PL199123B1 - Niewodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania naskórnego i jej zastosowanie - Google Patents

Niewodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania naskórnego i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL199123B1
PL199123B1 PL351387A PL35138700A PL199123B1 PL 199123 B1 PL199123 B1 PL 199123B1 PL 351387 A PL351387 A PL 351387A PL 35138700 A PL35138700 A PL 35138700A PL 199123 B1 PL199123 B1 PL 199123B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition
dihydroxy
component
vitamin
seco
Prior art date
Application number
PL351387A
Other languages
English (en)
Other versions
PL351387A1 (en
Inventor
Erik Didriksen
Gert Hoy
Original Assignee
Leo Pharm Prod Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8094933&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL199123(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Leo Pharm Prod Ltd filed Critical Leo Pharm Prod Ltd
Publication of PL351387A1 publication Critical patent/PL351387A1/xx
Publication of PL199123B1 publication Critical patent/PL199123B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy niewodnej kompozycji farmaceutycznej do stosowania naskórnego zawiera- j acej witamin e D i kortykosteroid, która zawiera pierwszy farmakologicznie aktywny sk ladnik A sk lada- j acy si e z co najmniej jednej witaminy D lub analogu witaminy D i drugi farmakologicznie aktywny sk ladnik B sk ladaj acy si e z co najmniej jednego kortykosteroidu, przy czym kompozycja dodatkowo zawiera co najmniej jeden rozpuszczalnikowy sk ladnik C. Wynalazek obejmuje tak ze zastosowanie tej kompozycji. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest niewodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania naskórnego i jej zastosowanie. Kompozycja wedł ug wynalazku zawiera co najmniej jedną witaminę D lub analog witaminy D i co najmniej jeden kortykosteroid. Dokładniej, przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierając dwa lub więcej farmakologicznie aktywnych związków, które wykazują małą zgodność z punktu widzenia wartości pH zapewniającej optymalną trwałość, korzystnie wymienione farmakologicznie aktywne związki stanowią co najmniej jeden analog witaminy D i co najmniej jeden kortykosteroid.
W leczeniu pewnej liczby stanów z zastosowaniem podawania naskórnego, np. w leczeniu łuszczycy, często wskazane jest zastosowanie leczenia kombinacyjnego łączącego dwa lub nawet więcej różnych farmakologicznie aktywnych związków. Tak więc, w leczeniu np. łuszczycy, powszechnie stosuje się leczenie kombinacyjne wykorzystujące steroid taki jak kortykosteroid i analog witaminy D taki jak kalcypotriol, a każdy z aktywnych związków komponuje się jako oddzielny preparat.
Te dwa typy związków często mają wartości pH zapewniające optymalną trwałość, różniące się znacznie pomiędzy sobą, i z tego powodu próby przygotowania preparatu farmaceutycznego do stosowania miejscowego, zawierającego steroid razem z analogiem witaminy D, nie były oczywiste. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5565462 dotyczy kompozycji farmaceutycznych do stosowania miejscowego, zawierających pewne związki ksantyny, oraz wymienione kompozycje mogą ponadto zawierać aktywne związki, takie jak steroidy i witamina D oraz jej pochodne.
W opisie patentowym WO 94/14453 ujawniono zastosowanie analogów witaminy D z zapobieganiu lub leczeniu atrofii skóry wywołanej steroidami. W przykładach 7 i 8 ujawniono kombinowane produkty, w których kortyksteroid i analog witaminy D rozpuszcza się w izopropanolu, i następnie do mieszaniny dodaje się hydroksypropylocelulozę glikol propylenowy i cytrynian sodu w roztworze wodnym. Nie oznaczono trwałości tych preparatów. Jak ustalono, kompozycje zawierające kombinację analogo witaminy D i kortykosteroidu w roztworze zawierającym alkohol i wodę wykazują słabe trwałość z powodu różnicy wartości pH przy jakim poszczególne składniki wykazują najlepszą trwałość. Po wykonaniu odpowiednich badań trwałości okazało się, że preparaty według WO 94/14453 wykazują niedopuszczalnie niską trwałość podczas przechowywania.
Następujący przykład opisuje trudności napotykane gdy specjalista zamierza przygotować kombinowaną kompozycję do miejscowego zastosowania zawierającą zarówno witaminę D lub analog witaminy D lub pochodną jak i steroid do miejscowego stosowania. Analog witaminy D - kalcypotriol, jak również inne przykładowe analogi witaminy D, wymagają wartości pH powyżej 8 dla uzyskania maksymalnej trwałości, podczas gdy kortykosterydy takie jak betametazon (9-fluoro-11,17,21-trihydroksy-16-metylopregna-1,4-dien-3,20-dion) wymagają wartości pH w zakresie 4-6 dla uzyskania maksymalnej trwałości. Ponieważ podstawowe, pomocnicze materiały i dodatki tradycyjnie stosowane do przygotowania preparatu do miejscowego podawania, takiego jak kremy i/lub maście, wymagają posiadania pewnego rodzaju kwasowych lub alkalicznych własności albo zdolności do reakcji, to dotychczas nie było możliwe łączenie tych dwóch aktywnych związków w jednym pojedynczym preparacie utrzymującym dobrą trwałość aktywnych związków.
W konsekwencji, lekarze musieli uciec się do poddania pacjentów działaniu kuracji wymagającej podawania dwóch kremów/maści, przy czym każdy zawierał jeden ze skomponowanych związków przy jego pH zapewniającym maksymalną trwałość. To może prowadzić do niezgodności preparatów i pacjenci są zmuszeni, np. do stosowania jednego kremu/maści rano i drugiego wieczorem. Nie trzeba dodawać, że w takich okolicznościach podatność pacjenta (na przestrzeganie reżimu leczenia) jak również prawidłowe dawkowanie jest problemem. Richards, H. L. i in. donoszą w J Am Acad Dermatol 1999 Oct; 41 (4): 581-3, o badaniach pacjentów z łuszczycą i ich podatnością na leczenie. Donoszą, że głównym wyzwaniem dla specjalistów w warunkach przewlekłych chorób, takich jak łuszczyca, jest niestosowanie się pacjentów do zaleceń. Trzydzieści dziewięć procent uczestników doniosło, że nie przestrzegało zalecanego reżimu leczenia. Grupa nie stosująca się do poleceń wykazywała większy samoustalający się stan zaawansowania łuszczycy, była młodsza i była w młodszym wieku z chwilą wystąpienia choroby niż grupa stosująca się do reżimu. Grupa nie stosująca się twierdziła, że łuszczyca miała większy wpływ na jej życie codzienne.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem kompozycja farmaceutyczna do zastosowania naskórnego, łagodząca niedogodności reżimu dwu lub wieloskładnikowego leczenia łuszczycy i innych chorób zapalnych skóry obejmujących choroby paznokci. Stosowanie opisanej kompozycji da
PL 199 123 B1 znaczne polepszenie jakości życia dużej populacji pacjentów z łuszczycą, szczególnie w grupie nie podatnej na zalecenia lekarzy, mającej większy samoustalający się stan zaawansowania łuszczycy i będącej grupą młodszą i w młodszym wieku w chwili wystąpienia choroby niż w grupie stosującej się do zaleceń.
W celu rozwią zania wyż ej wymienionych problemów, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do zastosowania naskórnego. Opisana kompozycja zawierająca pierwszy farmakologicznie aktywny składnik A składający się z co najmniej jednej witaminy D lub analogu witaminy D i drugi farmakologicznie aktywny składnik B składający się co najmniej z jednego kortykosteroidu.
