CZ303142B6

CZ303142B6 - Farmaceutický prostredek pro dermální použití

Info

Publication number: CZ303142B6
Application number: CZ20013739A
Authority: CZ
Inventors: Didriksen@Erik; Hoy@Gert
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab)
Priority date: 1999-04-23
Filing date: 2000-01-27
Publication date: 2012-05-02
Also published as: IS6120A; CY1118206T1; MEP39108A; PT1178808E; US6753013B1; DK3146969T3; BRPI0009956B1; BRPI0009956A; PT2455083E; BR122012030847B1; DK1178808T4; JP2013075923A; CY1114420T1; JP5886999B2; HRP20010779A2; BG106030A; ME00298B; SI3146969T1; JP2008297309A; NO329486B1

Abstract

Farmaceutický prostredek pro dermální použití, který obsahuje první farmakologicky aktivní složku A tvorenou alespon jedním vitamínem D nebo analogem vitamínu D a druhou farmakologicky aktivní složku B tvorenou alespon jedním kortikosteroidem.

Description

Farmaceutický prostředek pro dermální použití

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků pro dermální použití, které obsahují alespoň jeden vitamin D nebo analog vitaminu D a alespoň jeden kortikosteroid. Přesněji se vynález týká farmaceutických sloučenin obsahujících dvě nebo více farmakologicky aktivních sloučenin, které mají špatnou kompatibilitu z hlediska hodnoty pH pro optimální stabilitu, kde těmi farmakologicky aktivními sloučeninami jsou výhodně alespoň jeden analog vitaminu D a alespoň jeden kortikosteroid.

Dosavadní stav techniky

Při léčbě mnoha onemocnění využívající aplikaci na kůži, například při léčbě psoriázy, je často indikováno použití kombinovaného prostředku obsahujícího dvě nebo i více různých farmakologicky aktivních sloučenin. Proto je při léčbě psoriázy běžné použití kombinovaného prostředku obsahujícího steroidní sloučeninu, jako je kortikosteroidní sloučenina, a analog vitaminu DE, jako je kalcipotriol, kde každá aktivní sloučenina je připravena v samostatném prostředku.

Dosud nebyly popsány farmaceutické prostředky obsahující kombinaci analogu vitaminu D a lokálního steroidu, Dále, tyto dva typy sloučenin mají optimální stabilitu při značně odlišných hodnotách pH, což ztěžuje přípravu lokálních farmaceutických prostředků obsahujících steroidní sloučeninu společně s analogem vitaminu D. US patent 5565462 popisuje lokální farmaceutické prostředky obsahující jisté xantinové sloučeniny, kde tyto prostředky mohou dále obsahovat další aktivní sloučeniny, jako jsou steroidy a vitamin D a jeho deriváty. Nicméně, není zde uveden popis lokálních prostředků obsahujících jak steroid, tak vitamin D nebo analog nebo derivát vitaminu D, ani zde není uveden způsob přípravy takového prostředku.

.30

Následující příklady popisují obtíže, se kterými se odborníci v oboru setkávají při přípravě kombinovaných prostředků pro lokální aplikaci obsahujících vitamin D nebo analog nebo derivát vitaminu D a lokální steroid: analog vitaminu D, kalcipotriol, stejně jako jiné analogy vitaminu D, vyžadují pro maximální stabilitu hodnotu pH vyšší než 8, zatímco kortikosteroidy, jako je

5 betamethason (9-fluor-11,17,21 -trihydroxy-16-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion) vyžaduj í pro maximální stabilitu hodnotu pH 4—6. Protože pomocné materiály a přísady používané tradičně při přípravě lokálních prostředků, jako jsou krémy a/nebo masti, mají obvykle zásaditý nebo kyselý charakter nebo reakční schopnost, nebylo doposud možné kombinovat dvě aktivní sloučeniny v jednom prostředku za zachování dobré stability aktivních sloučenin.

Proto podávají lékaři pacientům tohoto typu dvousložkový léčebný režim, ve kterém se postupně aplikují dva krémy/masti, které každý obsahuje jednu ze sloučenin připravenou při pH vhodném pro dosažení maximální stability. Toto může vést k inkompatibilitě prostředků, protože pacienti musí, například, aplikovat jeden krém/mast ráno a druhý večer. Není třeba uvádět, že spolupráce pacienta, stejně jako správné dávkování, je za takových okolností problematické. Richards, H. L., J. Am. Acad. Dermatol. 1999, Oct. 41(4): 581-3 ve studii provedené na pacientech spsoriázou dodržování a spolupráci s medikací. Autor uvádí, že špatná spolupráce pri léčbě pri chronických onemocněních, jako je psoriáza, představuje hlavní výzvu pro zdravotníky: 39% jedinců popisovalo, že jim nevyhovuje doporučený terapeutický režim. Skupina nespolupracujících pacientů měla vyšší vlastní hodnocení závažnosti psoriázy, byly mladší a měly nástup onemocnění v mladším věku než pacienti, kteří spolupracovaly. Nespolupracující skupina udávala, že psoriáza má větší vliv na jejich denní život.

Předmětem předkládaného vynálezu proto je poskytnutí farmaceutického prostředku pro dermál55 ní aplikaci, kde uvedený prostředek zlepšuje nevýhody dvousložkového nebo vícesložkového

-1 CZ 303142 B6 terapeutického režimu pro léčbu psoriázy a jiných zánětlivých onemocnění kůže, včetně onemocnění nehtů. Uvedený prostředek bude vést k dosažení zlepšení kvality života u velké populace pacientů s psoriázou, zejména u nespolupracující skupiny pacientů, kteří mají vyšší vlastní hodnocení závažnosti psoriázy, jsou mladší a mají nástup onemocnění v mladším věku než pacienti, kteří spolupracují.

Podstata vynálezu

Pro vyřešení výše uvedených problémů poskytuje předkládaný vynález farmaceutický prostředek pro dermální použití, kde uvedený prostředek obsahuje první farmakologicky aktivní složku A skládající se z alespoň jednoho vitaminu D nebo analogu vitaminu D, a druhou farmakologicky aktivní složku B skládající se z alespoň jednoho kortikosteroidu.

