ES2288987T3 - Analogos sulfurados de 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (21oh-6op) para tratar el exceso de glucocorticoides. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (II): (Ver fórmula) en el que X es S, SO o SO2, y R es H u OH.
Description
Análogos sulfurados de
21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona
(21OH-6OP) para tratar el exceso de
glucocorticoides.
La presente invención se refiere a nuevos
análogos de
21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona
(21OH-6OP), su uso como antiglucocorticoides para
el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas a un
exceso de glucocorticoides. En particular, la invención se refiere
al uso de nuevos análogos de
21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona
(21OH-6OP) para tratar el síndrome de Cushing,
hipercortisolismo iatrogénico o la depresión. También la presente
invención se refiere a métodos para preparar nuevos análogos de
21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona
(21OH-6OP).
Los corticosteroides son hormonas esteroideas
relacionadas estructuralmente con el colesterol. Estas hormonas son
sintetizadas en la corteza suprarrenal e incluyen los
glucocorticoides (por ejemplo, el cortisol), mineralocorticoides
(por ejemplo, la aldosterona) así como andrógenos débiles y
estrógenos. La función suprarrenal, como la de la glándula
tiroides, está bajo el control del hipotálamo (HPT) y de la glándula
pituitaria (PIT). Cuando los niveles de cortisol (glucocorticoides
naturales) caen a un punto concreto, el hipotálamo libera la CRH
(la hormona que libera corticotropina) que estimula la liberación de
la hormona adrenocorticotrópica desde la glándula pituitaria
(ACTH). La ACTH es una hormona trópica que estimula:
- \bullet
- la síntesis y la secreción de cortisol (esto tiene efectos mínimos sobre la síntesis/secreción de aldosterona), y
- \bullet
- el crecimiento de la glándula suprarrenal. Cuando aumentan los niveles de cortisol, esto bloquea la secreción de CRH y ACTH (cf. la figura 1).
El cortisol se caracteriza por sus propiedades
relacionadas con la biosíntesis y el metabolismo de glucosa y las
propiedades relacionadas con la inmunidad no específica así como la
específica. Debido a sus efectos sobre el metabolismo de la
glucosa, el cortisol y sus análogos naturales o sintéticos son
llamados, por lo general, glucocorticoides. Se unen al receptor
glucocorticoide (GR).
El receptor de glucocorticoides es un miembro de
una super familia de proteínas de receptores intracelulares
estrechamente relacionados que funcionan como factores de
transcripción activados por ligando.
Otros miembros de esta super familia son el
receptor mineralocorticoide (MR) y el receptor de progesterona
(PR). Se ha demostrado que MR y GR son altamente homólogos, de modo
que los esteroides naturales e incluso los sintéticos exhiben
reacciones inespecíficas entre estos receptores. En lo que concierne
a PR, su ligando natural progesterona también reacciona no
específicamente con MR y GR.
El síndrome de Cushing es un trastorno que es el
resultado de una mayor secreción adrenocortical de cortisol. La
hiperfunción de la corteza suprarrenal puede ser
ACTH-dependiente o puede ser independiente de la
regulación de ACTH, por ejemplo, la producción de cortisol por un
adenoma adrenocortical o carcinoma. La administración de cantidades
suprafisiológicas de cortisol exógeno o análogos sintéticos
relacionados deprime la función adrenocortical e imita la
hiperfunción glucocorticoides ACTH-independiente. La
hiperfunción ACTH-dependiente de la corteza
suprarrenal puede ser debida a la hipersecreción de ACTH por la
glándula pituitaria, la secreción de ACTH por un tumor distinto al
de la glándula pituitaria tal como el carcinoma de pulmón de células
pequeñas (síndrome ectópico de ACTH), o la administración de ACTH
exógeno. Mientras que la expresión "síndrome de Cushing" ha
sido aplicada al cuadro clínico que es el resultado del exceso de
cortisol independientemente de la causa, la hiperfunción de la
corteza suprarrenal que es el resultado del exceso de ACTH de la
glándula pituitaria con frecuencia se ha denominado la enfermedad
de Cushing, que implica una anormalidad fisiológica particular. Los
pacientes con la enfermedad de Cushing pueden tener una adenoma
basofílico de la glándula pituitaria o una adenoma chomófobo. Los
microadenomas por lo general pueden ser visualizados por CT o,
preferiblemente, por exploración MRI, usando una técnica de alta
resolución aumentada por gadolinio. Algunos microadenomas son
difíciles de visualizar hasta con estas modalidades. En algunos
casos, no se encuentra ninguna anormalidad histológica en la
glándula pituitaria a pesar de existir pruebas claras de una
superproducción de ACTH.
