoíýllin a torbafyllin, nebo jakékoliv jiné xantinové deriváty nebo xantin.
Vynález se také týká způsobu léčby psoriázy a podobných kožních onemocnění, pri kterém je pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, lokálně podáno účinné množství prostředku podle předkládaného vynálezu. Uvedený způsob výhodně zahrnuje podání terapeuticky účinné dávky uvedeného prostředku jednou nebo dvakrát denně.
Prostředky podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují 0,001 až 0,5 mg/g nebo ml, nebo lépe 0,001 až 0,25 mg/g nebo ml uvedené složky A a 0,05 až 0,1 mg/g nebo ml uvedené složky
B.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které nijak neomezují rozsah vynálezu.
- 10CZ 303142 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 - Mast obsahující kalcípotriol a bethamethasondipropionát
919,3 g bílé vazelíny se roztaví při teplotě 80 °C a tavenina se potom ochladí na 70 °C a tato teplota se udržuje. Potom se 52,2 mg hydrátu kalcipotriolu (50 mg kalcipotriolu) rozpustí v 50 g Arlamol E (polyoxypropylen-15-stearyl ether) za zisku roztoku (roztok 1). Roztok 1 se potom za io míšení pomalu přidá do roztavené vazelíny.
Betamethason (0,5 g, ve formě 0,643 g dipropionátu) ve formě částic (99% < 15 gm) se disperguje ve 30 g tekutého parafinu za vzniku disperze 1. Disperze 1, stejně jako 20 mg ot-tokoferolu, se za míšení přidá do vazelíny obsahující parafínovou směs a potom se směs ochladí na teplotu nižší než 30 °C za zisku prostředku podle předkládaného vynálezu následujícího složení:
g masti obsahuje:
Betamethason (ve formě dipropionátu 0,643 mg) 0,5 mg
Kalcípotriol (ve formě hydrátu 52,2 gm) 50 gg
Tekutý parafín 30 mg
Póly oxy propy len-15-steary l ether 50 mg a-tokoferol 20 gg
Bílá vazelína q.s. 1 g
Příklad 2 - Test stability
Chemická stabilita dvou aktivních složek se testovala po skladování po dobu 1 měsíce při 40 °C a 3 měsíců při 25 °C a 40 °C, v příslušném poradí. Kvantitativní obsah kalcipotriolu se určil HPLC.
Kalcípotriol byl extrahován z prostředku do směsi methanolu a 0,01 M hydrogenfosforečnanu amonného (70:30) a byl kvantifikován za následujících HPLC podmínek: Kolona - přibližně
125 mm, průměr 4 mm (i.d.) kolona z nerez oceli s LÍChrospher RP-18, 5 gm; mobilní fáze acetonitril-methanol 0,01 M vodný roztok fosforečnanu amonného, pH 6 (20:50:30); průtok přibližně 2 ml/minutu; detekce - detektor s variabilní vlnovou délkou nastavený na 265 nm. Kalcipotriol a příbuzné substance byly separovány HPLC s reverzní fází způsobem popsaným výše; Kolona - Superspher RP-18, 4 gm; Průtok - 1,2 ml/min. Kvantitativní obsah bethamethason-di40 propionatu byl stanoven HPLC.
Betamethason-dipropionát byl extrahován z prostředku do směsi acetonitril:voda (50:50) a byl kvantifikován za následujících HPLC podmínek: Kolona - přibližně 125 mm, průměr 4 mm (i.d.) kolona z nerez oceli s LiCrospher RP-18, 5 gm; mobilní fáze - acetonitril-voda (50:55); prů45 tok - 2 ml/minutu; detekce - detektor s variabilní vlnovou délkou nastavený na 240 nm. Substance příbuzné betamethasonu byly stanoveny HPLC s reverzní fází analogicky způsobu popsanému výše.
Betamethason: byl stanoven způsobem popsaným výše s výjimkou mobilní fáze: aceto50 nitrikmethano 1/0,05 pufr (pH 7) (25:5:70).
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1.
-11 CZ 303142 B6
Tabulka 1
kalcipotriol (μβ/g) | Substance podobné kalcípotriolu (%) | betamethason- dipmpinnáí (mg/g) | Substance podobné betamethasonu (%) | |
začátek | 50,0 | 1,6 | 0,63 | U |
251^ | ||||
3 měsíce | 50,5 | 1,4 | 0,64 | 0,2 |
40 “C | ||||
1 měsíc | 48,0 | 2,1 | 0,64 | 0.6 |
3 měsíci | 49,7 | 1,8 | 0,64 | 0,2 |
Jak je vidět z tabulky 1, za těchto podmínek testu jsou jak kalcipotriol, tak ester betamethasonu velmi stabilní.
Stabilita kalcípotriolu byla srovnávána s podobnou mastí, ve které byl propylenglykol použit jako io rozpouštědlo a lanolin jako emulgační činidlo. Složení srovnávací masti bylo stejné jako masti popsané výše z hlediska kalcípotriolu a betamethason-dipropionátu a dále tato mast obsahovala
10% hmotn./hmotn. propylenglykolu, 10% hmotn./hmotn. bezvodého lanolinu a 80% hmotn./hmotn. bílé vazelíny. Srovnávací mast byla skladována 2,5 měsíce při 5 °C a 40 °C, v příslušném pořadí. Pouze obsah substancí podobných kalcípotriolu byl určen způsobem popsaným výše.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Substance podobné kalcípotriolu (%) | |
5 °C | 20 |
40 ÚC | 69 |
Jak je vidět z výsledků, je kalcipotriol téměř kompletně degradován za těchto podmínek testu, na rozdíl od prostředku podle předkládaného vynálezu, ve kterém téměř nedochází k degradaci kalcipotriolu.