Wynalazek dotyczy niewodnej kompozycji farmaceutycznej do stosowania naskórnego zawierającej witaminę D i kortykosteroid, która według wynalazku zawiera farmakologicznie aktywny składnik
A skł adają cy się z co najmniej jednej witaminy D lub analogu witaminy D wybranego z grupy obejmującej seokalcytol; kalcypotriol; kalcytriol; takalcytol; maksakalcytol; parykalcytol; falekalcytriol; 1a,24Sdihydroksy-witamina D2; i 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-[((3-(2-hydroksy-2-propylo)-fenylo)-metoksy)metylo]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10 (19)-trien, a także ich mieszaniny; i drugi farmakologicznie aktywny składnik B składający się z co najmniej jednego kortykosteroidu wybranego z grupy obejmującej betametazon, klobetazol, klobetazon, dezoksymetazon, diflukortolon, diflorazon, fluocynonid, flumetazon, fluocynolon, flutykazon, flupredniden, halcynonid, hydrokortyzon, mometazon, triamcynolon oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne estry i acetonidy, a także ich mieszaniny; przy czym kompozycja dodatkowo zawiera co najmniej jeden rozpuszczalnikowy składnik C wybrany z grupy obejmującej:
(i) związki o ogólnym wzorze R3(OCH2C (R1)H)XOR2 (I), w którym x jest w zakresie 2-60, R1 w każdej z jednostek x niezależnie oznacza H lub CH3, R2 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-20alkil lub benzoil i R3oznacza H lub grupę fenylokarbonyloksy;
(ii) prostołańcuchowe lub rozgałęzione estry C2-4-alkilowe prostołańcuchowych lub rozgałęzionych kwasów C10-18-alkanokarboksylowych lub alkenokarboksylowych;
(iii) diestry glikolu propylenowego z kwasami C8-14-alkanokarboksylowymi; i (iv) rozgałęzione pierwszorzędowe C18-24-alkanole.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera analog witaminy D wybrany z grupy obejmującej kalcypotriol; kalcytriol; takalcytol; maksakalcytol; i 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-[((3-(2-hydroksy-2-propylo)fenylo)-metoksy)metylo]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, a także ich mieszaniny.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera analog witaminy D skuteczny przeciwko łuszczycy, łuszczycy łojotokowej i łojotokowemu zapaleniu skóry u ludzi i innych ssaków.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku jako analog witaminy D zawiera kalcypotriol lub jego hydrat.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera estry lub acetonidy kortykosteroidów wybrane z grupy obejmującej 17-walerianian, 17-propionian, 17,21-dipropionian, acetonid, acetonid 21-N-benzoilo-2-metylo-e-alaninianu, acetonid 21-(3,3-dimetylomaślanu) i 17-maślan.
Korzystnie, w kompozycji według wynalazku kortykosteroid stanowi hydrokortyzon lub jego 17-maślan.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku stanowi maść.
Szczególnie korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera:
betametazon (w postaci dipropionianu 0,643 mg) 0,5 mg kalcypotriol (w postaci hydratu 52,2 μg) 50 μg płynna parafina 30 mg eter polioksypropyleno-15-stearylowy 50 mg α-tokoferol 20 μg biała miękka parafina w uzupełnieniu do 1 g.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera składnik C wybrany spośród związków o ogólnym wzorze H(OCH2C(R1)H)XOR2 (II), w którym R1, x, i R2 mają wyżej zdefiniowane znaczenia, i ich mieszaniny, a zwłaszcza R1 oznacza CH3.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku jako składnik C zawiera eter polioksypropyleno-15-stearylowy.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera składnik C wybrany spośród estrów izopropylowych prostołańcuchowych lub rozgałęzionych kwasów C10-C18alkano-karboksylowych lub alkenokarboksylowych.
Szczególnie korzystnie, kompozycja według wynalazku, jako składnik C zawiera mirystynian izopropylu.
PL 199 123 B1
Szczecinie korzystnie, kompozycja według wynalazku, jako składnik C zawiera oktylododekanol.
Szczególnie korzystnie, kompozycja według wynalazku jako składnik C zawiera dipelargonian glikolu propylenowego.
Szczególnie korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera 0,0001-0,025% wagowo składnika A i 0,005-0,1% wagowo składnika B.
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonej kompozycji do wytwarzania leku do miejscowego leczenia łuszczycy, łuszczycy łojotokowej i łojotokowego zapalenia skóry u ludzi i innych ssaków.
Pierwszym farmakologicznie aktywnym, korzystnym do zastosowania składnikiem A jest związek wybrany z grupy obejmującej seokalcytol; kalcypotriol; kalcytriol; takalcytol, maksakalcytol; parykalcytol;
falekalcytriol; 1a,24S-dihydroksy-witaminę D2; i 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-[((3-(2-hydro-ksy-2-propylo)fenylo)metoksy)metylo]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, jak również ich mieszaniny.
Bardziej korzystne są analogi witaminy D wybrane z grupy obejmującej kalcypotriol, kalcytriol, takalcytol, maksakalcytol i 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-[((3-(2-hydroksy-2-propylo)fenylo)metoksy)-metylo]-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E),10(19)-trien, jak również ich mieszaniny. Syntetyczne analogi witaminy D oznaczają bardziej korzystne w kompozycjach według wynalazku niż naturalnie występująca witamina D lub pochodne witaminy D, ponieważ efekty terapeutyczne tej drugiej mogą być mniej selektywne w leczeniu chorób skóry takich jak łuszczyca.
Następujące nie ograniczające przykłady związków witaminy D stanowią pierwszy farmakologicznie aktywny składnik A:
α-kalcydol;
Ια-hydroksy-witamina D2;
Ια-hydroksy-witamina D5;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(5-etylo-5-hydroksy-1-heptylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(6-hydroksy-6-metylo-1-heptylo)-9,10-seco-pregna-5(2),7(E)-10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(6-hydroksy-6-metylohept-1(E)-en-1-ylo-9,10)-seco-pregna-5(Z),
7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(6-etylo-6-hydroksy-1-okt-ylo)-9,10)-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(7-hydroksy-7-metylo-1-okt-ylo)-9,10)-seco-pregna-5(2),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(7-hydroksy-7-okt-1(E)-en-1-ylo-9,10)-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(61-metylo-11-heptylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(S)-(5'-hydroksy-5'-metylo-1'-heksylooksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(4'-hydroksy-4'ethyI-1'-heksylooksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(6'-hydroksy-11-heksylooksy-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(5'-hydroksy-51-etylo-11-heptyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10,19-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(5'-hydroksy-5'-metylo-1'-heksylooksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(51-metylo-11-heksylooksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(4'-hydroksy-4'-(1 -propylo)-1'-heptyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(4'-hydroksy-4'-metylo-1'-pentyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(3'-hydroksy-3'-metylo-11-butyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(S)-(4-hydroksy-4-metylo-1-pentylo)-9,10-seco-pregna-(5Z),7(E),10(19)-trien;
PL 199 123 B1
1(S),3(R)-dihydroksy-20(S)-(5-etylo-5-hydroksy-1-heptylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(S)-(5-etylo-5-hydroksyhept-1(E)-en-1-ylo),9,10-seco-pregna-5(2),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20-(5'-hydroksy-5'-metyloheksa-1'(E),3'(E)-dien-1'-ylo)-9,10-seco-pregna5(2),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20-(5'-etylo-5'-hydroksyhepta-1 '(E),3'(E)-dien-1 '-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),5(R)-dihydroksy-20-(5'-hydroksyheksa-1 '(E),3'(E)-dien-1 '-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20-(5'-cyklopropylo-5'-hydroksypenta-1'(E),3'-(E)-dien-1'-ylo)-9,10-secopregna-5(Z)-7(E),10,19-triene (5'(R) i 5'(S) izomery);
1(S),3(R)-dihydroksy-20-(6'-hydroksy-6'-metylohepta-1 '(E),3(E)-dien-11-ylo)-9,10-seco-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(3-(2-hydroksy-2-pentylo)-fenylometoksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(3-(3-hydroksy-3-propylo)-fenylometoksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(4-hydroksy-4-metylo-1-pentyloksymetylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(4-hydroksy-4-metylo-1-pent-2-ynyloksymetylo)-9,10-seco-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(4-hydroksy-4-trifluorometylo-5,5,5-trifluoro-1-pent-2-ynyloksymetylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-[3-(2-hydroksy-2-propylo)-fenoksymetylo]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(3-hydroksy-3-etylo-1-pentylotiometylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(3-hydroksy-3-etylo-1-pentylo-sulfonylometylo)-9,10-seco-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(3-((1-hydroksy-1-metylo)etylo)-fenylotiometylo)-9,10-seco-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(3,3-difluoro-4-hydroksy-4-metylo-1-pentyloksymetylo)-9,10-secopregna-5(Z)-7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(6'-etylo-6'-hydroksy-okt-1 '-yn-1 '-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(7'-etylo-7'-hydroksynon-1 '-yn-1 '-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(1,5-dihydroksy-5-etylo-2-heptyn-1-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)10(19)-trien; izomer A;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(5-etylo-5-hydroksy-1-metoksy-2-hetyn-1-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19)-trien; izomer A;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(1-etoksy-5-etylo-5-hydroksy-2-he-ptyn-1-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19)-trien; izomer A;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(1-metoksy-4-hydroksy-4-etylo-2-heksyn-1-ylo)-9,10-seco-pregna5(Z),7(E)-10(19)-trien; izomer A;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(1-etoksy-4-hydroksy-4-etylo-2-heksyn-1-ylo)-9,10-seco-pregna5(Z),7(E)-10(19)-trien; izomer A;