La referencia al síndrome de Cushing en este
documento significa el cuadro clínico que es el resultado de un
exceso de cortisol independientemente de su causa, que puede ser
también iatrogénico, ambos por la inyección de ACTH o por la
administración directa de cortisol o análogos sintéticos tales como
prednisona, prednisolona, dexametasona u otros que son usados
ampliamente en varios tipos de enfermedades incluyendo alérgicas,
asmáticas, inflamatorias o inmunológicas. El síndrome de Cushing
incluye además tumores suprarrenales que secretan corticoides,
producción ectópica de ACTH y la enfermedad de Cushing.
Las manifestaciones clínicas incluyen caras
"de luna" redondeadas con un aspecto exaltado. Hay obesidad
truncal con almohadillas grasas supraclaviculares prominentes y
dorsales cervicales ("joroba de búfalo"); las extremidades
distales y los dedos son por lo general bastante delgados. El gasto
muscular y la debilidad están presentes. La piel es delgada y
atrófica, con una cicatrización pobre y fáciles contusiones. Pueden
aparecer estrías púrpuras en el abdomen. La hipertensión, los
cálculos renales, la osteoporosis, la intolerancia a la glucosa, la
resistencia reducida a infecciones, y las perturbaciones
psiquiátricas son comunes. El cese del crecimiento lineal es
característico en niños. Las mujeres por lo general tienen
irregularidades menstruales. Una mayor producción de andrógenos,
además del cortisol, puede conducir a hiperticosis, calvicie
temporal, y otros signos de virilismo en mujeres.
Aunque el desarrollo de agentes antihormonales
relacionados con los receptores de estrógenos y andrógenos han sido
acertados, la búsqueda de anti-corticoides
selectivos está más restringida.
Los agentes conocidos que suprimen la síntesis
de hormonas esteroideas en varios niveles (es decir, los inhibidores
de las enzimas que catalizan varias etapas de la síntesis de
hormonas esteroideas) son revisados en J. Steroid Biochem.,
vol. 5, pág. 501 (1974) e incluyen lo siguiente:
- a)
- los derivados de difenilmetano, por ejemplo, amfenon B (que suprime la síntesis de hormonas esteroideas en las etapas 11-\beta, 17- y 21- de hidroxilasa);
- b)
- los derivados de piridina (serie SU-c), por ejemplo, metirapon (que suprime la síntesis en la etapa 11-\beta de hidroxilasa);
- c)
- \alpha-,\alpha-glutaramidas substituidas, por ejemplo, aminoglutetimida (que impide la síntesis de pregnenolona a partir del colesterol por la supresión de 20-\alpha-hidroxilasa y C_{20}, C_{22}-liasa;
- d)
- sustancias esteroideas, por ejemplo, trilostan (3-\beta-esteroide substituido, 3-\beta-hidroxi-5-androsten-17-ona), que suprime 3-\beta-desoxiesteroidehidrogenasa-5.4-isomerasa (Steroids, vol. 32, pág. 257).
- e)
- esteroides de la familia de espironolactona que son usados como anti-mineralocorticoides rápidamente disociantes (PNAS USA 71 (4) pág. 1431-1435 (1974)).