Příklad 3 - Medicinální pleťová voda obsahující dvou-fázový rozpouštěcí systém g obsahuje:
Betamethason (ve formě dipropionátu 0,643 mg) 0,5 mg
Kalcipotriol (ve formě hydrátu 52,2 pg) 50 pg
Dihydrát fosforečnanu sodného 2,5 mg
Diazolidinyl-moěovina 3,0 mg
- 12CZ 303142 B6
Polyoxypropylen-l 5-stearyl ether (Arlamol® E) 50 mg
Isohexadekan (Arlamol® HD) 200 mg
Polyoxyethylen-2-stearyl ether (Brij® 72) 30 mg
Voda, přečištění q.s. 1 g
Postup pro přípravu 1 kg pleťové vody:
2,5 g fosforečnanu sodného a 3 g diazolidinyl-močoviny se rozpustí v přibližně 714 g vody. Roztok se zahřeje na 60 až 70 °C za zisku vodné fáze. 30 g polyoxyethylen-2-stearyl etheru se io roztaví společně s 200 g isohexadekanu při teplotě 60 až 70 °C a přidá se roztok 52,2 mg hydrátu kalcipotriolu v 50 g polyoxypropylen-l 5-stearyl etheru za zisku olejové fáze. Dvě fáze se promísí během homogenizace, 643 mg betamethasondipropionátu se disperguje do směsi a pleťová voda se za míšení ochladí na teplotu místnosti. Prostředek je stabilní při 25 °C po dobu více než 14 dnů.
Příklad 4 - Pleťová voda obsahující dvou-fázový rozpouštěcí systém
Prostředek (1) g obsahuje:
Betamethason (ve formě dipropionátu 0,643 mg) 0,5 mg Kalcipotriol (ve formě hydrátu 52,2 pg) 50 pg
Dihydrát fosforečnanu sodného 2,5 mg
Kyselina chlorovodíková q.s.
Polyoxypropylen-l 5-stearyl ether (Arlamol® E) 50 mg Isohexadekan (Arlamol® HD) 200 mg
Sorbitan-monoisostearát (Arlacei® 987) 40 mg
Voda, přečištěná q.s. 1 g
Prostředek (2) g obsahuje:
Betamethason (ve formě dipropionátu 0,643 mg) 0,5 mg Kalcipotriol (ve formě hydrátu 52,2 pg) 50 pg
Dihydrát fosforečnanu sodného 2,5 mg
Kyselina chlorovodíková q.s.
Polyoxypropylen-l 5-stearyl ether (Arlamol® E) 50 mg Isohexadekan (Arlamol® HD) 200 mg
PEG-30-dipolyhydroxystearát (Arlacei® P135) 30 mg
Voda, přečištěná q.s. 1 g
- 13CZ 303142 B6
Prostředek (3) g obsahuje:
Betamethason (ve formě d i propionátu 0,643 mg) 0,5 mg Kalcipotriol (ve formě hydrátu 52,2 μg) 50 gg
Dihydrát fosforečnanu sodného 2,5 mg
Kyselina chlorovodíková q.s.
i o Polyoxypropy len-15-steary l ether (Arlamol® Ε) 100 mg
Isohexadekan (Arlamol® HD) 150 mg
PEG-3O-dipolyhydroxystearát (Arlacel® P135) 30 mg
Voda, přečištěná q.s. 1 g
Prostředky byly připraveny způsobem uvedeným v příkladu 3 a byly testovány na stabilitu způsobem popsaným v příkladu 2. Výsledky testů jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 až 5.