Podrobný popis vynálezu

Jako první farmakologicky aktivní složku A je výhodné použít sloučeninu vybranou ze skupiny zahrnující seokalcítol; kalcipotriol; kalcitriol; takalcitol, maxakalcitol; parikalcitol; falekalcitriol; la,24S-dihydroxy-vitamin D2; a l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl}feny l)-methoxy)-methy l]-9,10-sekopregna~5(Z),7(E), 10( 19)-trien, stejně jako jej ich směsi.

Výhodnější analogy vitaminu D jsou vybrány ze skupiny zahrnující kalcipotriol, kalcitriol, takalcitol, maxakalcitol, a l(S),3(R)-díhydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)--fenyl)methoxy)-methyl]-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, stejně jako jejich směsi. Syntetické analogy vitaminu D jsou výhodnější v prostředcích podle předkládaného vynálezu než přirozený vitamin D nebo deriváty vitaminu D, protože terapeutické účinky později uvedených sloučenin mohou být méně selektivní pro léčbu kožních onemocnění, jako je psoriáza.

Další příklady sloučenin vitaminu D tvořících první farmakologicky aktivní složku A jsou: alfakalcidol;

I α-hydroxy-vitamin D2;

Ια-hydroxy-vitamin D5;

(S),3(R)-dÍhydroxy-20(R)-(5-ethyI-5-hydroxy-1 -heptyl)-9,10-sekopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S).3(R)-dihydroxy-20(R)~(6-hydroxy-ó-methyl-l-heptyl)-9,10-sekopregna5(2),7(E),10(19>-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(ť>-hydroxy-6-methyIhept-l (E)-en-l -yl-9,10)-sekopregna5(Z),7(E),I0(19)-trten;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(6-ethyl-6-hydroxy-l -okty l}-9,10>-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(7-hydroxy-7-methyl-l -oktyl}*-9,10)-sekopregna5(2),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(7-hydroxy-7-methylokt-l(E)-en-l-yl-9,10)-sekopregna5(Z),7(E),10(I9)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(6'-methyl-l '-heptyl}-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

-2CZ 303142 B6 (S),3(R)-dihydroxy-20(R)—(5 -hydroxy-5 -methy 1-1 '-hexyloxy)-9,10-sekopregna5(Z)> 7(E),10(19)-trien;

1 (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4 -hydroxy-4 -ethy 1-1 -hexyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),lO(19)-trien;

l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-{6 -hydroxy-11-hexyloxy-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E), 10< 19)— trien;

io (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5 '-hydroxy-5 '-ethyl-1 -hepty loxy)-9,1 Q-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)~trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5 '-hydroxy-5 '-methyl-1 '-hexyloxy)-9,10-seko-pregna15 5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5 -methyl-1 '-hexy loxy >9,10-seko-pregna-5(Z),7(E), 10(19)trien;

1 (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-{4 '-hydroxy-4'-(1' -propyl)-! -hepty loxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

l(S),3(R}-dihydroxy-20(R)-(4'-hydroxy-4'-methyl-r-pentyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19Hrien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(3 -hydroxy-3 '-methyl-1 '-butyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(S)-(4-hydroxyX-methyl-l-pentyl)-9,10-seko-pregna30 5(Z),7(E),10(l9)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy_20(S)~(5-ethyl-5-hydroxy-l-heptyl)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

1 (S),3(R)-dihydroxy-20(S)_(5-ethyl-5-hydroxy-hept-l (E)-en-l-yl)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)_trien;

l (S),3(R)-dihydroxy-20-(5 '-hydroxy-5 -methy 1-hexa-l '(E),3 '(E)-dien-l '-y 1)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20-(5 '-ethy 1-5 -hydroxy-heptar-1 '(E),3 '(E)-dien-1y 1)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20-(6'-hydroxy-hexa-l '(E),3'(E)-dien-l -yl)-9,10-seko-pregna45 5(Z),7(E),10(19)-trien;

l(S),3(R)-dihydroxy-20-(5 '-cyklopropyl-5 '-hydroxy-penta-1 '(E),3 '(E)-dien-l ’-yl)-9,10sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, (5'(R) a 5'(S) izomery);

l(S),3(R)-dihydroxy-20-(6'-hydroxy-6'-methyl-hepta-l '(E),3”(E)-dien-l —yl>—9,10— sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(3-(2-hydroxy-2-pentyl)-fenylmethoxy)-9,1O-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

-3CZ 303142 B6 (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(3-(3-hydroxy-3-propy l)-feny lmethoxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R>-dihydroxy-20(R)-(4-hydroxy“4-methyl-l -pen ty loxy methy 1)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4-hydroxy-4—methyl-l-pent-2-ynyloxymethyl)-9,1O-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19>trien;

l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4-hydroxy-4-trifluormethyl-5,5,5-trifluor-pent-2yny loxy methy lf-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[3-{2-hydroxy-2-propy l)fenoxymethyl]-9,1O-seko-pregna5(Z),7(E),tO(l9)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R>-(3-hydroxy-3-ethyI-l-pentylthiomethyl)-9,1O-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R>-dihydroxy-20(R)-(3-hydroxy-3-ethy]-l-pentylsulfonylmethyl)-9,1O-seko-pregna5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

(S),3( R)-dihydroxy-20(R)-(3-(( 1 -hydroxy-1 -methy l)ethyl)fenylthiomethyl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

I (S),3(R}-dihydroxy-20(R)-(3,3-difluor-4-hydroxy-4—methyl-I-pentyloxymethyl)-9,10seko-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R}-(6^,-ethyl-6^,-hydroxy-okt-l '-yn-1 '-yl)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R>-(71-ethyl-7^,-hydroxy-non-l 1-yn-l -yl)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-( 1,5-dihydroxy-5-ethyl-2-heptyn-l-yl)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien; izomer A;

I (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5-ethyI-5-hydroxy-I-methoxy-2-heptyn-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien; izomer A;