- f)
- esteroide sintético descrito como un anti-mineralocorticoide, ZK91587, que muestra propiedades de unión específicas para el riñón (Z. Naturforsch., 45b, pág. 711-715 (1990)) y el tipo I MR del hipocampo (Life Science, 59, pág. 511-21 (1996)), pero no para el tipo II GR. Por lo tanto puede ser convenientemente útil como herramienta en la investigación de la función de MR en tejidos que contienen ambos sistemas receptor.
Los agentes que específicamente suprimen la
interacción de hormonas glucocorticoideas con los receptores
hormonales son:
- a)
- Mifepriston (11\beta,17\beta)-11-[4-(dimetilamino)fenil]-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona, que actúa sobre los receptores de hormonas glucocorticoideas para formar un complejo incapaz de iniciar los mecanismos que conducen al efecto de los glucocorticoides (Annals of New-York Academy of Science, vol. 761, págs. 296-310 (1995)); también conocido dicho compuesto como un agente contragestivo (RU38486 o RU486).
- b)
- sustancias no esteroideas (J. Steroid Biochem., vol. 31, p.481-492 (1988)) por ejemplo el hidrocloruro de drotaverina (un derivado de isoquinolin-1-(3,4-dietoxiben-ziliden)-6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidrizoquinolina) o ácido acetilsalicílico (Moskovskaya Meditsina, 1990, "Receptor mechanisms of the glucocorticoide effect" por V.P.Golikov).
Hasta el momento, la única aplicación
terapéutica de los antiglucocorticoides (por ejemplo, Mifepristona)
que han sido intentados en un cuadro clínico es tratar los casos
inoperables del síndrome de Cushing no de glándula pituitaria. En
el caso de Mifepristona (tanto una antiprogesterona como
antiglucocorticoide), se requieren altas dosis (hasta 800 mg por
día). Empleando una aplicación sistemática de estrategias para
aumentar la actividad y disminuir la inespecificidad y los efectos
secundarios indeseables, un impresionante progreso se ha publicado
en el desarrollo de nuevos agentes antihormonales con mayor potencia
y selectividad, especialmente en los campos de antiandrógenos y
antiestrógenos.
Un agente antiglucocorticoide más se describe en
el documento EP-903.146 que se refiere a un
esteroide sintético, denominado
21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona
(21OH-6,19-OP), que tiene la fórmula
I.
El 21OH-6,19-OP,
según se discute, es un antiglucocorticoide selectivo y que
sustancialmente no reacciona inespecíficamente con PR de útero o MR
de riñón.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos antiglucocorticoides.
Un objeto más de la presente invención es
proporcionar un nuevo método para tratar estados de enfermedad
asociados con un exceso de glucocorticoides.
En un primer aspecto, la invención proporciona
un compuesto de fórmula (II):
en el que X es S, SO y SO_{2}, y
R es H u
OH.
En un segundo aspecto, la invención proporciona
un compuesto de fórmula (II):
en el que X es S, SO y SO_{2}, y
R es H u OH para uso como un
medicamento.
En un tercer aspecto, la invención proporciona
el uso de un compuesto de fórmula (II):
en el que X es S, SO y SO_{2}, y
R es H u OH, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
o la profilaxis de enfermedades asociadas con un exceso de
glucocorticoides.
En un cuarto aspecto, la invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende al menos un análogo de
21-hidroxi-6,19-oxido-progesterona
de fórmula II y uno o varios de sus vehículos adecuados.
En un quinto aspecto, la invención proporciona
un método para preparar un compuesto de la invención.