Tabulka 1 - Prostředek (1) a (2)
Emulgačni činidlo | PH | začátek 5 °C/1 měsíc | 40 °C/1 měsíc | 40 °C/3 měsíce | |||
BDP %FOS | Kalcipotriol %FC8 | BDP %FOS | Kalcipotriol HPOS | BDP %FOS | Kalcipotriol HFOS | ||
Arlacel® | 7,5 | 0,27 | 0,51 | 1,56 | 1,02 | 6,19 | 2,13 |
P135 | 8,0 | 035 | 0,50 | 2,57 | 0,82 | 9,13 | 1,57 |
Arlacel® | 7,5 | 033 | 0,72 | 1,96 | 3,44 | 6,15 | 9,61 |
987 | 8,0 | 034 | 0,87 | 239 | 2,61 | 6,93 | 7,30 |
Tabulka 2 - Prostředek (1) a (2)
Emulgačni činidlo | PH | 5 °C/1 měsíc | 5 °C/3 měsíce | ||
BDP %FOS | Kalcipotriol %FO8 | BDP %FOS | Kalcipotriol %FOS | ||
Arlacel® | 7,5 | 0,27 | 0,51 | 0,28 | 0,53 |
P135 | 8,0 | 0,35 | 0,50 | 0,28 | 0,47 |
Arlacel® | 7,5 | 0,33 | 0,72 | 036 | 0,66 |
987 | 8,0 | 034 | 0,87 | 035 | 0,66 |
- 14CZ 303142 B6
Tabulka 3 - Prostředek (3)
Emulgační Činidlo | pH | začátek 5 °C/1 měsíc | 40 °C/1 měsíc | 40 °C/3 měsíce | |||
BDP %FOS | Kalcipotriol %POS | BDP %FOS | Kalcipotriol HfOS | BDP %FOS | Kalcipotriol %F0S | ||
Arlacel® P13S | 7,0 | 0,28 | 1,30 | 1,13 | 2,24 | 1,90 | 3,98 |
12 | 039 | 1,30 | M3 | 1,89 | 2,31 | 3,05 | |
7,4 | 0,49 | 132 | 1,51 | 1,63 | 2,72 | 2,34 | |
7,5 | 039 | 0,59 | 2,60 | 1,34 | 4,45 | 2,62 | |
8,0 | 0,33 | 0,71 | 4,51 | 1,04 | 5,98 | 1,93 |
Tabulka 4 - Prostředek (3)
Emulga&U Činidlo | pH | začátek | 40 °C /2 měsíce | 40 °C/4 měsíce | |||
BDP %FOS | Kalcipotriol %F08 | BDP %FOS | Kalcipotriol KFOS | BDP %FOS | Kalcipotriol %pce | ||
Arlacel® | 7,5 | 039 | 0,59 | 2,60 | 1,34 | 4,45 | 2,62 |
P135 | 8,0 | 0,33 | 0,71 | 4,51 | 1,04 | 5,98 | 133 |
Tabulka 5 - Prostředek (3)
Emulgační činidlo | pH | začátek | 40 °C/2 měsíce | 40 °C/4 měsíce | |||
BDP %FOS | Kalcipotriol HFOS | BDP %FOS | Kalcipotriol %FOS | BDP %FOS | Kalcipotriol %FOS | ||
Arlacel® | 7,5 | 039 | 0,59 1 | 039 | 0,54 | 039 | 0,54 |
P135 | 8,0 | 0,33 | 0,71 | 0,33 | 0,54 | nd | nd |
V tabulkách uvedených výše %FOS znamená procento substancí příbuzných betamethasonu a kalcipotriolu, v příslušném pořadí.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nevodná farmaceutická kompozice na dermální použití, vyznačující se tím, že obsahuje:první farmakologicky aktivní složku A tvořenou alespoň jedním vitaminem D nebo analogem vitaminu D vybraným ze skupiny skládající se ze seokalcitolu; kalcipotriolu; kalcitriolu; takalcitolu, maxakalcitolu; parikalcitolu; falekalcitriolu; la,24S-dihydroxy-vitaminu D2; a 1(S),3(R)dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyÍ)fenyl)methoxy)methyl]“9,10-sekopregna5(Z),7(E),10(19)-trienu, jakož i jejich směsí; druhou farmakologicky aktivní složku B tvořenou alespoň jedním kortíkosteroidem vybraným ze skupiny skládající se z betamethasonu, klobetasolu, klobetasonu, desoximethasonu; diflukortolonu, diflorasonu, fluocinonidu, flumethasonu, fluocinolonu, flutikasonu, ťluprednidenu, halcinonidu, hydrokortisonu, mometasonu, triamcinolonu ajejich farmaceuticky přijatelných esterů a acetonidů, jakož i jejich směsí; a dále alespoň jednu rozpouštědlo vou složku C vybranou ze skupiny skládající se z (i) sloučenin obecného vzorce R3(OCH2C(R')H)xOR2 (I), kde x je v rozmezí od 2 do 60, Rl znamená v každé z x jednotek CH3, R2 znamená přímý nebo rozvětvený Ci_2oalkyl nebo benzoyl, a R3 znamená H;(ii) přímých nebo rozvětvených C2^alkylesterů přímých nebo rozvětvených Cio-i«alkanových nebo alkenových kyselin;(iii) propylenglykolových diesterů Cg-^alkanových kyselin; a (iv) rozvětvených primárních C18—^alkanolů.
- 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že analog vitaminu D je vybraný ze skupiny skládající se z kalcipotriolu; kalcitriolu; takalcitolu, maxakalcitolu a 1(S),3(R)d ihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propy l)fenyl)methoxy)methyl]-9,10-sekopregna5(Z),7(E), 10(19)trienu, jakož i jejich směsí.
- 3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že analog vitaminu D je účinný proti psoriáze a příbuzným onemocněním kůže u člověka a jiných savců.
- 4. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že analogem vitaminu D je kalcipotriol nebo jeho hydrát.
- 5. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že estery nebo acetonidy kortikosteroidů jsou vybrané ze skupiny skládající se z 17-valerátu, 17-propionátu, 17,21-dipropionátu, acetonidů, acetonid-21-N-benzoyl-2-methyH3-alaniátu, aceton id—21 -(3,3-dimethy 1butyrátu) a 17-butyrátu.
- 6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že kortíkosteroidem je hydrokortison nebo jeho 17-butyrátový ester.
- 7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, zeje ve formě masti.-16CZ 303142 B6
- 8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že má následující složení:betamethason případně ve formě dipropionátu 0,643 mg kalcipotriol případně ve formě hydrátu 52,2 pg tekutý parafín polyoxypropylen-15-stearyl ether a-tokoferol bílá vazelína0,5 mg50 Rg 30 mg 50 mg 20 gg v množství do 1 g.