(S),3(R)-díhydroxy-20(R)-{ l-ethoxy-5-ethyl-5-hydroxy-2-heptyn-l -yl)-9,1O-sekopregna5(Z),7(E),10(19)-trien; izomer A;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-( l-methoxy-4-hydroxy-4-ethyl-2-hexyn-1 -yl)-9,10sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien; izomer A;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-( 1 -ethoxy^l-hydroxy^L-ethyl-2-hexyn-1 —y I)—9,10-sekopregna5(Z),7(E),10(19)-trien; izomer A;

(S),3(R)-dihydroxy-20-(4-ethyM-hydroxy- I-hexyn-l-y 1)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E\ 10( 19), 17(20) (Zj-tetraen;

(S),3(R)-dihydroxy-20-(5-ethyl-5-hydroxy-1 -heptyn- l-yI)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E), 10( 19), 17(20) (Z)-tetraen;

-4CZ 303142 B6 (S),3(R)-dihydroxy-20—(6—ethyl—6-hydroxy-l—oktyn-l-yl)—9,10—seko-pregna5(Z),7(E), 10(19), 17(20) (Z>-tetraen;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5-ethy 1-4,4-difluor-5-hydroxy-hepty loxy )-9,10-sekopregna5 5(Z),7(E),10(19Krien;

l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4,4-dichlor-5-hydroxy-5-methyl-hexyloxy)-10-sekopregna5(Z),7(E)-10(19Wrien;

i o 1 (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4,4-difluor-5_hydroxy_5-methy l-hexy loxy)-9,10-sekopregna5(Z),7(E)-10(19)-trien;

l(S),3(R)-ílihydroxy-20(R)~(4-fluor—4—methy 1-pentyl-oxy )-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E)10(19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4-ethyl—4-fluor-hexyl-oxy)-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E), 10( 19)trien;

l (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5—fluor-5-methy l-hexy l-oxy)-9,10-seko-pregna20 5(Z),7(E),10(19)_trien;

(S),3(R),20(S)-trihydroxy-20-(4-ethy 1—4-hydroxy-1 -hexy l)-9,10-sekopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

1 (S),3(R)-dihydroxy-20(S)-methoxy-20-(4—ethyl—hexyl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)trien;

(S),3(R)—dihydroxy-20(S)—ethoxy-20—(4-ethy l-4-hydroxy-hexy l)-9,10-sekopregna5(Z),7(E),10(19ptrien;

(S),3(R)-dihydroxy—20(S)-[3-(2-hydroxy-2-methyl-propoxy)-prop-l E-en-l-yl]-9,10-sekopregna-5(Z), 7(E), 10( 19)-trien;

I (S),3(R)-dihydroxy-20(R)—(4—ethyl-4-hydroxy- l-hexy lthio)-9,10-seko-pregna35 5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[5-methyl-5-hy droxy-1 -hexy Ithio]—9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

l(S),3(Rbdihydroxy-20(R)-[3-(l-methyl-l-hydroxyethyl)benzylthio]-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(3-methyl-3-hydroxy-l-butylthio)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

l (S),3(R)—dihydro xy-20(R)-(5-ethyl-5-hydroxy-hept-1 (E)-en-3-yn-1 —y 1)--9,10-sekopregna5(Z),7(E),10(19)_trien;

24—oxo-l(S),3(R),25-trihydroxy-20(S)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(3-oxo-4-hydroxy-4-ethyl—l-hexyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

l(S),3(R)-dihydroxy~20-methyl-l 8-(5-methyl-5-hydroxy-hexyloxy)-9,10-seko-pregna55 5(Z),7(E),10(19Brien;

5CZ 303142 B6 (S),3(R)—dihydroxy-20-methyl-l 8-(4-ethyl-4-hydroxy-hexyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-l 8-(4-ethyl-4-hydroxy-hex-2-ynyloxy)-9,1O-sekopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-l 8(4-hydroxy-4-methylpentyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-l 8-(4-hydro xy-4-methy lpent)-2-yn-l-y loxy )-9,10sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

(S),3(R)—dihydroxy-20-methyI-l 8-(3,1-hydroxy-1-methy lethy l)feny Imethy loxy )-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-( 1-methoxy—4—hydroxy-4-methyl-l-pentyl)-9,10-sekopregna5(Z),7(E), 10( 19)-trien; izomer A;

I (S),3(R)-dihydroxy-(20(R)-( l-ethoxy-4-hydroxy—4-methyl-l-pentyl)-9,1O-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien; izomer A;

(S),3(R),25-trihydroxy-20(S)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E), 10( 19),23(E)-tetraen;

(S),3(R)-dihydroxy-(20(S)-(6 l-hydroxy-6'-methy 1-4'(E)-hepten-l -yl>-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R),25-tetrahydroxy-20(R),9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E), 10( 19),23(E)-tetraen;

22(S)-ethoxy-l (S)-3(R),25-trihydroxy-l 0(R)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E), 10(1,23(E>tetraen;

(S),3(R)-dihydroxy~20(S)-(3-( 1-hydroxy-l -methy lethyl)fenoxymethyl)-9,10-sekopregna5(Z),7(E), 10(19),! 6-tetraen nebo příslušný 20(R) izomer;

(S),3(R)-dihydroxy-20(S)-(3-( l-hydroxy-1 -methy lethy l)fenylthiomethyl)-9,10-sekopregna5(Z),7(E), 10(19),16-tetraen nebo příslušný 20(R) izomer;

(S),3(R)-dihydroxy-20(S)-(4-hydroxy-4-methylpent-l-yl)-9,10-sekopregna5 (Z), 7(E), 10(19),16-tetraen;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5-ethyl-5-hydroxyhept-l-yl)-9,10-sekopregna5(Z),7(E), 10(19),! 6-tetraen nebo příslušný 20(S) izomer;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5-ethyl-5-hydroxyhepta-1 (E),3(E)-dien-l-yl)-9,10-sekopregna5(Z),7(E), 10(19),16-tetraen nebo příslušný 20(S) izomer;

(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(3-cyklopropyl-3-hydroxyprop-l(E)-en-l-yI)-9,10-sekopregna5(Z),7(E), 10( 19), 16-tetraen (24(S) izomer) nebo příslušný 24(R) izomer; a (S),3(R)-dihydroxy-20(l ,5-dihydroxy-5-ethyl-2-heptyn-l-yl)-9,10-sekopregna5(Z),7(E), 10(19), 17(20)Z-tetraen, oba 22-izomery.