1(S),3(R)-dihydroksy-20-(4-etylo-4-hydroksy-1-heksyn-1-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19)17(20)(Z)-tetraen;
1(S),3(R)-dihydroksy-20-(5-etylo-5-hydroksy-1-heptyn-1-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19),17(20)(Z)-tetraen;
1(S),3(R)-dihydroksy-20-(6-etylo-6-hydroksy-1-oktin-1-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(5-etylo-4,4-difluoro-5-hydroksy-heptyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
PL 199 123 B1
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(4,4-dichloro-5-hydroksy-5-metylo-heksylooksy)-9,10-seco-pregna5(Z),7(E)-10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(4,4-difluoro-5-hydroksy-5-metylo-heksylooksy)-9,10-seco-pregna5(Z),7(E)-10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(4-fluoro-4-metylo-pentylo-oksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(4-etylo-4-fluoro-heksylooksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(5-fluoro-5-metylo-heksylooksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R),20(S)-trihydroksy-20-(4-etylo-4-hydroksy-1-heksylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(S)-metoksy-20-(4-etylo-4-hydroksy-1-heksylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(S)-etoksy-20-(4-etylo-4-hydroksy-1-heksylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),-10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(S)-[3-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-prop-1E-en-1-ylo]-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(4-etylo-4-hydroksy-1-heksylotio)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-[5-metylo-5-hydroksy-1-heksylotio]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-[3-(1-metylo-1-hydroksyetylo)-benzylotio]-9,10-seco-pregna-5(Z),7E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(3-metylo-3-hydroksy-1-butylotio)9,10-seco-pregna-5(Z)-7(E),10(19)trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(5-etylo-5-hydroksy-hept-1(E)-en-3-yn-1-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
24-okso-l(S),3(R),25-trihydroksy-20(S)-9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E),10,19-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(3-okso-4-hydroksy-4-etylo-1-heksylooksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),
10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20-metylo-18-(5-metylo-5-hydroksy-heksylooksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20-metylo-18-(4-etylo-4-hydroksy-heksylooksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20-metylo-18-(4-etylo-4-hydroksy-heks-2-ynyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20-metylo-18-(4-hydroksy-4-metylopentyloksy)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20-metylo-18-(4-hydroksy-4-metylopent)-2-yn-1-yloksy)-9,10-seco-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20-metylo-18-(3,1-hydroksy-1-metylo-etylo)fenylometylooksy)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(1-metoksy-4-hydroksy-4-metylo-1-pentylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien; izomer A;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(1-etoksy-4-hydroksy-4-metylo-1-pentylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien; izomer A;
1(S),3(R),25-trihydroksy-(20(S)-9I10-seco-cholesta-5(Z),7(E),10(19),23(E)-tetraen;
1(S),3(R)-dihydroksy-(20(S)-(6'-hydroksy-6'-metylo-4'(E)-hepten-1'-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),
7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R),22(S),25-tetrahydroksy-20(R),9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E),10(19),23(E)-tetraen;
22(S)-etoksy-1(S)-3(R),25-trihydroksy-10(R)-,9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E),10(1,23(E)-tetraen;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(S)-(3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-fenoksymetylo)-9,10-seco-pregna5(Z),7(E),10(19),16-tetraen lub odpowiedni izomer 20(R);
1(S),3(R)-dihydroksy-20(S)-(3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-fenylotiometylo)-9,10-seco-pregna5(Z),7(E),10(19),16-tetraen lub odpowiedni izomer 20(R);
PL 199 123 B1
1(S),3(R)-dihydroksy-20(S)-(4-hydroksy-4-metylopent-1-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraen;
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(5-etylo-5-hydroksyhept-1-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraen lub odpowiedni izomer 20 (S);
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(5-etylo-5-hydroksyhepta-1(E),3(E)-dien-1-ylo)-9,10-seco-pregna5(Z),7(E),10 (19),16-tetraen lub odpowiedni izomer 20(S);
1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(3-cyklopropylo-3-hydroksyprop-1(E)-en-1-ylo)-9,10-seco-pregna5(Z),7(E),10(19), 16-tetraen (izomer 24(S)) lub odpowiedni izomer 24(R); i
1(S),3(R)-dihydroksy-20(1,5-dihydroksy-5-etylo-2-heptyn-1-ylo)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-tetraene, oba izomery 22.
Drugi farmakologicznie aktywny, korzystny do stosowania składniki B stanowi grupa I, II lub III steroidu do miejscowego stosowania, najlepiej umiarkowanie lub słabo działającego steroidu (grupy I i II). Składnik B jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej betametazon (9-fluoro-11,17,21trihydroksy-16-metylopregna-1,4-dien-3,20-dion) i jego estrów takich jak 21-octan, 17-adamantonian, 17-benzoesan, 17-walerianian i 17,21-dipropionian; klobetazol i jego estry takie jak propionian; klobetazon i jego estry takie jak 17-maślan; dezoksymetazon; diflukortolon i jego estry, diflorazon i jego estry takie jak dioctan; fluocynonid; flumetazon i jego estry takie jak piwalan; fluocynolon i etery oraz jego estry takie jak acetonid; flutykazon i jego estry takie jak propionian; flupredniden i jego estry takie jak octan; halcynonid; hydrokortyzon i jego estry takie jak -17-maślan; mometazon i jego estry takie jak furanokarboksylan; i triamcynolon i etery oraz jego estry takie jak acetonid; jak również ich mieszaniny. Przykładami lepszych kortykosterydów są betametazon lub jego estry takie jak 17-walerianian lub 17,21-dipropionian, klobetazol lub jego estry takie jak propionian, triamcynolon i/lub jego etery lub estry takie jak acetonie lub acetonid 21-N-benzoilo-2-metylo-p-alaninianu lub acetonid 21-(3,3-dimetylomaślanu), lub hydrokortyzon lub jego estry takie jak 17-maślan.
Tak więc, przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne do stosowania naskórnego, które zawierają co najmniej jedną witaminę D lub analog witaminy D i co najmniej jeden kortykosteroid, wykazujące większą efektywność w leczeniu łuszczycy i innych chorób zapalnych skóry u ludzi i innych ssaków niż dowolny z farmakologicznie aktywnych składników stosowanych oddzielnie. Tę efektywność mierzy się głównie jako zmianę procentową w punktacji PASI łuszczycy i pokrewnych chorób skóry, takich jak łuszczyca łojotokowa i łojotokowe zapalenie skóry.
Punktacja PASI (Psoriasis Area and Severity Index wskaźnik powierzchni i stanu zaawansowania łuszczycy) określa zakres i stan zaawansowania łuszczycy u pacjenta. Do obliczenia punktacji PASI stosuje się następujące wzory:
Ramiona 0,2(R+T+S)E = X
Tułów 0,3(R+T+S)E = Y
Nogi 0,4 (R+T+S)E = Z przy czym R = punktacja dla zaczerwienienia, T = punktacja dla grubości, S = punktacja dla łuszczenia i E = punktacja dla zakresu, a punkty szacuje się według skali od 0 do 4 w następujący sposób:
= proces chorobowy nie występuje, 1 = <10%, 2 = 10-29%, 3 = 30-49% i 4 = 50-69%. Suma X+Y+Z daje całkowitą punktację PASI, która ma zakres od 0 do 64,8.
Opis figur
Figura 1 jest graficzną ilustracją zmiany procentowej w punktacji PASI otrzymanej podczas tygodni trwania próby klinicznej, w której efektywność preparatu wedł ug wynalazku zawierającego hydrat kalcypotriolu (52,2 μg/g) i dipropionian beta-metazonu (0,643 mg/g) jest porównana z efektywnością preparatu w tym samym rozczynniku zawierającym tylko hydrat kalcypotriolu (52,2ng/g) i preparatu w tym samym rozczynniku zawierającym tylko dipropionian betametazonu (0,643 mg/g). Figura 1 obrazuje efektywność preparatu według wynalazku i znacznie przekracza ona efektywność uzyskiwaną przy dwóch jednoskładnikowych preparatach. Zmiana w punktacji PASI w grupie pacjentów potraktowanych preparatem według wynalazku manifestuje się powodzeniem w leczeniu łuszczycy dotychczas nieosiągalnym przy stosowaniu dostępnych w handlu preparatów zawierających kalcypotriol lub betametazon, albo przy naprzemiennym stosowaniu takich preparatów (porównaj) dowodząc w ten sposób korzyści z występowania dwóch aktywnych składników w tym samym preparacie. (EOT = koniec terapii).
Figura 2 przedstawia tabelę z wynikami zmiany procentowej w punktacji PASI przy każdej wizycie (u lekarza) i przy końcu terapii dla tej samej próby klinicznej jak opisano dla fig. 1.
PL 199 123 B1
Figura 3 jest diagramem słupkowym przedstawiającym procent reagujących na kurację jako wynik oszacowania przez badaczy ogólnej efektywności przy każdej wizycie i na końcu terapii w tej samej próbie klinicznej jak w fig. 1. Reagujących na terapię określono jako pacjentów z wyraźną poprawą lub wykazujących klirens.
Figura 4 jest tabelą przedstawiającą procent reagujących na terapię jako wynik oszacowania przez badaczy ogólnej efektywności przy każdej wizycie i na końcu terapii, porównaj fig. 3, w tej samej próbie klinicznej jak w fig. 1.