Los nuevos compuestos encontrados tienen un
puente 6,19-sulfanil-
6,19-sulfóxido- y 6,19-sulfona en
vez de un puente 6,19-oxígeno dentro de la
21-hidroxi-6,19-oxido-progesterona
de fórmula (I). Así, ellos representan los análogos de azufre (II)
de la
21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona
(I).
siendo X S, SO y SO_{2}, mientras
que R es tanto H como
OH.
y más particularmente análogos de azufre de la
Fórmula IIa siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X es SO o
SO_{2}.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a los siguientes tres análogos 21-desoxi- y
los tres
21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona:
\vskip1.000000\baselineskip
Una ventaja más de los compuestos de la presente
invención es su síntesis conveniente. En particular, la
transformación del puente de sulfanilo de los compuestos 3 y 6 a
los sulfóxidos 4 y 7 y las sulfonas 5 y 8 por oxidación es bastante
conveniente que se realice. Además, el puente sulfóxido y sulfona
mejoran la solubilidad en agua y la estabilidad de los
compuestos.
Los antiglucocorticoides de la presente
invención son adecuados para el tratamiento de enfermedades
asociadas a un exceso de glucocorticoides. En particular, los
antiglucocorticoides de la presente invención son útiles para el
tratamiento del síndrome de Cushing, el hipercortisolismo
iatrogénico y la depresión, que están asociados a un exceso de
glucocorticoides en el cuerpo, especialmente en mamíferos. También
son útiles para tratar trastornos que requieren la modulación de la
respuesta inmune.
La presente invención, así, proporciona el
21-hidroxi-6,19-sulfanil-,
y sulfoxi- y sulfonil-progesteronas de fórmula II
para uso como un medicamento.
Un objeto más de la presente invención es usar
el
21-hidroxi-6,19-sulfanilo,
y sulfoxi- y sulfonil-progesteronas de Fórmula II
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis de enfermedades asociadas a un exceso de
glucocorticoides. Más preferiblemente, el compuesto de fórmula II es
usado en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del
síndrome de Cushing, el hipercortisolismo iatrogénico, la depresión
o la modulación de la respuesta inmune.
El compuesto de fórmula I puede ser formulado
conforme a formulaciones de esteroides habituales con uno o varios
de sus vehículos adecuados.
La figura 1 ilustra la ruta que describe la
producción de cortisol endógeno.
La figura 2 muestra una superposición de mínimos
cuadrados de las estructuras de rayos X de
6,19-oxidoprogesterona (I) (6OP) y
6,19-sulfanil-progesterona (6).
Las figuras 3a-3f muestra
citogramas en los que GR-FL representa la
fluorescencia a partir de FITC y RD-FL representa la
fluorescencia a partir de yoduro de propidio (datos obtenidos a
partir del ensayo de apoptosis de timocito descrito más abajo). Las
células viables que no se unen a annexina-FITC, ni a
yoduro de propidio aparecen en el cuadrante inferior derecho. Las
células necróticas o apoptóticas tardías aparecen en el cuadrante
superior derecho.
- \bullet
- La figura 3a ilustra la apoptosis de células inducida en timocitos por Dexametasona sola (10^{-8} M).
- \bullet
- La figura 3b ilustra la apoptosis de células inducida en timocitos por Dexametasona (10^{-8} M) + 21OH-6OP (10^{-5} M) (Compuesto (I)).
- \bullet
- La figura 3c ilustra la apoptosis de células inducida en timocitos por Dexametasona (10^{-8} M) + 21OH-6SOP (10^{-5} M) (Compuesto (4)).
- \bullet
- La figura 3d ilustra la apoptosis de células inducida en timocitos por Dexametasona (10^{-8} M) + RU-486 (10^{-6} M).
- \bullet
- La figura 3e ilustra la apoptosis de células inducida en timocitos por Dexametasona (10^{-8} M) + 21OH-6SP (10^{-5} M) (Compuesto (3)).
- \bullet
- La figura 3f ilustra la apoptosis de células inducida en timocitos por Dexametasona (10^{-8} M) + 21OH-6SO_{2}P (10^{-5} M) (Compuesto (5)).