Jako druhá farmakologicky aktivní složka B je výhodně použit lokální steroid skupiny I, II nebo III, lépe středně silně až slabě působící steroid (skupina I a II). Složka B je výhodně vybrána ze

-6CZ 303142 B6 skupina zahrnující Betamethason (9-fluor-l 1,17,21-trihydroxy-16-methylpregna-1,4-dien3,20-dion) ajeho estery, jako je 21-acetát, 17-adamantoát, 17-benzoát, 17-valerát a 17,21dipropionát; Alclomethason ajeho estery, jako je dipropionát; Clobetasol ajeho estery, jako je propionát; Clobetason ajeho estery, jako je 17-butyrát; Desoximetason; Diflucortolon ajeho estery, Diflorasone ajeho estery, jako je diacetát; Fluocinonid; Flumetason ajeho estery, jako je pivalát; Fluocinolon a jeho ethery a estery, jako je acetonid; Fluticasone a jeho estery, jako je propionáte; Flupredniden a jeho estery, jako je acetát; Halcinonine; Hydrocortison a jeho estery, jako je 17-butyrát; Mometasone ajeho estery, jako je fúroát; a Triamcinolon ajeho ethery a estery, jako je acetonid; stejně jako jejich směsi. Výhodnějšími příklady kortikosteroidů jsou Betaio methason nebo jeho estery, jako je 17-valerát nebo 17,21-dipropionát, Clobetasol nebo jeho estery, jako je propionát, Triamcinolon nebo jeho ethery, jako je acetonid nebo acetonid-21-Nbenzoyl-2-methyl-p-alaninát nebo acetonid-21-(3,3-dimethylbutyrát), nebo hydrokortison nebo jeho estery, j ako je 17-butyrát.

Vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro dermální použití, který obsahuje alespoň jeden vitamin D nebo analog vitaminu D a alespoň jeden kortikosteroid, který má vyšší účinnost pri léčbě psoriázy nebo jiných zánětlivých onemocnění kůže u člověka ajiných savců, než kdyby byla jakákoliv farmakologicky aktivní složka použita samostatně. Uvedená účinnost je výhodně měřena procentem změny v PAŠI skóre psoriázy a příbuzných onemocnění kůže, jako je sebo20 psoriáza nebo seborrhoická dermatitida.

PAŠI (Index plochy postižení a závažnosti psoriázy) hodnotí rozsah a závažnost psoriázy u pacientů. Následující vzorce se používají pro výpočet PAŠI skóre.

Paže - O,2(R+T+S)E=X Trup - O,3(R+T+S)E=Y

Nohy - O,4(R+T+S)E=Z kde R = skóre pro zarudnutí, T = skóre pro tloušťku kůže, S - skóre pro šupinatost a E = skóre pro rozsah, kde skóre je od 0 do 4 podle následující definice:

- bez postižení, 1 = <10%, 2 = 10 až 29%, 3 = 30 až 49% a 4 - 50 až 69%. Součet X+Y+Z je celkové PAŠI skóre, které může být v rozsahu od 0 do 64,8.

Popis obrázků na připojených výkresech

Obr. 1 je grafické znázornění procentuální změny v PAŠI skóre během 4 týdnů klinického testu, ve kterém byla účinnost prostředku podle předkládaného vynálezu obsahujícího hydrát kalcipo40 triolu (52,2 pg/g) a betamethason-dipropionát (0,643 mg/g) srovnávána s prostředkem ve stejném vehikulu obsahujícím pouze hydrát kalcipotriolu (52,2 gg/g) a prostředkem ve stejném vehikulu obsahujícím pouze betamethason-dipropionát (0,643 mg/g). Obr. 1 ukazuje účinnost prostředku podle předkládaného vynálezu, která výrazně převyšuje účinnost získanou pri použití dvou samostatných prostředků. Změna v PAŠI skóre odráží ve skupině pacientů léčených pro45 středkem podle předkládaného vynálezu úspěšnost terapie psoriázy, která nebyla doposud dosažitelná pri léčbě komerčními prostředky obsahujícími buď kalcipotriol, nebo betamethason, nebo střídavou léčbu těmito komerčními přípravky, a která ukazuje na výhodnost přítomnosti dvou aktivních složek ve stejném přípravku (EOT - konec léčby).

Obr. 2 je tabulka ukazující procentuální změny v PAŠI skóre při každé kontrole a na konci léčby pro stejnou klinickou studii, jako je studie uvedená na obr. 1.

Obr. 3 je sloupcový graf ukazující procento reagujících jedinců, jak bylo zaznamenáno výzkumníky při hodnocení celkové účinnosti při každé kontrole a na konci léčby pro stejnou klinickou

-7CZ 303142 B6 studii, jako je studie uvedená na obr. 1. Reagující jedinci byii definováni jako pacienti s zřetelným zlepšením.

Obr. 4 je tabulka ukazující procento reagujících jedinců, jak bylo zaznamenáno výzkumníky při hodnocení celkové účinnosti při každé kontrole a na konci léčby pro stejnou klinickou studii, jako je studie uvedená na obr. 1.

Lokální prostředky

Ve výhodném provedení vynález poskytuje lokální farmaceutický prostředek ve formě masti, krému, pleťové vody, výhodně vlasové vody, tekuté masti nebo jiné roztíratelné kapaliny nebo semi-kapalného prostředku, který je výhodně nevodný nebo ve formě emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. V jednom výhodném provedení je prostředek podle předkládaného vynálezu jednorázový prostředek, tj, prostředek obsahující jeden rozpouštěcí systém, jako je mast.