Preparaty do miejscowego podawania
W korzystnym rozwiązaniu wynalazek odnosi się do kompozycji farmaceutycznej do miejscowego podawania w postaci maści, kremu, lotionu, szczególnie płynu do obmywania skóry głowy, mazidła lub innego płynu do smarowanie lub półpłynnego preparatu, który jest najlepiej płynem nie wodnym lub w postaci emulsji oleju w wodzie lub wody w oleju. W jednym preferowanym rozwiązaniu, kompozycja według wynalazku jest jednofazowa, tj. zawiera układ pojedynczego rozpuszczalnika taki jak maść.
Tak więc, wynalazek dotyczy niewodnej kompozycji farmaceutycznej do zastosowania naskórnego, zawierającej
- pierwszy farmakologicznie aktywny składnik A składający się z co najmniej jednego analogu witaminy D;
- drugi farmakologicznie aktywny skł adnik B skł adający się z co najmniej jednego kortykosteroidu; przy czym różnica pomiędzy optymalną wartością pH zapewniającą trwałość pierwszego farmakologicznie aktywnego składnika A i optymalną wartością pH zapewniającą trwałość drugiego farmakologicznie aktywnego składnika B wynosi co najmniej 1; i co najmniej jeden rozpuszczalnik C jest wybrany z grupy obejmującej:
(i) związki o wzorze ogólnym R3(OCH2C(R1)H)XOR2 (l), w którym x jest w zakresie 2-60, R1 w każ dej z jednostek x niezależnie oznacza H lub CH3, R2 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-20alkil lub benzoil, i R3 oznacza H lub fenylokarbonylooksy;
(ii) prostołańcuchowe lub rozgałęzione estry C2-4alkilowe prostołańcuchowych lub rozgałęzionych kwasów C10-18-alkanokarboksylowych lub alkenokarboksylowych;
(iii) diestry glikolu propylenowego z kwasami C8-14-alkanokarboksylowymi; i (iv) rozgałęzione pierwszorzędowe C18-24-alkanole, przy czym składniki A i B mają powyżej zdefiniowane znaczenia.
Stwierdzono, że w takich kombinowanych kompozycjach zawierających rozpuszczalnik C, aktywne składniki mogą współwystępować bez degradacji, pomimo ich różnych profili trwałości względem pH. Tendencje aktywnych związków do wzajemnego wpływania w odniesieniu do pH jest zminimalizowana lub wyeliminowana.
Korzystne jest aby maksymalna różnica wartości pH zapewniających optymalną trwałość pomiędzy farmakologicznie aktywnymi związkami wynosiła co najmniej 1,5, bardziej korzystnie co najmniej 2, w szczególności co najmniej 2,5, dokładniej co najmniej 3, szczególnie co najmniej 4, jak co najmniej 5.
W odniesieniu do ogólnego, określonego powyżej wzoru (I), korzystne jest aby czynnik x (który oznacza liczbę jednostek w nawiasach) mieścił się w zakresie 4-50, korzystniej 4-40, w szczególności
4-30, zwłaszcza 5-25, najszczególniej 10-20, jak około 15. Korzystne jest też aby R1 oznaczał CH3.
Korzystne jest aby wymieniony składnik C był wybrany spośród związków o wzorze ogólnym H(OCH2C(R1)H) XOR2 (II), w którym R1, x, i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, i ich mieszanin.
Jako specyficzne przykłady typów (i)-(vi) rozpuszczalnika C określonego powyżej można wymienić następujące, łącznie z nazwami handlowymi:
Arlamol E (eter polioksypropyleno-15-stearylowy);
Arlamol DoA (ester diizooktylowy kwasu adypinowego);
Arlasolve 200 (eter polioksyetyleno-20-izoheksadecylowy);
Eutanol G (2-oktylododekanol);
Finsolv (benzoesan izostearylu);
Finsolv P (benzoesan eteru polioksypropyleno-15-stearylowego);
Estry izopropylowe prostołańcuchowych lub rozgałęzionych kwasów C10-C18-alkanowych lub alkenowych takie, jak mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, izostearynian izopropylu, linolan izopropylu i monooleinian izopropylu;
Miglyol 840 (diester kwasu kaprylowego i kaprynowego -glikol propylenowy);
DPPG (dipelagonian glikolu propylenowego);
PL 199 123 B1
Procetyl AWS (CH3(CH2)14CH2(OCH(CH3)CH2)5-(OCH2)20OH).
Kompozycje według niniejszego wynalazku można wytwarzać metodami dobrze znanymi fachowcom w dziedzinie farmacji. Tak więc, nie wodne kompozycje można wytworzyć przez wprowadzenie składników do dobrze znanego bazowego rozczynnika maści lub lotionu takiego, jak biały miękka parafina (także znana jako wazelina) lub Plastibase™ (baza wytworzona z polietylenu (średnia masa cząsteczkowa około 21000) i ciekła parafina) lub ESMA-P™ (mikrokrystaliczny wosk). Przykładowo, przygotowanie kompozycji według wynalazku typowo przeprowadza się przez stopienie białej miękkiej parafiny, dodanie roztworu (typowo w stężeniu w zakresie 0,0005-2,5% wagowo) analogu witaminy D w wymagane ilości rozpuszczalnika C, np. Arlamol E, dodanie następnie dyspersji kortykosteroidu składnika β w oleju parafinowym, typowo wymiarze cząstki od 0,1 do 20 μm, po czym oziębienie mieszaniny. Typowo zawartość różnych składników w gotowej kompozycji według wynalazku wynosi od 0,005 do 0,1% wagowo kortykosteroidu składnika B, od 0,0001 do 0,025% wagowo analogu witaminy D składnika A, i od 1 do 20% wagowo rozpuszczalnika składnika C, a resztę typowo stanowi głównie bazowy rozczynnik taki jak powyżej wymieniona biała miękka parafina i/lub olej parafinowy. Kompozycja może także zawierać inne powszechnie stosowane dodatki takie jak antyutleniacze (np. α-tokoferol).
Kompozycja według wynalazku, w porównaniu z leczeniem pojedynczym związkiem lub terapią kombinowaną poprzedniego typu, stosowaną w leczeniu chorób skóry, takich jak łuszczyca, łuszczyca łojotokowa i zaburzeń pokrewnych, ma następujące terapeutyczne zalety:
Badanie kliniczne wykazało, że leczenie pacjentów z łuszczycą z zastosowaniem kompozycji według wynalazku, zawierającej kalcypotriol i betametazon, daje szybsze i bardziej skuteczne gojenie płytek niż u pacjentów leczonych tylko jednym spośród aktywnych związków.
Kompozycja łącząca analog witaminy D i steroid do miejscowego stosowania, zapewnia synergizm będący dodatkową korzyścią dla pacjenta, oprócz bezpośredniej terapeutycznej wartości aktywnych substancji. Wykazano, że drażnienie skóry będące efektem ubocznym analogu witaminy D takiego jak kalcypotriol, jest łagodzone przez jednoczesne naniesienie na skórę pokrytą łuszczycą, steroidu takiego jak betametazon. Efekt ten osiąga się tylko przy zastosowaniu dwuskładnikowej lub wieloskładnikowej terapii, kiedy to analog witaminy D i steroid nie mogą być nakładane jednocześnie na zaatakowaną skórę z uwagi na niekompatybilność preparatów. Gdy analog witaminy D jak i steroid do miejscowego stosowania podawano w leczeniu kombinacyjnym konieczne było do tej pory podawanie ich oddzielnie, zazwyczaj jeden środek podawano rano i drugi wieczorem, co sprawiało, że niemożliwe było uzyskanie jakiegokolwiek efektu synergistycznego tych dwóch typów aktywnych związków (porównaj Ortonne, J.P., Nouv. Dermatol., 1994, 13(10), str. 746-751), lub w przypadku gdy jak doniesiono o pewnym stopniu efektu synergistycznego, takiego jak mniejsze podrażnienie skóry, przy leczeniu dwuskładnikowym (porównaj Kragballe, K. i in. Br J Dermatol 1998 Oct; 139 (4) : 649-54, i Ruzicka, T. et Lorenz, B. Br J Dermatol 1998, 138(2), 254-58) istotna liczba pacjentów z łuszczycą nie skorzysta z zalet leczenia z uwagi na nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących terapii.
Zadowalający efekt terapii zaburzeń skórnych, takich jak łuszczyca, można osiągnąć w krótszym okresie czasu stosując kompozycję według wynalazku prowadzącą w efekcie do zmniejszenia efektów uboczne steroidów, takich jak atrofia skóry i nawrót choroby. Ponadto, można przewidzieć, że nawet łagodniejsze działanie steroidów grupy I, takich jak hydrokortizon, który obecnie nie jest stosowany w leczeniu łuszczycy, zmniejszy lub nawet wyeliminuje podrażnienie skóry, które często występuje po zastosowaniu kalcypotriolu.