- 9. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků laž8, vyznačující se tím, že má vyšší účinnost při léčbě psoriázy a příbuzných kožních onemocnění u člověka nebo jiných savců než je účinnost dosažitelná při použití kteréhokoliv prostředku obsahujícího uvedené složky A nebo B samostatně.
- 10. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedená účinnost je měřena jako procentuální změna PAŠI skóre.
- 11. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedená složka C je polyoxypropylen-15-stearylether.
- 12. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že obsahuje 0,0001 až 0,025 % hmotn. uvedené složky A a 0,005 až 0,1 % hmotn. uvedené složky B.
- 13. Použití kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro výrobu léku pro lokální léčbu psoriázy a příbuzných kožních onemocnění u člověka ajiných savců.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA199900561 | 1999-04-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20013739A3 CZ20013739A3 (cs) | 2002-06-12 |
CZ303142B6 true CZ303142B6 (cs) | 2012-05-02 |
Family
ID=8094933
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20013739A CZ303142B6 (cs) | 1999-04-23 | 2000-01-27 | Farmaceutický prostredek pro dermální použití |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6753013B1 (cs) |
EP (5) | EP3146969B1 (cs) |
JP (4) | JP4426729B2 (cs) |
KR (1) | KR100694526B1 (cs) |
CN (1) | CN1173703C (cs) |
AU (1) | AU774600B2 (cs) |
BG (1) | BG65115B1 (cs) |
BR (3) | BRPI0009956B8 (cs) |
CA (1) | CA2370565C (cs) |
CY (5) | CY1113967T1 (cs) |
CZ (1) | CZ303142B6 (cs) |
DK (5) | DK1178808T4 (cs) |
ES (5) | ES2671785T3 (cs) |
HK (1) | HK1045650B (cs) |
HR (1) | HRP20010779B1 (cs) |
HU (1) | HU230045B1 (cs) |
IL (2) | IL145983A0 (cs) |
IS (1) | IS6120A (cs) |
LT (2) | LT3146969T (cs) |
ME (1) | ME00298B (cs) |
MX (1) | MXPA01010676A (cs) |
NO (1) | NO329486B1 (cs) |
NZ (1) | NZ515142A (cs) |
PL (1) | PL199123B1 (cs) |
PT (5) | PT2450043T (cs) |
RS (1) | RS52182B (cs) |
RU (1) | RU2238734C2 (cs) |
SI (3) | SI2915534T1 (cs) |
SK (1) | SK287653B6 (cs) |
WO (1) | WO2000064450A1 (cs) |
Families Citing this family (100)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8263580B2 (en) * | 1998-09-11 | 2012-09-11 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Vitamin formulation |
ES2671785T3 (es) * | 1999-04-23 | 2018-06-08 | Leo Pharma A/S | Composición farmacéutica para uso dérmico para el tratamiento de la psoriasis que comprende vitamina D y un corticosteroide |
WO2006120682A2 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Dermipsor Ltd. | Compositions and methods for treating hyperproliferative epidermal diseases |
US20090098065A1 (en) * | 2000-01-11 | 2009-04-16 | Avikam Harel | Composition and methods for the treatment of skin disorders |
JP2004509132A (ja) * | 2000-09-18 | 2004-03-25 | アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ | グルココルチコイド過剰の治療のための21−ヒドロキシ−6,19−オキシドプロゲステロン(21oh−6op)の硫黄アナログ |
AU9163701A (en) | 2000-10-27 | 2002-05-06 | Leo Pharma As | Topical composition containing at least one vitamin D or one vitamin D analogue and at least one corticosteroid |
US20090143328A1 (en) * | 2001-08-13 | 2009-06-04 | Mcdonald George | Method of Treating Cancer by Administration of Topical Active Corticosteroids |
US20030175314A1 (en) * | 2001-11-19 | 2003-09-18 | Didriksen Erik Johannes | Pharmaceutical composition for dermal application |
IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
CA2502986C (en) | 2002-10-25 | 2011-08-23 | Foamix Ltd. | Cosmetic and pharmaceutical foam |
US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
US20080031907A1 (en) * | 2002-10-25 | 2008-02-07 | Foamix Ltd. | Cosmetic and pharmaceutical foam |
US20050101576A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Novacea, Inc. | Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes |
EP1458678A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-09-22 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | A crystallization method for purification of calcipotriene |
FR2848454B1 (fr) * | 2002-12-17 | 2007-03-30 | Galderma Res & Dev | Composition pharmaceutique comprenant une association de calcitriol et d'un corticosteroide |
AU2003294027B2 (en) * | 2002-12-17 | 2009-09-10 | Galderma S.A. | Pharmaceutical compositions comprising a combination of calcitriol and a clobetasol propionate |
EP1875916A3 (en) * | 2002-12-17 | 2008-01-23 | Galderma S.A. | Pharmaceutical composition comprising a combination of calcitriol and clobetasol propionate |
JP2004359585A (ja) * | 2003-06-03 | 2004-12-24 | Medorekkusu:Kk | 被膜形成型の副腎皮質ステロイド薬含有外用製剤 |
FR2856301B1 (fr) | 2003-06-23 | 2007-08-03 | Galderma Res & Dev | Composition sous forme de spray comprenant un actif pharmaceutique, au moins un silicone volatile et une phase non polaire non volatile |