V dalším výhodném provedení vynález poskytuje nevodný farmaceutický prostředek pro dermální použití, kde uvedený prostředek

- obsahuje první farmaceuticky aktivní složku A tvořenou alespoň jedním analogem vitaminu D;

- obsahuje druhou farmakologický aktivní složku B tvořenou alespoň jedním kortikosteroidem;

- rozdíl mezi pH optimální stability farmakologický aktivní složky A a pH optimální stability farmakologický aktivní složky B je alespoň 1; a

- alespoň jedna složka rozpouštědla C je vybrána ze skupiny zahrnující:

(i) sloučeniny obecného vzorce R³(OCH2C(R¹)H)XOR² (I), kde x je 2-60, R¹ znamená v každé x jednotce nezávisle H nebo CH3, R² znamená přímý nebo rozvětvený Cj_2oalkyl nebo benzoyl, a R³ znamená H nebo fenylkarbonyloxy;

(ii) di-(přímý nebo rozvětvený)-C4_ioalkylestery C₄-C₈dikarboxylových kyselin;

(iii) přímé nebo rozvětvené C12-1 «alkylbenzoáty;

(iv) přímý nebo rozvětvený-C₂-₄ alkyle stery přímých nebo rozvětvených Cio-C^alkanových nebo alkenových kyselin;

(v) propylenglykolové diestery s Cg_|₄alkanovýmÍ kyselinami; a (vi) rozvětvené primární Ci₈_₂₄alkanoly, a kde složky A a B jsou stejné, jak byly definovány výše.

Bylo zjištěno, že v takových kombinovaných prostředcích obsahujících rozpouštědlo C mohou aktivní složky existovat současně bez degradace, i přes různé profily pH/stability. Tendence aktivních sloučenin ke vzájemnému ovlivňování s ohledem na pH je minimalizována nebo eliminována.

Je výhodné, aby maximální rozdíl v pH optimální stability mezi farmakologický aktivními sloučeninami byl alespoň 1,5, lépe alespoň 2, ještě lépe alespoň 2,5, ještě lépe alespoň 3, ještě lépe alespoň 4, například alespoň 5.

-8CZ 303142 B6

V obecném vzorci (I) uvedeném výše je výhodné, aby byl faktor x (který označuje počet jednotek v závorce) byl v rozmezí 4 až 50, lépe 4 až 40, ještě lépe 4 až 30, nejlépe 5 až 25, ještě lépe 10 až 20, například 15. Dále je výhodné, aby R^l znamenal CH₃.

Je výhodné, aby byla složka C vybrána ze sloučenin obecného vzorce H(OCH₂C(R^l)H)_xOR² (II), kde R¹, x a R² byly stejné, jak byly definovány výše, ajejich směsí.

Mezi příklady rozpouštědel C typů (i) - (vi) definovaných výše patří následující sloučeniny (včetně tradičních názvů):

Arlamol E (polyoxyethylen(15)stearylether);

Arlamol DoA (diisooktylester kyseliny adipové);

Arlasolve 200 (polyoxyethylen- 20-isohexadecylether);

Eutanol G (2-oktyldodekanol);

Finsolv (Isostearyl-benzoát);

Finsolv P (polyoxypropylen-15-stearylether-benzoát);

Isopropylestery přímých nebo rozvětvených C₎₀-Ci₈alkanových nebo alkenových kyselin, jako je isopropylmyristát, isopropylpalmitát, isopropylisostearát, isopropyllinolát a isopropylmonooleát;

Míglyol840 (propylenglykol-diester kyseliny caprylové a caprinové);

DPPG (propylenglykol-dipelagonát);

Procetyl AWS (CH₃(CH₂)₁₄CH₂(OCH(CH₃X:H2)y-(OCH₂)₂oOH).

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny způsoby známými odborníkům v oblasti farmacie. Nevodné prostředky mohou být připraveny zapracováním složek do dobře známé báze pro masti nebo pleťové vody, jako je bílý měkký parafin, (vazelína) nebo Plastibaze (baze připravená z polyethylenu (průměrná molekulová hmotnost přibližně 21000) a tekutého parafínu (nebo ESMA-P™ (mikrokrystalický vosk). Například, příprava prostředku podle předkládaného vynálezu je obvykle provedena pomocí roztavení měkkého bílého parafínu, přidáním roztoku (obvykle v koncentraci 0,0005 až 2,5%) analogu vitaminu D v požadovaném množství rozpouštědla C, například Arlamolu E, a potom přidáním disperze kortikosteroidové složky B v parafinu, obvykle s velikostí částic od 0,1 do 20 pm, a potom ochlazením směsi. Typický obsah různých složek v prostředku podle předkládaného vynálezu je 0,005 až 1% hmotn./hmotn. kortikosteroidové složky B, od 0,0001 do 0,025% hmotn./hmotn. analogu vitaminu D (složky A), a od 1 do 20% hmotnÁmotn. rozpouštědla C, a zbytek prostředku tvoří primární baze, jako je výše uvedená bílá vazelína a/nebo parafínový olej. Prostředek může také obsahovat běžná pomocná činidla, jako jsou antioxidaění činidla (například a-tokoferol).

Prostředky podle předkládaného vynálezu poskytují následující terapeutické výhody při léčbě kožních onemocnění, jako je psoriáza, sebo-psoriáza a příbuzná onemocnění, ve srovnání s dřívější terapií jednou sloučeninou nebo kombinovanou terapií:

Klinická studie prokázala, že léčba psoriázy u pacientů pomocí prostředku podle předkládaného vynálezu obsahujícího kalcipotriol a betamethason vede k rychlejšímu nástupu hojení a účinnějšímu hojení plaků než je tomu u pacientů léčených pouze jednou aktivní sloučeninou;

Prostředek kombinující analog vitaminu D a lokální steroid poskytuje synergii ve formě dalšího přínosu pro pacienty mimo přímé terapeutické hodnoty aktivních substancí. Bylo prokázáno, že vedlejší účinky analogu vitaminu D, jako je kalcipotriol, na kůži, jsou zmírněny