La figura 4 se refiere a un ensayo de gen
indicador descrito más abajo y muestra la actividad de los
compuestos de ensayo (1), (3), (4) y (5), usados a una concentración
final de 10^{-6} M, al compuesto de referencia (RU 486). Dexa
significa dexametasona, y RU 486
(11-(4-Dimetilamino-fenil)-17-hidroxi-13-metil-17-prop-1-inil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,
16,17-odecahidro-cyclopenta[a]fenantren-3-ona) fue usado como control positivo. Las ordenadas corresponden a las unidades de luciferasa/unidades de \beta-galactosidasa.
16,17-odecahidro-cyclopenta[a]fenantren-3-ona) fue usado como control positivo. Las ordenadas corresponden a las unidades de luciferasa/unidades de \beta-galactosidasa.
Un aspecto más de la presente invención es un
método para la síntesis de nuevas
21-hidroxi-6,19-sulfanil-,
y sulfoxi- y sulfonil-progesteronas de fórmula II
(es decir, los compuestos 3-8).
Básicamente, el método para la preparación del
compuesto de acuerdo con la fórmula 3 comprende las etapas de (véase
el esquema 3):
- a)
- proporcionar el 19-tioacetilesteroide de fórmula 16 (véase el esquema 3)
- b)
- proteger su grupo 3-ceto, preferiblemente con un grupo etilenglicol;
- c)
- transformar el grupo 19-tioacetilo en un grupo tiol, y
- d)
- llevar a cabo una hidrólisis del compuesto de la etapa c).
\newpage
Los sulfoxi -y sulfonil- compuestos 4 y/o 5,
generalmente son obtenidos al:
- a)
- proporcionar un compuesto de fórmula 3 (véase el esquema 4),
- b)
- someter dicho compuesto a una oxidación, preferiblemente con un agente oxidante tal como, por ejemplo, ozono o monopersulfato de potasio (por ejemplo Oxone®).
El tratamiento con monopersulfato de potasio a
temperatura baja (por ejemplo 0ºC) proporciona el sulfóxido,
mientras que el tratamiento a temperatura ambiente proporciona la
sulfona.
La preparación del compuesto de acuerdo con la
fórmula 6 comprende las etapas de (véase el esquema 1):
- a)
- proporcionar la 19-hidroxiprogesterona de fórmula II (véase la fórmula en el esquema 1);
- b)
- transformar el grupo 19-hidroxi en un grupo tioacetoxi;
- c)
- proteger su grupo 3-ceto, preferiblemente por un grupo etilenglicol;
- d)
- transformar el grupo 19-tioacetoxi en un grupo tiol, y
- e)
- realizar una hidrólisis del compuesto de la etapa d).
Los compuestos sulfoxi- y sulfonil- 7 y/o 8,
generalmente son obtenidos al:
- a)
- proporcionar un compuesto de acuerdo con la fórmula 6,
- b)
- someter dicho compuesto a una oxidación, preferiblemente con un agente oxidante tal como monopersulfato de potasio (por ejemplo Oxone®).
A continuación será ilustrado un método
preferido para la preparación de los análogos de
21-desoxi 6, 7 y 8.
Lo siguiente es una lista de abreviaturas
usadas:
- \bullet
- NBA: N-Bromoacetamida,
- \bullet
- THF: Tetrahidrofurano,
- \bullet
- VFC: Cromatografía de flujo de vapor
- \bullet
- PTSA: Ácido para-toluensulfónico
- \bullet
- TA: Temperatura ambiente.
Esquema
1
Etapas
- a)
- 1. NBA-HClO_{4}/THF-Et_{2}O 30 minutos, TA; 2. Diacetoxiyodobenceno, I_{2}CH_{2}Cl_{2}, lámpara de tungsteno de 300 W, 2h, TA; 3. NaOH, MeOH, 30 minutos, TA; 4. PCC, tamices moleculares 4Å, BaCO_{3}, CH_{2}Cl_{2}, TA.