Dlatego też, tolerancja terapii znacznie zwiększy się z uwagi na zmniejszenie efektów ubocznych wywoływanych przez aktywne związki.
Instrukcje leczenia staną się prostsze gdy będzie potrzebny pojedynczy preparat, prowadząc w efekcie do zwiększenia podatności pacjenta na zalecenia terapii, jak również zwiększenia możliwości skutecznego leczenia większej populacji pacjentów z łuszczycą.
Instrukcje leczenia staną się prostsze gdy będzie potrzebny pojedynczy preparat, prowadząc w efekcie do zwiększenia bezpieczeństwa pacjenta.
Wynalazek dotyczy także korzystnego preparatu farmaceutycznego szczególnie przydatnego w leczeniu łuszczycowych chorób skóry, które są komplikowane przez dodatkowe infekcje grzybiczne, i które dodatkowo zawierają wybrany środek przeciwgrzybiczny, np. z grupy składającej się z takich jak mikonazol, klotrimazol, terbinafin, ciklopiroks, bifonazol, nystatina, ketokonazol, ekonazol i amorolfina.
PL 199 123 B1
Korzystnie, kompozycje według wynalazku nie zawierają innych terapeutycznie skutecznych związków wybranych z grupy obejmującej ksantynowe pochodne pentoksyfilina, propentofilina i torbafilina, albo inną ksantynę lub pochodną ksantyny.
Wynalazek dotyczy także sposobu leczenia łuszczycy i pokrewnych chorób skórnych, obejmujący miejscowe podawanie efektywnej ilość kompozycji według wynalazku pacjentowi, który wymaga takiego leczenia. Wymieniony sposób korzystnie obejmuje podawanie miejscowo raz lub dwa razy dziennie wystarczającej dawki opisanej kompozycji.
Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera 0,001-0,5 mg/g lub ml lub korzystniej 0,001-0,25 mg/g lub ml wymienionego składnika A oraz 0,05-0,1 mg/g lub ml wymienionego składnika B.
Wynalazek ilustrują dalej następujące nie ograniczające przykłady.
P r z y k ł a d 1
Maść zawierająca kalcypotriol i dipropionian betametazonu
919,3 g białej miękkiej parafiny topi się w temperaturze 80°C, po czym ochładza do temperatury 70°C i utrzymuje w tej temperaturze. Następnie, 52,2 mg hydratu kalcypotriolu (50 mg kalcypotriolu) rozpuszcza się w 50 g Arlamol E (eter polioksypropyleno-15-stearylowy) z wytworzeniem roztworu (Roztwór 1). Następnie, ten roztwór 1 dodaje się powoli do stopionej parafiny mieszając czas cały.
Betametazon (0,5 g, w formie jego dipropionianu 0,643 g) w postaci cząstek (99% <15 μm) rozprasza się w 30 g płynnej parafiny z utworzeniem Dyspersji 1. Tę Dyspersję 1 oraz 20 mg α-tokoferolu dodaje się do mieszaniny parafiny zawierającej kalcypotriol mieszając cały czas; po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury poniżej 30°C otrzymuje się kompozycję według wynalazku o następującym składzie:
g maści zawiera:
Betametazon (w formie dipropionianu 0,643 mg) 0,5 mg
Kalcypotriol (w formie hydratu 52,2 ug) 50 μg
Płynna parafina 30 mg
Eter polioksypropyleno-15-stearylowy 50 mg α-Tokoferol 20 μg
Biała miękka parafina uzupełnienie do 1 g
P r z y k ł a d 2
Test trwałości
Trwałość chemiczną dwóch aktywnych składników badano po okresie 1 miesiąca przechowywania w temperaturze 40°C i po okresie 3 miesięcy przechowywania odpowiednio w temperaturze 25°C i 40°C. Ilościową zawartość kalcypotriolu określono metodą HPLC.
Kalcypotriol ekstrahowano z preparatu do mieszaniny metanolu i 0,01M wodorofosforanu diamoniowego (70:30) i oznaczono ilościowo w następujących warunkach HPLC: kolumna o średnicy wewnętrznej około 125 mm 0 4 mm, ze stali nierdzewnej, wypełnienie - LiChrospher RP-18, 5 um: faza ruchoma: acetonitryl - metanol - 0,01 M wodny roztwór fosforanu amonu (20:50:30), pH 6; przepływ: około 2 ml/minutę; detekcja: detektor o zmiennej długości fal UV nastawiony na 265 nm. Kalcypotriol i pokrewne substancje oddzielono opisaną powyżej metodą HLPC w układzie faz odwróconych; kolumna: Superspher RP-18, 4 um: przepływ: 1,2 ml/minutę. Zawartość dipropionianu betametazonu określono metodą HLPC.
Dipropionian betametazonu ekstrahowano z preparatu do mieszaniny acetonitryl:woda (50:55) i określono ilościowo w następujących warunkach HPLC: kolumna: średnica wewnętrzna około 125 mm 0 4 mm, kolumna ze stali nierdzewnej wypełniona LiChrospher RP-18, 5 um. Faza ruchoma: acetonitryl: woda (50 : 55). Przepływ : 2 ml/minutę. Detekcja: detektor o zmiennej długości fal UV nastawiony na 240 nm. Pokrewne substancje oprócz betametazonu oznaczono metodą HLPC w układzie faz odwróconych, analogiczną do opisanej powyżej. Betametazon oznaczono jak powyżej z tym, że jako fazę ruchomą stosowano acetonitryl/metanol/0,05 M bufor o pH 7 (25:5:70).
Wyniki przedstawiono w następującej tabeli 1.
T a b e l a 1
Kalcypotriol ug/g Pokrewne substancje kalcypotriolu % Dipropionian betametazonu mg/g Pokrewne substancje betametazonu %
Start 25°C 50,0 1,6 0,63 1,2
3 miesiące 40°C 50,5 1,4 0,64 0,2
1 miesiąc 48,0 2,1 0,64 0,6
3 miesiące 49,7 1,8 0,64 0,2
PL 199 123 B1
Jak widać z tabeli 1 zarówno kalcypotriol jak i ester betametazonu są bardzo trwałe w warunkach testowych.
Trwałość kalcypotriolu porównano z trwałością podobnej maści, w której użyto glikolu propylenowego jak rozpuszczalnika i lanoliny jako emulgatora. Skład maści porównawczej był taki sam jak przedstawiono powyżej w odniesieniu do kalcypotriolu i dipropionianu betametazonu, jak również zawierała ona 10% wagowo glikolu propylenowego, 10% wagowo bezwodnej lanoliny i 80% wagowo białej miękkiej parafiny. Maść porównawczą przechowywano przez 2,5 miesiąca w temperaturze odpowiednio 5°C i 40°C. Opisanym powyżej sposobem określono tylko zawartość substancji pokrewnych kalcypotriolu. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
T a b e l a 2
Substancje pokrewne kalcypotriolu, %
5°C 20
40°C 96
Jak widać, kalcypotriol ulega prawie całkowitej degradacji w warunkach testowych w kompozycji porównawczej w przeciwieństwie do kompozycji według wynalazku, w przypadku której kalcypotriol w istocie nie rozkłada się.
P r z y k ł a d 3
Leczniczy lotion do skóry zawierający dwufazowy układ rozpuszczalników g zawiera:
betametazon (w formie dipropionianu 0,643 mg) 0,5 mg kalcypotriol (w formie hydratu 52,2 μg) 50 μg dihydrat fosforanu disodu 2,5 mg diazolidynylomocznik 3 mg eter polioksypropyleno-15-stearylu (Arlamol® E) 50 mg izoheksadekan (Arlamol® HD) 200 mg eter polioksyetyleno-2-stearylu (Brij® 72) 30 mg oczyszczona woda uzupełnienie do 1 g
Procedura otrzymywania 1 kg lotionu:
2,5 g fosforanu disodu i 3 g diazolidynylomocznika rozpuszcza się w około 714 g wody. Roztwór ogrzewa się do temperatury 60-70°C z wytworzeniem fazy wodnej. 30 g eteru polioksyetyleno-2-stearylu stapia się razem z 200 g izoheksadekanu w temperaturze 60 -70°C i dodaje się roztwór 52,2 mg hydratu kalcypotriolu w 50 g eteru polioksypropyleno-15-stearylowyego z wytworzeniem fazy olejowej. Te dwie fazy miesza się z jednoczesną homogenizacją, 643 mg dipropionianu betametazonu dysperguje się w tej mieszaninie i mieszając ochładza się lotion do temperatury pokojowej. Preparat jest trwały w temperaturze 25°C przez > 14 dni.