-9CZ 303142 B6 současnou aplikací steroidu na psoriatickou pokožku, což je efekt, kterého lze dosáhnout pouze při použití dvousložkového nebo vícesložkového léčebného režimu, ve kterém nemohou být analog vitaminu D a steroid aplikovány na postiženou kůži v důsledku inkompatibility prostředků. Když byly analog vitaminu D a lokální steroid doposud používány v kombinované léčbě psoriázy, bylo nutné použít samostatných prostředků, obvykle jednoho ráno a jednoho večer, což znemožňovalo dosažení synergního účinku dvou typů aktivních sloučenin (Ortonne, J. P., Noův. Dermatol. 1994, 13(10), str. 746-751), nebo když byl pro dvousložkový režim popisován určitý synergní účinek, jako je menší podráždění kůže, (např. Kragballe, K. et al., Br. J. Dermatol. 1998, Oct., 139(4): 649-54; a Ruzicka, T., et Lorentz, Br. J. Dermatol. 1998, 138(2), 254-258), neměla významná část pacientů s psoriázou přínos z léčby v důsledku nespolupráce v léčebném režimu.

- Úspěšná terapie onemocnění kůže, jako je psoriáza, může být pri použití prostředku podle předkládaného vynálezu dosažena za kratší dobu, což vede k redukci vedlejších účinků steroidů, jako je atrofie kůže a „rebound“ fenomén. Dále lze předpokládat, že i steroidy skupiny I se slabším účinkem, které v současnosti nejsou používány pro léčbu psoriázy, budou účinné v redukci nebo i eliminaci podráždění kůže, které je často následkem léčby kacipotriolem.

- Tolerance léčby je tedy významně zlepšena v důsledku redukce nežádoucích účinků aktivních sloučenin.

- Instrukce k léčbě budou mnohem jednodušší, když je potřeba jediný prostředek, což vede ke zlepšení spolupráce pacienta a možnosti účinnější léčby mnohem větší populace pacientů s psoriázou.

- Instrukce k léčbě budou mnohem jednodušší, když je potřeba jediný prostředek, což vede ke zlepšení bezpečnosti pro pacienta.

Vynález se také týká výhodného farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu, který je zejména vhodný pro léčbu psoriatických kožních onemocnění, která jsou komplikována dalšími mykotickými infekcemi, kde uvedený prostředek dále obsahuje antimykotikum vybrané ze skupiny zahrnující mikonazol, clotrimazol, terbinafin, ciklopirox, bifonazol, nystatin, ketokonazol, ekonazol a amorolfin.

Výhodně prostředky podle předkládaného vynálezu neobsahují jiné terapeuticky účinné sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující xantinové deriváty pentoxyfíllinu, propentoíýllin a torbafyllin, nebo jakékoliv jiné xantinové deriváty nebo xantin.

Vynález se také týká způsobu léčby psoriázy a podobných kožních onemocnění, pri kterém je pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, lokálně podáno účinné množství prostředku podle předkládaného vynálezu. Uvedený způsob výhodně zahrnuje podání terapeuticky účinné dávky uvedeného prostředku jednou nebo dvakrát denně.

Prostředky podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují 0,001 až 0,5 mg/g nebo ml, nebo lépe 0,001 až 0,25 mg/g nebo ml uvedené složky A a 0,05 až 0,1 mg/g nebo ml uvedené složky

B.

Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které nijak neomezují rozsah vynálezu.

- 10CZ 303142 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 - Mast obsahující kalcípotriol a bethamethasondipropionát

919,3 g bílé vazelíny se roztaví při teplotě 80 °C a tavenina se potom ochladí na 70 °C a tato teplota se udržuje. Potom se 52,2 mg hydrátu kalcipotriolu (50 mg kalcipotriolu) rozpustí v 50 g Arlamol E (polyoxypropylen-15-stearyl ether) za zisku roztoku (roztok 1). Roztok 1 se potom za io míšení pomalu přidá do roztavené vazelíny.

Betamethason (0,5 g, ve formě 0,643 g dipropionátu) ve formě částic (99% < 15 gm) se disperguje ve 30 g tekutého parafinu za vzniku disperze 1. Disperze 1, stejně jako 20 mg ot-tokoferolu, se za míšení přidá do vazelíny obsahující parafínovou směs a potom se směs ochladí na teplotu nižší než 30 °C za zisku prostředku podle předkládaného vynálezu následujícího složení:

g masti obsahuje:

Betamethason (ve formě dipropionátu 0,643 mg) 0,5 mg

Kalcípotriol (ve formě hydrátu 52,2 gm) 50 gg

Tekutý parafín 30 mg

Póly oxy propy len-15-steary l ether 50 mg a-tokoferol 20 gg

Bílá vazelína q.s. 1 g

Příklad 2 - Test stability

Chemická stabilita dvou aktivních složek se testovala po skladování po dobu 1 měsíce při 40 °C a 3 měsíců při 25 °C a 40 °C, v příslušném poradí. Kvantitativní obsah kalcipotriolu se určil HPLC.

Kalcípotriol byl extrahován z prostředku do směsi methanolu a 0,01 M hydrogenfosforečnanu amonného (70:30) a byl kvantifikován za následujících HPLC podmínek: Kolona - přibližně

125 mm, průměr 4 mm (i.d.) kolona z nerez oceli s LÍChrospher RP-18, 5 gm; mobilní fáze acetonitril-methanol 0,01 M vodný roztok fosforečnanu amonného, pH 6 (20:50:30); průtok přibližně 2 ml/minutu; detekce - detektor s variabilní vlnovou délkou nastavený na 265 nm. Kalcipotriol a příbuzné substance byly separovány HPLC s reverzní fází způsobem popsaným výše; Kolona - Superspher RP-18, 4 gm; Průtok - 1,2 ml/min. Kvantitativní obsah bethamethason-di40 propionatu byl stanoven HPLC.

Betamethason-dipropionát byl extrahován z prostředku do směsi acetonitril:voda (50:50) a byl kvantifikován za následujících HPLC podmínek: Kolona - přibližně 125 mm, průměr 4 mm (i.d.) kolona z nerez oceli s LiCrospher RP-18, 5 gm; mobilní fáze - acetonitril-voda (50:55); prů45 tok - 2 ml/minutu; detekce - detektor s variabilní vlnovou délkou nastavený na 240 nm. Substance příbuzné betamethasonu byly stanoveny HPLC s reverzní fází analogicky způsobu popsanému výše.