US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
AR045241A1 (es) * | 2003-08-12 | 2005-10-19 | Novartis Consumer Health Sa | Composicion topica que comprende terbinafina e hidrocortisona |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
US8404667B2 (en) * | 2006-12-29 | 2013-03-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compounds, compositions, kits and methods of use to orally and topically treat acne and other skin conditions by 19-Nor vitamin D analog |
EP1748784A4 (en) * | 2004-05-26 | 2008-02-13 | Cedars Sinai Medical Center | INDUCTION OF IMMUNITY IN VITAMIN D3 AND ITS ANALOGUES |
JP2008502647A (ja) * | 2004-06-17 | 2008-01-31 | ガルデルマ・ソシエテ・アノニム | シリコーン剤、コルチコステロイドおよびビタミンdまたはその誘導体を含む乾癬治療用組成物 |
BRPI0511387A (pt) | 2004-06-17 | 2007-12-04 | Galderma Sa | composição e seu uso |
FR2871699A1 (fr) * | 2004-06-17 | 2005-12-23 | Galderma Sa | Composition de type emulsion inverse contenant du calcitrol et du 17-propionate de clobetasol, et ses utilisations en cosmetiques et en dermatologie |
FR2871697B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2007-06-29 | Galderma Sa | Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques, une phase alcoolique, au moins un silicone volatile et une phase huileuse non volatile |
FR2871700B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2006-11-17 | Galderma Sa | Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques, une phase alcoolique, et une phase huileuse |
FR2871698B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2008-07-04 | Galderma Sa | Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques et une phase huileuse |
FR2871696B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2006-11-10 | Galderma Sa | Composition topique pour le traitement du psoriasis |
AU2005253733A1 (en) * | 2004-06-17 | 2005-12-29 | Galderma S.A. | Composition in spray form comprising a combination of a corticoid and a vitamin D derivative in an oily phase |
FR2871693B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2006-08-25 | Galderma Sa | Utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant du calcitriol et du propionate de clobetasol pour le traitement du psoriasis |
FR2871695B1 (fr) | 2004-06-17 | 2008-07-04 | Galderma Sa | Composition pharmaceutique comprenant un agent silicone et deux principes actifs solubilises |
FR2871694B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2008-07-04 | Galderma Sa | Composition pharmaceutique comprenant un onguent oleagineux et deux principes actifs solubilises |
JP2006131544A (ja) * | 2004-11-05 | 2006-05-25 | Medorekkusu:Kk | 皮膚疾患治療用外用剤 |
NZ555281A (en) * | 2004-11-22 | 2011-01-28 | Wisconsin Alumni Res Found | 2-methylene-19,26,27-trinor-(20s)-1alpha-alpha-hydroxyvitamin D3 and its uses |
FR2884419B1 (fr) * | 2005-04-19 | 2007-06-22 | Galderma Sa | Composition de type solution filmogene comprenant de la vitamine d ou un de ses derives et un corticosteroide, et son utilisation en dermatologie |
WO2006111426A1 (en) * | 2005-04-19 | 2006-10-26 | Galderma S.A. | Composition of film-forming solution type, comprising vitamin d or a derivative thereof and a corticosteroid, and use thereof in dermatology |
EP1879449A4 (en) * | 2005-05-10 | 2009-12-16 | Dermipsor Ltd | SKIN CARE COMPOSITIONS AND METHODS |
ES2407407T3 (es) | 2005-06-01 | 2013-06-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Formulación de vitamina |
US20080152596A1 (en) * | 2005-07-19 | 2008-06-26 | Foamix Ltd. | Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
MX2008011557A (es) | 2006-03-17 | 2008-12-09 | Leo Pharma As | Isomerizacion de intermediarios farmaceuticos. |
CN101505725A (zh) * | 2006-08-29 | 2009-08-12 | 特瓦制药工业有限公司 | 包含含维生素D的化合物和皮质类固醇化合物的具有低pH相容性的稳定的药理学活性组合物 |
WO2008039751A2 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-(20s,25s)-19,27-dinor-(22e)-vitamin d analogs |
WO2008039754A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-(20r,25s)-19,27-dinor-(22e)-vitamin d analogs |
US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
FR2909284B1 (fr) * | 2006-11-30 | 2012-09-21 | Galderma Sa | Nouvelles compositions sous forme d'onguent sans vaseline comprenant un derive de vitamine d et eventuellement un anti-inflammatoire steroidien |
ES2272198B1 (es) * | 2006-12-28 | 2008-06-01 | Laboratorios Viñas S.A. | Procedimiento para la obtencion de hidrato de calcipotriol. |
EP1970049A1 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-17 | Drug Delivery Solutions Limited | Polyaphron topical composition with vitamin D and corticosteroid |
US10265265B2 (en) * | 2007-03-15 | 2019-04-23 | Drug Delivery Solutions Limited | Topical composition |
EP1970048A1 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-17 | Drug Delivery Solutions Limited | Polyaphron topical composition with vitamin D |
EP2008651A1 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Drug Delivery Solutions Limited | A bioerodible patch |