Claims (17)

1. Niewodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania naskórnego zawierająca witaminę D i kortykosteroid, znamienna tym, że zawiera pierwszy farmakologicznie aktywny składnik A składający się z co najmniej jednej witaminy D lub analogu witaminy D wybranego z grupy obejmującej seokalcytol; kalcypotriol; kalcytriol; takalcytol; maksakalcytol; parykalcytol; falekalcytriol; 1a,24S-dihydroksy-witamina D2; i 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-[((3-(2-hydroksy-2-propylo)fenylo)-metoksy)metylo]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, a także ich mieszaniny; i drugi farmakologicznie aktywny składnik B składający się z co najmniej jednego kortykosteroidu wybranego z grupy obejmującej betametazon, klobetazol, klobetazon, dezoksymetazon, diflukortolon, diflorazon, fluocynonid, flumetazon, fluocynolon, flutykazon, flupredniden, halcynonid, hydrokortyzon, mometazon, triamcynolon oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne estry i acetonidy, a także ich mieszaniny; przy czym kompozycja dodatkowo zawiera co najmniej jeden rozpuszczalnikowy składnik C wybrany z grupy obejmującej:
3 1 2 1 (i) związki o ogólnym wzorze R3(OCH2C(R1)H) XOR2 (I), w którym x jest w zakresie 2-60, R1 w każdej C1-20-alkil lub benzoil i R3oznacza H lub grupę fenylokarbonyloksy;
(ii) prostołańcuchowe lub rozgałęzione estry C2-4-alkilowe prostołańcuchowych lub rozgałęzionych kwasów C10-18-alkanokarboksylowych lub alkenokarboksylowych;
PL 199 123 B1 (iii) diestry glikolu propylenowego z kwasami C8-14-alkanokarboksylowymi; i (iv) rozgałęzione pierwszorzędowe C18-24-alkanole.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera analog witaminy D wybrany z grupy obejmującej kalcypotriol; kalcytriol; takalcytol; maksakalcytol; i 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-[((3-(2-hydroksy-2-propylo)fenylo)-metoksy)metylo]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, a także ich mieszaniny.
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera analog witaminy D skuteczny przeciwko łuszczycy, łuszczycy łojotokowej i łojotokowemu zapaleniu skóry u ludzi i innych ssaków.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako analog witaminy D zawiera kalcypotriol lub jego hydrat.
5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera estry lub acetonidy kortykosteroidów wybrane z grupy obejmującej 17-walerianian, 17-propionian, 17,21-dipropionian, acetonid, acetonid 21-N-benzoilo-2-metylo-e-alaninianu, acetonid 21-(3,3-dimetylomaślanu) i 17-maślan.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że kortykosteroid stanowi hydrokortyzon lub jego 17-maślan.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi maść.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera:
betametazon (w postaci dipropionianu 0,643 mg) 0,5 mg kalcypotriol (w postaci hydratu 52,2 μg) 50 μg płynna parafina 30 mg eter polioksypropyleno-15-stearylowy 50 mg α-tokoferol 20 μg biała miękka parafina w uzupełnieniu do 1 g.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera składnik C wybrany spośród związków o ogólnym wzorze H (OCH2C (R1)H)xOR2 (II), w którym R1, x, i R2 mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, i ich mieszaniny.
10. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że R1 oznacza CH3.
11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że jako składnik C zawiera eter polioksypropyleno-15-stearylowy.
12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera składnik C wybrany spośród estrów izopropylowych prostołańcuchowych lub rozgałęzionych kwasów C10-C18-alkanokarboksylowych lub alkenokarboksylowych.
13. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że jako składnik C zawiera mirystynian izopropylu.
14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik C zawiera oktylododekanol.
15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik C zawiera dipelargonian glikolu propylenowego.
16. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 0,0001 - 0,025% wagowo składnika A i 0,005-0,1% wagowo składnika B.
17. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do miejscowego leczenia łuszczycy, łuszczycy łojotokowej i łojotokowego zapalenia skóry u ludzi i innych ssaków.
PL351387A 1999-04-23 2000-01-27 Niewodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania naskórnego i jej zastosowanie PL199123B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199900561 1999-04-23
PCT/DK2000/000033 WO2000064450A1 (en) 1999-04-23 2000-01-27 Pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL351387A1 PL351387A1 (en) 2003-04-07
PL199123B1 true PL199123B1 (pl) 2008-08-29

Family

ID=8094933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL351387A PL199123B1 (pl) 1999-04-23 2000-01-27 Niewodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania naskórnego i jej zastosowanie

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6753013B1 (pl)
EP (5) EP2915534B1 (pl)
JP (4) JP4426729B2 (pl)
KR (1) KR100694526B1 (pl)
CN (1) CN1173703C (pl)
AU (1) AU774600B2 (pl)
BG (1) BG65115B1 (pl)
BR (3) BRPI0009956B8 (pl)
CA (1) CA2370565C (pl)
CY (5) CY1113967T1 (pl)
CZ (1) CZ303142B6 (pl)
DK (5) DK1178808T4 (pl)
ES (5) ES2674563T3 (pl)
HK (1) HK1045650B (pl)
HR (1) HRP20010779B1 (pl)
HU (1) HU230045B1 (pl)
IL (2) IL145983A0 (pl)
IS (1) IS6120A (pl)
LT (2) LT3146969T (pl)
ME (1) ME00298B (pl)
MX (1) MXPA01010676A (pl)
NO (1) NO329486B1 (pl)
NZ (1) NZ515142A (pl)
PL (1) PL199123B1 (pl)
PT (5) PT2915534T (pl)
RS (1) RS52182B (pl)
RU (1) RU2238734C2 (pl)
SI (3) SI3146969T1 (pl)
SK (1) SK287653B6 (pl)
WO (1) WO2000064450A1 (pl)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8263580B2 (en) * 1998-09-11 2012-09-11 Stiefel Research Australia Pty Ltd Vitamin formulation
PT2915534T (pt) 1999-04-23 2018-06-20 Leo Pharma As Composição farmacêutica para aplicação dérmica para uso no tratamento da psoríase compreendendo vitamina d e um corticosteroide
US20090098065A1 (en) * 2000-01-11 2009-04-16 Avikam Harel Composition and methods for the treatment of skin disorders
ES2288987T3 (es) * 2000-09-18 2008-02-01 Laboratoires Serono Sa Analogos sulfurados de 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (21oh-6op) para tratar el exceso de glucocorticoides.