Betamethason: byl stanoven způsobem popsaným výše s výjimkou mobilní fáze: aceto50 nitrikmethano 1/0,05 pufr (pH 7) (25:5:70).

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1.

-11 CZ 303142 B6

Tabulka 1

	kalcipotriol (μβ/g)	Substance podobné kalcípotriolu (%)	betamethason- dipmpinnáí (mg/g)	Substance podobné betamethasonu (%)
začátek	50,0	1,6	0,63	U
25¹^
3 měsíce	50,5	1,4	0,64	0,2
40 “C
1 měsíc	48,0	2,1	0,64	0.6
3 měsíci	49,7	1,8	0,64	0,2

Jak je vidět z tabulky 1, za těchto podmínek testu jsou jak kalcipotriol, tak ester betamethasonu velmi stabilní.

Stabilita kalcípotriolu byla srovnávána s podobnou mastí, ve které byl propylenglykol použit jako io rozpouštědlo a lanolin jako emulgační činidlo. Složení srovnávací masti bylo stejné jako masti popsané výše z hlediska kalcípotriolu a betamethason-dipropionátu a dále tato mast obsahovala

10% hmotn./hmotn. propylenglykolu, 10% hmotn./hmotn. bezvodého lanolinu a 80% hmotn./hmotn. bílé vazelíny. Srovnávací mast byla skladována 2,5 měsíce při 5 °C a 40 °C, v příslušném pořadí. Pouze obsah substancí podobných kalcípotriolu byl určen způsobem popsaným výše.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

	Substance podobné kalcípotriolu (%)
5 °C	20
40 ^ÚC	69

Jak je vidět z výsledků, je kalcipotriol téměř kompletně degradován za těchto podmínek testu, na rozdíl od prostředku podle předkládaného vynálezu, ve kterém téměř nedochází k degradaci kalcipotriolu.

Příklad 3 - Medicinální pleťová voda obsahující dvou-fázový rozpouštěcí systém g obsahuje:

Betamethason (ve formě dipropionátu 0,643 mg) 0,5 mg

Kalcipotriol (ve formě hydrátu 52,2 pg) 50 pg

Dihydrát fosforečnanu sodného 2,5 mg

Diazolidinyl-moěovina 3,0 mg

- 12CZ 303142 B6

Polyoxypropylen-l 5-stearyl ether (Arlamol® E) 50 mg

Isohexadekan (Arlamol® HD) 200 mg

Polyoxyethylen-2-stearyl ether (Brij® 72) 30 mg

Voda, přečištění q.s. 1 g

Postup pro přípravu 1 kg pleťové vody:

2,5 g fosforečnanu sodného a 3 g diazolidinyl-močoviny se rozpustí v přibližně 714 g vody. Roztok se zahřeje na 60 až 70 °C za zisku vodné fáze. 30 g polyoxyethylen-2-stearyl etheru se io roztaví společně s 200 g isohexadekanu při teplotě 60 až 70 °C a přidá se roztok 52,2 mg hydrátu kalcipotriolu v 50 g polyoxypropylen-l 5-stearyl etheru za zisku olejové fáze. Dvě fáze se promísí během homogenizace, 643 mg betamethasondipropionátu se disperguje do směsi a pleťová voda se za míšení ochladí na teplotu místnosti. Prostředek je stabilní při 25 °C po dobu více než 14 dnů.

Příklad 4 - Pleťová voda obsahující dvou-fázový rozpouštěcí systém

Prostředek (1) g obsahuje:

Betamethason (ve formě dipropionátu 0,643 mg) 0,5 mg Kalcipotriol (ve formě hydrátu 52,2 pg) 50 pg

Dihydrát fosforečnanu sodného 2,5 mg

Kyselina chlorovodíková q.s.

Polyoxypropylen-l 5-stearyl ether (Arlamol® E) 50 mg Isohexadekan (Arlamol® HD) 200 mg

Sorbitan-monoisostearát (Arlacei® 987) 40 mg

Voda, přečištěná q.s. 1 g

Prostředek (2) g obsahuje:

Dihydrát fosforečnanu sodného 2,5 mg

Kyselina chlorovodíková q.s.

PEG-30-dipolyhydroxystearát (Arlacei® P135) 30 mg

Voda, přečištěná q.s. 1 g

- 13CZ 303142 B6

Prostředek (3) g obsahuje:

Betamethason (ve formě d i propionátu 0,643 mg) 0,5 mg Kalcipotriol (ve formě hydrátu 52,2 μg) 50 gg

Dihydrát fosforečnanu sodného 2,5 mg

Kyselina chlorovodíková q.s.

i o Polyoxypropy len-15-steary l ether (Arlamol® Ε) 100 mg

Isohexadekan (Arlamol® HD) 150 mg

PEG-3O-dipolyhydroxystearát (Arlacel® P135) 30 mg

Voda, přečištěná q.s. 1 g

Prostředky byly připraveny způsobem uvedeným v příkladu 3 a byly testovány na stabilitu způsobem popsaným v příkladu 2. Výsledky testů jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 až 5.