- b)
- Zn, AcOH, i-PrOH, 3 h, 70º (entonces VFC);
- c)
- 1. Anhídrido trifluorometanosulfónico, piridina, 1 h, TA; 2. KSAc, acetona (anhidra), N_{2}, de la noche a la mañana, TA (entonces VFC).
- d)
- 1. Etilenglicol, ortoformiato de etilo, PTSA, 2 h, 60º, N_{2}; 2. K_{2}CO_{3}, MeOH, 1 h, TA, N_{2}.
- e)
- I_{2}, Et_{3}N, CH_{2}Cl_{2}, 2 h, TA (entonces VFC).
Empezando por el acetato de pregnenolona (9), es
obtenido el bromoeter (10), que se divide reductivamente con
Zn/AcOH en isopropanol para dar
19-hidroxiprogesterona (11). Su grupo
19-hidroxi es convertido en el triflato y desplazado
con tioacetato de potasio para dar (12). Para formar el
6,19-puente, el doble enlace 4,5 se desplaza a la
posición 5,6 por la formación del
3-etilen-cetal. El tioacetato se
hidroliza con una base adecuada para dar el 19-tiol
(13) libre que inmediatamente es tratado con yodo y trietilamina en
diclorometano. Esto da lugar a una reacción en cascada (véase el
esquema 2) que procede al producto final de
6,19-sulfanil-progesterona (6) sin
el aislamiento de los intermedios.
La formación de los derivados oxidados 7 y 8 es
lograda por la oxidación, preferiblemente con monopersulfato de
potasio, tal como Oxone® (proporcionado por DuPont de Nemours) en
metanol acuoso. Los cortos tiempos de reacción y la baja
temperatura (0ºC) dan el sulfóxido (7) (estereoisómero solo),
mientras que los tiempos de reacción más largos a temperatura
ambiente dan la sulfona 8.
Un análisis de la estructura por rayos X (véase
la Figura 1) muestra la superposición de las estructuras del
cristal por rayos X tanto del compuesto (6) como del análogo con
puente de oxígeno
(21-desoxi-compuesto de fórmula
I).
El esquema 2 muestra la reacción de
yodociclización/desprotección/deshidrohalogenación de una etapa del
19-sulfanil-steroide
3-protegido así como posibles reacciones
secundarias. El compuesto deseado 18 puede ser aislado por
cromatografía o recristalización.
Esquema
2
A continuación será ilustrado un método
preferido para la preparación de los análogos de
21-hidroxi 3, 4 y 5.
El análogo de azufre correspondiente de (I), es
decir
21-hidroxi-6,19-sulfanilprogesterona
((3); 21OH-6SP) es sintetizado junto con los
derivados oxidados (4) y (5). El procedimiento sintético comienza
con la bromocetona (14) (véase el Esquema 3). El compuesto (14)
puede contener pequeñas cantidades del producto de eliminación, sin
embargo esto no afecta a los rendimientos, tanto como el compuesto
(14) como su producto de eliminación son convertidos en
19-hidroxi-desoxicorticosterona en
las mismas condiciones de reacción. Por simplicidad se muestra el
procedimiento sintético preferido desarrollado comenzando a partir
de la bromocetona (14).
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas
- a)
- Zn-AcOH/iPrOH, 70ºC (VFC);
- b)
- 1. (F_{3}SO_{2})_{2}O/py; 2. KSAc/Acetona;
- c)
- Etilenglicol (EtO)_{3}CH/PTSA, (después VFC).
- d)
- KOH/MeOH.
- e)
- I_{2}, Et_{3}N, CH_{2}Cl_{2}, (después VFC).
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrólisis del tioacetato en el Esquema 3 es
llevada a cabo simultáneamente con desacetilación en
C-21 con KOH en metanol en vez del carbonato de
potasio, ya que el último reactivo divide la cadena lateral
\alpha-cetólica lo que es incompatible con
21-hidroxi-20-ceto-esteroides.