HU227970B1 (en) | 2007-07-10 | 2012-07-30 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility |
US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
WO2009069006A2 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Foamix Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
WO2009090495A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations |
US20090192228A1 (en) * | 2008-01-28 | 2009-07-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods |
KR20110067145A (ko) * | 2008-10-03 | 2011-06-21 | 넥스메드 홀딩스 인코포레이티드 | 건선 치료용 안정화된 조성물 |
CA2760186C (en) | 2009-04-28 | 2019-10-29 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
CA2761039A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Tolmar, Inc. | Pharmaceutical composition including a corticosteroid and a vitamin d analog having improved stability |
WO2011013009A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
CA2769677A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
US20110053898A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Glenmark Generics Ltd | Topical composition comprising vitamin d analogue and corticosteroids |
ES2683864T3 (es) | 2009-10-01 | 2018-09-28 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones de corticosteroides administradas oralmente |
CA2776366C (en) | 2009-10-02 | 2017-07-18 | Foamix Ltd. | Surfactant-free water-free foamable compositions, breakable foams and gels and their uses |
US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
AU2010335656B2 (en) * | 2009-12-22 | 2015-05-07 | Leo Pharma A/S | Pharmaceutical composition comprising solvent mixture and a vitamin D derivative or analogue |
CN102939078B (zh) | 2010-06-11 | 2014-12-24 | 利奥制药有限公司 | 含有维生素d类似物和皮质类固醇的药用喷雾剂组合物 |
US8968755B2 (en) | 2010-10-23 | 2015-03-03 | Joel Schlessinger | Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin |
US8685381B2 (en) | 2010-10-23 | 2014-04-01 | Joel Schlessinger | Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin |
ES2736256T3 (es) | 2011-03-14 | 2019-12-27 | Drug Delivery Solutions Ltd | Composición oftálmica |
US11154535B2 (en) | 2012-07-31 | 2021-10-26 | Egis Pharmaceuticals Plc | Transdermal formulation containing COX inhibitors |
US10045935B2 (en) | 2012-07-31 | 2018-08-14 | Egis Pharmaceuticals Plc | Transdermal formulation containing COX inhibitors |
CN103110648A (zh) * | 2013-01-25 | 2013-05-22 | 江苏圣宝罗药业有限公司 | 钙泊三醇倍他米松软膏及其制备方法 |
US20150376161A1 (en) | 2013-01-29 | 2015-12-31 | Avexxin As | Antiiflammatory and antitumor 2-oxothiazoles abd 2-oxothiophenes compounds |
WO2015034678A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis |
CN104666312B (zh) * | 2015-02-12 | 2017-11-07 | 重庆华邦制药有限公司 | 含有卡泊三醇和二丙酸倍他米松的制剂 |
MA41818A (fr) * | 2015-03-27 | 2018-01-30 | Leo Pharma As | Timbre à micro-aiguilles pour administration d'un principe actif à la peau |
TW201636025A (zh) * | 2015-04-15 | 2016-10-16 | Maruho Kk | 皮膚用之醫藥組成物 |
KR101641372B1 (ko) * | 2015-05-08 | 2016-07-20 | (주)동구바이오제약 | 안정성과 피부투과율이 향상된 약학 조성물 |
CN107157920B (zh) * | 2016-03-08 | 2019-12-27 | 上海通用药业股份有限公司 | 一种包含维生素d或其衍生物的半固体制剂的制备方法 |
CN107157919B (zh) * | 2016-03-08 | 2019-12-27 | 上海通用药业股份有限公司 | 一种用于治疗银屑病的半固体制剂的制备方法 |
CN107157918B (zh) * | 2016-03-08 | 2019-12-27 | 上海通用药业股份有限公司 | 一种用于银屑病治疗的半固体制剂的制备方法 |
CN107157917B (zh) * | 2016-03-08 | 2019-12-27 | 上海通用药业股份有限公司 | 一种用于治疗银屑病的软膏的制备方法 |
GB201604318D0 (en) | 2016-03-14 | 2016-04-27 | Avexxin As | Combination therapy |
TWI728172B (zh) | 2016-08-18 | 2021-05-21 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
MX2017011630A (es) | 2016-09-08 | 2018-09-25 | Foamix Pharmaceuticals Ltd | Composiciones y metodos para tratar rosacea y acne. |
WO2019072353A1 (en) * | 2017-10-11 | 2019-04-18 | Elmasry Mohamed Zakria Ahmed Ali | TOPICAL PHARMACEUTICAL PREPARATION OF BETAMETHASONE, CALCIPOTRIOL AND ROSE OIL FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS |
EP3542788A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-09-25 | MC2 Therapeutics Limited | Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate |
FR3083701B1 (fr) | 2018-07-13 | 2020-08-14 | Gifrer Barbezat | Liniment oleo-alcalin |
WO2021187593A1 (ja) * | 2020-03-19 | 2021-09-23 | シオノギヘルスケア株式会社 | ベタメタゾン吉草酸エステル含有組成物 |
CN115177586A (zh) * | 2022-08-31 | 2022-10-14 | 江苏知原药业股份有限公司 | 一种卡泊三醇组合物 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB892127A (en) * | 1958-03-03 | 1962-03-21 | Merck & Co Inc | Therapeutic preparations comprising steroids and vitamin d |
US4083974A (en) * | 1977-03-07 | 1978-04-11 | The Upjohn Company | Topical steroidal anti-inflammatory preparations containing polyoxypropylene 15 stearyl ether |
EP0129003A2 (en) * | 1983-03-22 | 1984-12-27 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Cosmetic and dermatological compositions containing 1-alpha-hydroxycholecalciferol |