CA2423930C (en) * 2000-10-27 2009-11-24 Leo Pharma A/S Topical composition containing at least one vitamin d or one vitamin d analogue and at least one corticosteroid
US20090143328A1 (en) * 2001-08-13 2009-06-04 Mcdonald George Method of Treating Cancer by Administration of Topical Active Corticosteroids
US20030175314A1 (en) * 2001-11-19 2003-09-18 Didriksen Erik Johannes Pharmaceutical composition for dermal application
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US10117812B2 (en) * 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US20080138296A1 (en) * 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
CA2502986C (en) 2002-10-25 2011-08-23 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US20080031907A1 (en) * 2002-10-25 2008-02-07 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
US20050101576A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
WO2004046097A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A crystallization method for purification of calcipotriene
FR2848454B1 (fr) * 2002-12-17 2007-03-30 Galderma Res & Dev Composition pharmaceutique comprenant une association de calcitriol et d'un corticosteroide
RU2361594C2 (ru) * 2002-12-17 2009-07-20 Галдерма Са Фармацевтические композиции, включающие комбинацию кальцитриола и клобетазола пропионат
EP1854466A1 (en) * 2002-12-17 2007-11-14 Galderma Research & Development, S.N.C. Pharmaceutical composition comprising a combination of calcitriol and clobetasol propionate
JP2004359585A (ja) * 2003-06-03 2004-12-24 Medorekkusu:Kk 被膜形成型の副腎皮質ステロイド薬含有外用製剤
FR2856301B1 (fr) 2003-06-23 2007-08-03 Galderma Res & Dev Composition sous forme de spray comprenant un actif pharmaceutique, au moins un silicone volatile et une phase non polaire non volatile
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
PE20050359A1 (es) * 2003-08-12 2005-06-27 Novartis Consumer Health Sa Composiciones topicas que comprenden terbinafina e hidrocortisona
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8404667B2 (en) * 2006-12-29 2013-03-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Compounds, compositions, kits and methods of use to orally and topically treat acne and other skin conditions by 19-Nor vitamin D analog
WO2005115403A2 (en) * 2004-05-26 2005-12-08 Cedars-Sinai Medical Center Induction of innate immunity by vitamin d3 and its analogs
FR2871695B1 (fr) * 2004-06-17 2008-07-04 Galderma Sa Composition pharmaceutique comprenant un agent silicone et deux principes actifs solubilises
FR2871699A1 (fr) * 2004-06-17 2005-12-23 Galderma Sa Composition de type emulsion inverse contenant du calcitrol et du 17-propionate de clobetasol, et ses utilisations en cosmetiques et en dermatologie
EP1758589A1 (en) * 2004-06-17 2007-03-07 Galderma S.A. Composition for the treatment of psoriasis comprising a silicone agent, a corticosteroid and vitamin d or a derivative thereof
FR2871698B1 (fr) * 2004-06-17 2008-07-04 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques et une phase huileuse
BRPI0511387A (pt) * 2004-06-17 2007-12-04 Galderma Sa composição e seu uso
FR2871693B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Galderma Sa Utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant du calcitriol et du propionate de clobetasol pour le traitement du psoriasis
FR2871700B1 (fr) * 2004-06-17 2006-11-17 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques, une phase alcoolique, et une phase huileuse
FR2871697B1 (fr) * 2004-06-17 2007-06-29 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques, une phase alcoolique, au moins un silicone volatile et une phase huileuse non volatile
FR2871696B1 (fr) * 2004-06-17 2006-11-10 Galderma Sa Composition topique pour le traitement du psoriasis
FR2871694B1 (fr) * 2004-06-17 2008-07-04 Galderma Sa Composition pharmaceutique comprenant un onguent oleagineux et deux principes actifs solubilises
BRPI0511389A (pt) * 2004-06-17 2007-12-04 Galderma Sa composição e seu uso
JP2006131544A (ja) * 2004-11-05 2006-05-25 Medorekkusu:Kk 皮膚疾患治療用外用剤
AU2005309791A1 (en) * 2004-11-22 2006-06-01 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-19,26,27-trinor-(20S)-1alpha-hydroxyvitamin D3 and its uses
WO2006111426A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Galderma S.A. Composition of film-forming solution type, comprising vitamin d or a derivative thereof and a corticosteroid, and use thereof in dermatology
FR2884419B1 (fr) * 2005-04-19 2007-06-22 Galderma Sa Composition de type solution filmogene comprenant de la vitamine d ou un de ses derives et un corticosteroide, et son utilisation en dermatologie
KR20080012339A (ko) * 2005-05-10 2008-02-11 데르밉소르 리미티드 과증식성 상피 질환 치료 조성물 및 방법
AU2006245282A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Dermipsor Ltd. Compositions and methods for skin care
JP5612263B2 (ja) * 2005-06-01 2014-10-22 スティーフェル リサーチ オーストラリア ピーティーワイ リミテッド ビタミン製剤
US20080152596A1 (en) * 2005-07-19 2008-06-26 Foamix Ltd. Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
JP5204088B2 (ja) 2006-03-17 2013-06-05 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ 医薬中間体の異性化
PT1891960E (pt) * 2006-08-17 2010-01-04 Klever Mode S L Fórmula farmacêutica para o tratamento de doenças da pele
BRPI0715636A2 (pt) * 2006-08-29 2013-07-02 Teva Pharma composiÇÕes farmacologicamente ativas estÁveis incluindo compostos contendo vitamina d e corticosteràide com compatibilidade para ph baixo
AU2007300214A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-(20R,25S)-19,27-dinor-(22E)-vitamin D analogs
WO2008039751A2 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-(20s,25s)-19,27-dinor-(22e)-vitamin d analogs
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
FR2909284B1 (fr) 2006-11-30 2012-09-21 Galderma Sa Nouvelles compositions sous forme d'onguent sans vaseline comprenant un derive de vitamine d et eventuellement un anti-inflammatoire steroidien
ES2272198B1 (es) * 2006-12-28 2008-06-01 Laboratorios Viñas S.A. Procedimiento para la obtencion de hidrato de calcipotriol.
US10265265B2 (en) * 2007-03-15 2019-04-23 Drug Delivery Solutions Limited Topical composition
EP1970048A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-17 Drug Delivery Solutions Limited Polyaphron topical composition with vitamin D
EP1970049A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-17 Drug Delivery Solutions Limited Polyaphron topical composition with vitamin D and corticosteroid
EP2008651A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Drug Delivery Solutions Limited A bioerodible patch
HU227970B1 (en) 2007-07-10 2012-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyrt Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
WO2009069006A2 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Foamix Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009090495A2 (en) 2007-12-07 2009-07-23 Foamix Ltd. Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations
US20090192228A1 (en) * 2008-01-28 2009-07-30 Actavis Group Ptc Ehf Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods
BRPI0920728A2 (pt) * 2008-10-03 2015-08-18 Nexmed Holdings Inc Composição estabilizada para tratamento de psoríase
RU2396081C1 (ru) * 2008-12-29 2010-08-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтическая композиция для лечения дерматозов, поддающихся глюкокортикостероидной терапии, и способ ее получения
CA2760186C (en) 2009-04-28 2019-10-29 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof
CA2761039A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Tolmar, Inc. Pharmaceutical composition including a corticosteroid and a vitamin d analog having improved stability
WO2011013009A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
CA2769677A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
US20110053898A1 (en) * 2009-08-26 2011-03-03 Glenmark Generics Ltd Topical composition comprising vitamin d analogue and corticosteroids
RS57595B1 (sr) 2009-10-01 2018-11-30 Adare Pharmaceuticals Inc Kortikosteroidne kompozicije za oralnu administraciju
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
US8871184B2 (en) 2009-10-02 2014-10-28 Foamix Ltd. Topical tetracycline compositions
JP5732471B2 (ja) * 2009-12-22 2015-06-10 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ 溶媒混合物およびビタミンｄ誘導体から成る医薬品組成物または類似体
KR101619077B1 (ko) * 2010-06-11 2016-05-10 레오 파마 에이/에스 비타민 ｄ 유사체 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약제학적 분무 조성물
US8968755B2 (en) 2010-10-23 2015-03-03 Joel Schlessinger Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin
US8685381B2 (en) 2010-10-23 2014-04-01 Joel Schlessinger Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin
BR112013023458B1 (pt) 2011-03-14 2020-04-07 Drug Delivery Solutions Ltd composição oftálmica, e, método para fabricar a composição oftálmica
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US10045935B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
CN103110648A (zh) * 2013-01-25 2013-05-22 江苏圣宝罗药业有限公司 钙泊三醇倍他米松软膏及其制备方法
JP6371312B2 (ja) 2013-01-29 2018-08-08 アヴェクシン エーエス 坑炎症および抗腫瘍２−オキソチアゾール化合物ならびに２−オキソチオフェン化合物
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
CN104666312B (zh) * 2015-02-12 2017-11-07 重庆华邦制药有限公司 含有卡泊三醇和二丙酸倍他米松的制剂
MA41818A (fr) * 2015-03-27 2018-01-30 Leo Pharma As Timbre à micro-aiguilles pour administration d'un principe actif à la peau
TW201636025A (zh) * 2015-04-15 2016-10-16 Maruho Kk 皮膚用之醫藥組成物
KR101641372B1 (ko) * 2015-05-08 2016-07-20 (주)동구바이오제약 안정성과 피부투과율이 향상된 약학 조성물
CN107157918B (zh) * 2016-03-08 2019-12-27 上海通用药业股份有限公司 一种用于银屑病治疗的半固体制剂的制备方法
CN107157917B (zh) * 2016-03-08 2019-12-27 上海通用药业股份有限公司 一种用于治疗银屑病的软膏的制备方法
CN107157920B (zh) * 2016-03-08 2019-12-27 上海通用药业股份有限公司 一种包含维生素d或其衍生物的半固体制剂的制备方法
CN107157919B (zh) * 2016-03-08 2019-12-27 上海通用药业股份有限公司 一种用于治疗银屑病的半固体制剂的制备方法
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
MX377365B (es) 2016-09-08 2025-03-10 Journey Medical Corp Composiciones y métodos para tratar rosácea y acné.