Tabulka 1 - Prostředek (1) a (2)

Emulgačni činidlo	PH	začátek 5 °C/1 měsíc	40 °C/1 měsíc	40 °C/3 měsíce
		BDP %FOS	Kalcipotriol %FC8	BDP %FOS	Kalcipotriol HPOS	BDP %FOS	Kalcipotriol HFOS
Arlacel®	7,5	0,27	0,51	1,56	1,02	6,19	2,13
P135	8,0	035	0,50	2,57	0,82	9,13	1,57
Arlacel®	7,5	033	0,72	1,96	3,44	6,15	9,61
987	8,0	034	0,87	239	2,61	6,93	7,30

Tabulka 2 - Prostředek (1) a (2)

Emulgačni činidlo	PH	5 °C/1 měsíc	5 °C/3 měsíce
		BDP %FOS	Kalcipotriol %FO8	BDP %FOS	Kalcipotriol %FOS
Arlacel®	7,5	0,27	0,51	0,28	0,53
P135	8,0	0,35	0,50	0,28	0,47
Arlacel®	7,5	0,33	0,72	036	0,66
987	8,0	034	0,87	035	0,66

- 14CZ 303142 B6

Tabulka 3 - Prostředek (3)

Emulgační Činidlo	pH	začátek 5 °C/1 měsíc	40 °C/1 měsíc	40 °C/3 měsíce
		BDP %FOS	Kalcipotriol %POS	BDP %FOS	Kalcipotriol HfOS	BDP %FOS	Kalcipotriol %F0S
Arlacel® P13S	7,0	0,28	1,30	1,13	2,24	1,90	3,98
12	039	1,30	M3	1,89	2,31	3,05
7,4	0,49	132	1,51	1,63	2,72	2,34
7,5	039	0,59	2,60	1,34	4,45	2,62
8,0	0,33	0,71	4,51	1,04	5,98	1,93

Tabulka 4 - Prostředek (3)

Emulga&U Činidlo	pH	začátek	40 °C /2 měsíce	40 °C/4 měsíce
		BDP %FOS	Kalcipotriol %F08	BDP %FOS	Kalcipotriol KFOS	BDP %FOS	Kalcipotriol %pce
Arlacel®	7,5	039	0,59	2,60	1,34	4,45	2,62
P135	8,0	0,33	0,71	4,51	1,04	5,98	133

Tabulka 5 - Prostředek (3)

Emulgační činidlo	pH	začátek	40 °C/2 měsíce	40 °C/4 měsíce
		BDP %FOS	Kalcipotriol HFOS	BDP %FOS	Kalcipotriol %FOS	BDP %FOS	Kalcipotriol %FOS
Arlacel®	7,5	039	0,59 1	039	0,54	039	0,54
P135	8,0	0,33	0,71	0,33	0,54	nd	nd

V tabulkách uvedených výše %FOS znamená procento substancí příbuzných betamethasonu a kalcipotriolu, v příslušném pořadí.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Nevodná farmaceutická kompozice na dermální použití, vyznačující se tím, že obsahuje:

první farmakologicky aktivní složku A tvořenou alespoň jedním vitaminem D nebo analogem vitaminu D vybraným ze skupiny skládající se ze seokalcitolu; kalcipotriolu; kalcitriolu; takalcitolu, maxakalcitolu; parikalcitolu; falekalcitriolu; la,24S-dihydroxy-vitaminu D2; a 1(S),3(R)dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyÍ)fenyl)methoxy)methyl]“9,10-sekopregna5(Z),7(E),10(19)-trienu, jakož i jejich směsí; druhou farmakologicky aktivní složku B tvořenou alespoň jedním kortíkosteroidem vybraným ze skupiny skládající se z betamethasonu, klobetasolu, klobetasonu, desoximethasonu; diflukortolonu, diflorasonu, fluocinonidu, flumethasonu, fluocinolonu, flutikasonu, ťluprednidenu, halcinonidu, hydrokortisonu, mometasonu, triamcinolonu ajejich farmaceuticky přijatelných esterů a acetonidů, jakož i jejich směsí; a dále alespoň jednu rozpouštědlo vou složku C vybranou ze skupiny skládající se z (i) sloučenin obecného vzorce R³(OCH2C(R')H)xOR² (I), kde x je v rozmezí od 2 do 60, R^lznamená v každé z x jednotek CH3, R² znamená přímý nebo rozvětvený Ci_₂oalkyl nebo benzoyl, a R³ znamená H;

(ii) přímých nebo rozvětvených C₂^alkylesterů přímých nebo rozvětvených Cio-i«alkanových nebo alkenových kyselin;

(iii) propylenglykolových diesterů Cg-^alkanových kyselin; a (iv) rozvětvených primárních C₁₈—^alkanolů.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že analog vitaminu D je vybraný ze skupiny skládající se z kalcipotriolu; kalcitriolu; takalcitolu, maxakalcitolu a 1(S),3(R)d ihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propy l)fenyl)methoxy)methyl]-9,10-sekopregna5(Z),7(E), 10(19)trienu, jakož i jejich směsí.
3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že analog vitaminu D je účinný proti psoriáze a příbuzným onemocněním kůže u člověka a jiných savců.
4. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že analogem vitaminu D je kalcipotriol nebo jeho hydrát.
5. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že estery nebo acetonidy kortikosteroidů jsou vybrané ze skupiny skládající se z 17-valerátu, 17-propionátu, 17,21-dipropionátu, acetonidů, acetonid-21-N-benzoyl-2-methyH3-alaniátu, aceton id—21 -(3,3-dimethy 1butyrátu) a 17-butyrátu.
6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že kortíkosteroidem je hydrokortison nebo jeho 17-butyrátový ester.
7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, zeje ve formě masti.

-16CZ 303142 B6
8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že má následující složení:

betamethason případně ve formě dipropionátu 0,643 mg kalcipotriol případně ve formě hydrátu 52,2 pg tekutý parafín polyoxypropylen-15-stearyl ether a-tokoferol bílá vazelína

0,5 mg

50 Rg 30 mg 50 mg 20 gg v množství do 1 g.
9. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků laž8, vyznačující se tím, že má vyšší účinnost při léčbě psoriázy a příbuzných kožních onemocnění u člověka nebo jiných savců než je účinnost dosažitelná při použití kteréhokoliv prostředku obsahujícího uvedené složky A nebo B samostatně.
10. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedená účinnost je měřena jako procentuální změna PAŠI skóre.
11. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedená složka C je polyoxypropylen-15-stearylether.
12. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že obsahuje 0,0001 až 0,025 % hmotn. uvedené složky A a 0,005 až 0,1 % hmotn. uvedené složky B.
13. Použití kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro výrobu léku pro lokální léčbu psoriázy a příbuzných kožních onemocnění u člověka ajiných savců.