US5185150A (en) * | 1990-08-24 | 1993-02-09 | Wisconsin Alumni Research Fdn. | Cosmetic compositions containing 19-nor-vitamin D compounds |
WO1994014453A1 (en) * | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Hydroxy vitamin d3 compounds for treating skin atrophy |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK116528A (cs) * | 1966-09-30 | |||
JPS59139315A (ja) * | 1983-01-31 | 1984-08-10 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | クリ−ム剤 |
US4569935A (en) * | 1983-03-17 | 1986-02-11 | University Of Tennessee Research Corp. | Topical treatment of psoriasis with imidazole antibiotics |
JP2522962B2 (ja) * | 1986-09-19 | 1996-08-07 | 中外製薬株式会社 | 乾癬治療剤 |
US4847071A (en) * | 1987-10-22 | 1989-07-11 | The Procter & Gamble Company | Photoprotection compositions comprising tocopherol sorbate and an anti-inflammatory agent |
GB8821129D0 (en) * | 1988-09-09 | 1988-10-12 | Unilever Plc | Cosmetic composition |
GB9004544D0 (en) | 1990-03-01 | 1990-04-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel treatment ii |
US5087620A (en) * | 1990-05-17 | 1992-02-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Controlled dermal penetration enhancement using imidazoles |
IL99368A (en) * | 1991-09-02 | 1996-01-19 | Teva Pharma | Preparations for the treatment of psoriasis and atopic dermatitis, which contain the result of xanthine |
USRE39706E1 (en) * | 1993-01-15 | 2007-06-26 | Leo Pharma A/S | Crystalline form of a vitamin D analogue |
GB9314400D0 (en) * | 1993-07-12 | 1993-08-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Produktionsaktieselskab) chemical compounds |
JPH07173053A (ja) * | 1993-12-20 | 1995-07-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 抗微生物剤 |
JP3506474B2 (ja) | 1994-01-07 | 2004-03-15 | 帝人株式会社 | 安定性の向上した乾癬治療剤 |
TW460296B (en) * | 1994-09-01 | 2001-10-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Topical ketoconazole emulsion compositions without sodium sulfite |
US5840925A (en) * | 1995-06-29 | 1998-11-24 | Hauser, Inc. | Trioxane dimer compounds having antiproliferative and antitumor activities |
WO1997013518A1 (en) * | 1995-10-10 | 1997-04-17 | Marilyn Strube | Treatment of pruritus with vitamin d and analogs thereof |
FR2740042B1 (fr) * | 1995-10-23 | 1997-11-14 | Oreal | Support, et composition contenant ce support et un actif cosmetique ou dermatologique stabilise |
SG70009A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Vitamin d3 analogs |
JPH1067757A (ja) * | 1996-06-21 | 1998-03-10 | Ss Pharmaceut Co Ltd | トリアゾール誘導体またはその塩 |
JPH10139669A (ja) * | 1996-11-05 | 1998-05-26 | Teijin Ltd | 脂漏性角化症治療剤 |
WO1998051678A1 (en) * | 1997-05-16 | 1998-11-19 | Women & Infants Hospital | CYCLIC ETHER VITAMIN D3 COMPOUNDS, 1α (OH) 3-EPI-VITAMIN D3 COMPOUNDS AND USES THEREOF |
CA2288710A1 (en) * | 1997-05-16 | 1998-11-19 | Women & Infants Hospital | 3-epi vitamin d2 compounds and uses thereof |
EP1051974A4 (en) * | 1997-12-09 | 2001-09-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | LOTIONS CONTAINING VITAMIN D 3 DERIVATIVES |
US6432422B1 (en) * | 1997-12-09 | 2002-08-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Creams containing vitamin D3 derivatives |
JPH11188054A (ja) * | 1997-12-25 | 1999-07-13 | Lion Corp | 皮膚外用部材 |
JPH11246329A (ja) * | 1998-02-27 | 1999-09-14 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
AU744712B2 (en) * | 1998-03-04 | 2002-02-28 | Teijin Limited | Activated vitamin D3 emulsion-type lotions |
US5886038A (en) * | 1998-03-24 | 1999-03-23 | Panda Pharmaceuticals, L.L.C. | Composition and method for treatment of psoriasis |
US5990100A (en) * | 1998-03-24 | 1999-11-23 | Panda Pharmaceuticals, L.L.C. | Composition and method for treatment of psoriasis |
ES2671785T3 (es) * | 1999-04-23 | 2018-06-08 | Leo Pharma A/S | Composición farmacéutica para uso dérmico para el tratamiento de la psoriasis que comprende vitamina D y un corticosteroide |
-
2000
- 2000-01-27 ES ES14187329.9T patent/ES2671785T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-27 ES ES11196067T patent/ES2432691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-27 PT PT111960696T patent/PT2450043T/pt unknown
- 2000-01-27 BR BRPI0009956 patent/BRPI0009956B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-27 EP EP16185207.4A patent/EP3146969B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-27 EP EP11196067.0A patent/EP2455083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-27 BR BR122012030846A patent/BR122012030846B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-27 DK DK00901483.8T patent/DK1178808T4/da active
- 2000-01-27 EP EP14187329.9A patent/EP2915534B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-27 DK DK16185207.4T patent/DK3146969T3/en active
- 2000-01-27 SI SI200031093T patent/SI2915534T1/sl unknown
- 2000-01-27 LT LTEP16185207.4T patent/LT3146969T/lt unknown