WO2019072353A1 (en) * 2017-10-11 2019-04-18 Elmasry Mohamed Zakria Ahmed Ali TOPICAL PHARMACEUTICAL PREPARATION OF BETAMETHASONE, CALCIPOTRIOL AND ROSE OIL FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS
EP3542788A1 (en) 2018-03-19 2019-09-25 MC2 Therapeutics Limited Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate
FR3083701B1 (fr) 2018-07-13 2020-08-14 Gifrer Barbezat Liniment oleo-alcalin
JP7350985B2 (ja) * 2020-03-19 2023-09-26 シオノギヘルスケア株式会社 ベタメタゾン吉草酸エステル含有組成物
RS66785B1 (sr) * 2020-12-04 2025-06-30 Incyte Corp Inhibitor jak sa analogom vitamina d za lečenje kožnih bolesti
CN115177586A (zh) * 2022-08-31 2022-10-14 江苏知原药业股份有限公司 一种卡泊三醇组合物

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB892127A (en) 1958-03-03 1962-03-21 Merck & Co Inc Therapeutic preparations comprising steroids and vitamin d
DK116528A (pl) * 1966-09-30
US4083974A (en) 1977-03-07 1978-04-11 The Upjohn Company Topical steroidal anti-inflammatory preparations containing polyoxypropylene 15 stearyl ether
JPS59139315A (ja) * 1983-01-31 1984-08-10 Taisho Pharmaceut Co Ltd クリ−ム剤
US4569935A (en) * 1983-03-17 1986-02-11 University Of Tennessee Research Corp. Topical treatment of psoriasis with imidazole antibiotics
US4610978A (en) 1983-03-22 1986-09-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions containing 1α-hydroxycholecalciferol for topical treatment of skin disorders and methods employing same
JP2522962B2 (ja) * 1986-09-19 1996-08-07 中外製薬株式会社 乾癬治療剤
US4847071A (en) 1987-10-22 1989-07-11 The Procter & Gamble Company Photoprotection compositions comprising tocopherol sorbate and an anti-inflammatory agent
GB8821129D0 (en) * 1988-09-09 1988-10-12 Unilever Plc Cosmetic composition
GB8904154D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
GB9004544D0 (en) * 1990-03-01 1990-04-25 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment ii
US5087620A (en) * 1990-05-17 1992-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Controlled dermal penetration enhancement using imidazoles
US5185150A (en) * 1990-08-24 1993-02-09 Wisconsin Alumni Research Fdn. Cosmetic compositions containing 19-nor-vitamin D compounds
IL99368A (en) 1991-09-02 1996-01-19 Teva Pharma Preparations for the treatment of psoriasis and atopic dermatitis, which contain the result of xanthine
GB9226860D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment
GB9300763D0 (en) * 1993-01-15 1993-03-03 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compound
GB9314400D0 (en) * 1993-07-12 1993-08-25 Leo Pharm Prod Ltd Produktionsaktieselskab) chemical compounds
JPH07173053A (ja) * 1993-12-20 1995-07-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗微生物剤
JP3506474B2 (ja) 1994-01-07 2004-03-15 帝人株式会社 安定性の向上した乾癬治療剤
TW460296B (en) * 1994-09-01 2001-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Topical ketoconazole emulsion compositions without sodium sulfite
US5840925A (en) * 1995-06-29 1998-11-24 Hauser, Inc. Trioxane dimer compounds having antiproliferative and antitumor activities
JPH11514999A (ja) * 1995-10-10 1999-12-21 ストルーブ，マリリン ビタミンｄおよびその誘導体による掻痒症治療
FR2740042B1 (fr) * 1995-10-23 1997-11-14 Oreal Support, et composition contenant ce support et un actif cosmetique ou dermatologique stabilise
SG70009A1 (en) * 1996-05-23 2000-01-25 Hoffmann La Roche Vitamin d3 analogs
JPH1067757A (ja) * 1996-06-21 1998-03-10 Ss Pharmaceut Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
JPH10139669A (ja) * 1996-11-05 1998-05-26 Teijin Ltd 脂漏性角化症治療剤
AU743514B2 (en) * 1997-05-16 2002-01-24 Women & Infants Hospital Cyclic ether vitamin D3 compounds, 1alpha (OH) 3-EPI-vitamin D3 compounds and uses thereof
ATE322477T1 (de) * 1997-05-16 2006-04-15 Woman & Infants Hospital 3-epi-vitamin d2 verbindungen und ihre anwendungen
JP4511639B2 (ja) * 1997-12-09 2010-07-28 中外製薬株式会社 ビタミンｄ３誘導体を含有するクリーム剤
US6372233B1 (en) * 1997-12-09 2002-04-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Lotions containing vitamin D3 derivatives
JPH11188054A (ja) * 1997-12-25 1999-07-13 Lion Corp 皮膚外用部材
JPH11246329A (ja) * 1998-02-27 1999-09-14 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
AU744712B2 (en) * 1998-03-04 2002-02-28 Teijin Limited Activated vitamin D3 emulsion-type lotions
US5886038A (en) 1998-03-24 1999-03-23 Panda Pharmaceuticals, L.L.C. Composition and method for treatment of psoriasis
US5990100A (en) * 1998-03-24 1999-11-23 Panda Pharmaceuticals, L.L.C. Composition and method for treatment of psoriasis
PT2915534T (pt) 1999-04-23 2018-06-20 Leo Pharma As Composição farmacêutica para aplicação dérmica para uso no tratamento da psoríase compreendendo vitamina d e um corticosteroide

Also Published As

Publication number Publication date
PT1178808E (pt) 2012-08-16
CN1351499A (zh) 2002-05-29
PT3146969T (pt) 2018-10-18
CA2370565C (en) 2008-11-25
IL145983A (en) 2006-08-20
ES2432691T3 (es) 2013-12-04
CY1118206T1 (el) 2017-06-28
JP2008297309A (ja) 2008-12-11
CZ303142B6 (cs) 2012-05-02
PT2450043T (pt) 2016-10-12
ME00298B (me) 2011-05-10
HU230045B1 (hu) 2015-06-29
JP4426729B2 (ja) 2010-03-03
HRP20010779A2 (en) 2002-12-31
BG106030A (en) 2002-05-31
JP5721926B2 (ja) 2015-05-20
BRPI0009956B1 (pt) 2014-11-11
DK1178808T4 (da) 2019-09-02
KR20010110803A (ko) 2001-12-13
IS6120A (is) 2001-10-22
ES2388425T3 (es) 2012-10-15
ES2388425T5 (es) 2020-02-12
DK2450043T3 (en) 2016-09-12
BRPI0009956A (pt) 2002-01-08
CY1120659T1 (el) 2019-12-11
BRPI0009956B8 (pt) 2021-07-06
PL351387A1 (en) 2003-04-07
ES2602450T3 (es) 2017-02-21
WO2000064450A1 (en) 2000-11-02
PT2915534T (pt) 2018-06-20
AU2278300A (en) 2000-11-10
LT3146969T (lt) 2018-09-25
EP2455083B1 (en) 2013-09-18
NO20015175L (no) 2001-10-23
SK287653B6 (sk) 2011-05-06
NO329486B1 (no) 2010-10-25
ES2674563T3 (es) 2018-07-02
BR122012030847B1 (pt) 2021-07-06
LT2915534T (lt) 2018-06-25
CN1173703C (zh) 2004-11-03
EP2450043A1 (en) 2012-05-09
AU774600B2 (en) 2004-07-01
CY1113967T1 (el) 2016-07-27
JP2015155451A (ja) 2015-08-27
JP2002542293A (ja) 2002-12-10
ES2671785T3 (es) 2018-06-08
HK1045650B (zh) 2005-04-08
CA2370565A1 (en) 2000-11-02
MXPA01010676A (es) 2003-08-20
HRP20010779B1 (hr) 2011-02-28
KR100694526B1 (ko) 2007-03-13
YU75701A (sh) 2005-07-19
EP1178808B1 (en) 2012-05-30
EP2455083A1 (en) 2012-05-23
SI2915534T1 (sl) 2018-10-30
NZ515142A (en) 2004-01-30
JP5886999B2 (ja) 2016-03-16
SI1178808T1 (sl) 2012-10-30
DK3146969T3 (en) 2018-08-27
EP2450043B1 (en) 2016-08-17
CZ20013739A3 (cs) 2002-06-12
EP2915534A1 (en) 2015-09-09
EP3146969B1 (en) 2018-06-20
SI3146969T1 (en) 2018-08-31
RU2238734C2 (ru) 2004-10-27
CY1120313T1 (el) 2019-07-10
HUP0200879A3 (en) 2004-04-28
EP3146969A1 (en) 2017-03-29
HUP0200879A2 (en) 2002-08-28
PT2455083E (pt) 2013-10-09
BR122012030846B8 (pt) 2021-05-25
BR122012030846B1 (pt) 2021-04-27
US6753013B1 (en) 2004-06-22
NO20015175D0 (no) 2001-10-23
CY1114420T1 (el) 2016-08-31
BG65115B1 (bg) 2007-03-30
DK1178808T3 (da) 2012-07-30
MEP39108A (en) 2011-02-10
HK1045650A1 (en) 2002-12-06
DK2915534T3 (en) 2018-06-14
JP2013075923A (ja) 2013-04-25
EP1178808B2 (en) 2019-06-12
IL145983A0 (en) 2002-07-25
EP1178808A1 (en) 2002-02-13
DK2455083T3 (da) 2013-09-30
EP2915534B1 (en) 2018-03-14
RS52182B (sr) 2012-10-31
SK15182001A3 (sk) 2002-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199123B1 (pl) Niewodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania naskórnego i jej zastosowanie
RU2271810C2 (ru) Композиции местного применения, содержащие, по меньшей мере, один витамин d или один аналог витамина d и, по меньшей мере, один кортикостероид
HK1236104A1 (en) Ointments for the topical treatment of psoriasis
HK1236104A (en) Ointments for the topical treatment of psoriasis
HK1236104B (en) Ointment for the topical treatment of psoriasis
HK1077208B (en) Topical composition containing at least one vitmin d or one vitamin d analogue and at least one corticosteroid