- 2000-01-27 SK SK1518-2001A patent/SK287653B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-27 SI SI200031094T patent/SI3146969T1/en unknown
- 2000-01-27 CA CA002370565A patent/CA2370565C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-27 SI SI200031072T patent/SI1178808T1/sl unknown
- 2000-01-27 DK DK14187329.9T patent/DK2915534T3/en active
- 2000-01-27 MX MXPA01010676A patent/MXPA01010676A/es active IP Right Grant
- 2000-01-27 DK DK11196069.6T patent/DK2450043T3/en active
- 2000-01-27 NZ NZ515142A patent/NZ515142A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-27 WO PCT/DK2000/000033 patent/WO2000064450A1/en active IP Right Grant
- 2000-01-27 PT PT111960670T patent/PT2455083E/pt unknown
- 2000-01-27 RU RU2001131558A patent/RU2238734C2/ru active
- 2000-01-27 US US09/959,367 patent/US6753013B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-27 ES ES16185207.4T patent/ES2674563T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-27 ME MEP-2008-391A patent/ME00298B/me unknown
- 2000-01-27 JP JP2000613441A patent/JP4426729B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-27 KR KR1020017013576A patent/KR100694526B1/ko active IP Right Review Request
- 2000-01-27 PT PT141873299T patent/PT2915534T/pt unknown
- 2000-01-27 EP EP00901483.8A patent/EP1178808B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-27 IL IL14598300A patent/IL145983A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-27 LT LTEP14187329.9T patent/LT2915534T/lt unknown
- 2000-01-27 PT PT16185207T patent/PT3146969T/pt unknown
- 2000-01-27 PL PL351387A patent/PL199123B1/pl unknown
- 2000-01-27 DK DK11196067.0T patent/DK2455083T3/da active
- 2000-01-27 ES ES11196069.6T patent/ES2602450T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-27 EP EP11196069.6A patent/EP2450043B1/en not_active Revoked
- 2000-01-27 RS YU75701A patent/RS52182B/sr unknown
- 2000-01-27 CN CNB008076677A patent/CN1173703C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-27 BR BR122012030847-1A patent/BR122012030847B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-27 CZ CZ20013739A patent/CZ303142B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-27 AU AU22783/00A patent/AU774600B2/en not_active Expired
- 2000-01-27 PT PT00901483T patent/PT1178808E/pt unknown
- 2000-01-27 HU HU0200879A patent/HU230045B1/hu unknown
- 2000-01-27 ES ES00901483T patent/ES2388425T5/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-16 IL IL145983A patent/IL145983A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 BG BG106030A patent/BG65115B1/bg unknown
- 2001-10-22 IS IS6120A patent/IS6120A/is unknown
- 2001-10-23 NO NO20015175A patent/NO329486B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-23 HR HR20010779A patent/HRP20010779B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-26 HK HK02107078.8A patent/HK1045650B/zh unknown
-
2008
- 2008-07-24 JP JP2008191182A patent/JP5721926B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-07-31 CY CY20121100676T patent/CY1113967T1/el unknown
-
2013
- 2013-01-29 JP JP2013014098A patent/JP2013075923A/ja active Pending
- 2013-09-19 CY CY20131100822T patent/CY1114420T1/el unknown
-
2015
- 2015-04-27 JP JP2015090105A patent/JP5886999B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-10-19 CY CY20161101042T patent/CY1118206T1/el unknown
-
2018
- 2018-06-08 CY CY20181100600T patent/CY1120313T1/el unknown
- 2018-09-04 CY CY181100924T patent/CY1120659T1/el unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB892127A (en) * | 1958-03-03 | 1962-03-21 | Merck & Co Inc | Therapeutic preparations comprising steroids and vitamin d |
US4083974A (en) * | 1977-03-07 | 1978-04-11 | The Upjohn Company | Topical steroidal anti-inflammatory preparations containing polyoxypropylene 15 stearyl ether |
EP0129003A2 (en) * | 1983-03-22 | 1984-12-27 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Cosmetic and dermatological compositions containing 1-alpha-hydroxycholecalciferol |
US5185150A (en) * | 1990-08-24 | 1993-02-09 | Wisconsin Alumni Research Fdn. | Cosmetic compositions containing 19-nor-vitamin D compounds |
WO1994014453A1 (en) * | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Hydroxy vitamin d3 compounds for treating skin atrophy |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Br. J. Dermatol 138 (2) s. 254-8 (1998) (abstrakt) * |
Br. J. Dermatol. 139 (4) s. 649-654 (1998) (cely clanek) * |
Nouv Dermatol. 13 (10) s. 746-751 (1994) (cely clanek) * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5886999B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP5699169B2 (ja) | 少なくとも1つのビタミンdまたは1つのビタミンdアナログおよび少なくとも1つのコルチコステロイドを含有する局所用組成物 | |
AU2001291637A1 (en) | Topical composition containing at least one vitamin D or one vitamin D analogue and at least one corticosteroid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200127 |