La oxidación directa de (3) con monopersulfato de potasio, por
ejemplo: Oxone® proporciona el compuesto de sulfóxido (4) y el
compuesto de sulfona (5) dependiendo de las condiciones de reacción
sin afectar a la cadena lateral (Esquema 4).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
4
La invención será ilustrada a continuación con
los ejemplos siguientes:
General. Los puntos de fusión fueron
tomados en un aparato Fisher-Johns y no están
corregidos. Los espectros IR se registran en películas delgadas
usando discos de KBr en un espectrómetro de FT-IR
550 de Nicolet Magna. Los espectros RMN ^{1}H y ^{13}C son
medidos en espectrómetros de RMN AC-200 de Bruker o
AM-500 en deuteriocloroformo (usando TMS como
estándar interno). Se proporcionan los valores de J en Hz.
Los espectros fueron asignados por el análisis de los espectros
DEPT, COSY 45 y HETCOSY y por la comparación con los de
progesterona.
Los espectros de masas de impacto de electrones
(EI) son medidos en un espectrómetro de masas Trío 2 de VG a 70 eV
por entrada directa. Los espectros de masas FAB y espectros de masa
de alta resolución de impacto de electrones (HRMS) son obtenidos en
un espectrómetro de masas ZAB BEQQ de VG. Todos los disolventes
usados son de calidad de reactivo. Los disolventes son evaporados a
aproximadamente 45ºC bajo vacío. El polvo de cinc es activado
suspendiéndolo en HCl 1 M, lavándolo con agua, etanol absoluto y
dietil éter y secando 2 h a 120ºC. La cromatografía de capa fina
confirma la homogeneidad de todos los compuestos.
En los ejemplos siguientes 1 a 4, el compuesto
14a es el compuesto de partida, y los compuestos 14b, 14c y 14d son
los compuestos intermedios que conducen a la síntesis del compuesto
14(5\alpha-Bromo-21-acetiloxi-6,19-oxidopregnano-3,20-diona).
Se añade gota a gota anhídrido acético (13,4 ml)
a ácido fórmico (6,6 ml) a 0ºC, la solución es calentada a 50ºC
durante 15 minutos y enfriada rápidamente a 0ºC. La solución de
anhídrido acetofórmico resultante es añadida gota a gota a una
suspensión agitada de 21-acetoxipregnenolona
(disponible en el comercio, 8,0 g) en piridina seca (20,8 ml) a
0ºC, y la agitación es seguida a aquella temperatura durante 2 h. La
reacción es vertida sobre una solución de bicarbonato de sodio
acuosa fría saturada, filtrada y el sólido es lavado con una
solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa, agua y HCl 1N y
agua (hasta neutro) para proporcionar el compuesto del título de
formiato (8,0 g); ^{1}H RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,70 (3H, s,
13-CH_{3}), 1,02 (3H, s,
10-CH_{3}), 2,16 (3H, s,
21-CH_{3}CO), 2,53 (1H, t, J = 8,0 Hz,
17H), 4,50 (1H, d, J = 17,0 Hz, 21a-H), 4,70
(1H, d, J = 17,0 Hz, 21b-H), 5,32 (1H, m,
3-H), 5,38 (1H, d, J = 3,0 Hz, 6H), 8,02 (1H,
s, HCOO).
Se disuelve el formiato 14a (8,0 g) en dietil
éter (100 ml) y THF (37,2 ml) y se enfria a 10ºC. A la solución
agitada a 10-15ºC que se protegió de la luz se le
añade 7,5% de ácido perclórico (11,88 ml), seguido por
N-bromoacetamida (4,75 g) en 8 partes durante un
período de 25 minutos. La agitación se continúa durante 45 minutos a
25ºC y la reacción se para por la adición de una solución de
tiosulfato de sodio acuosa del 10% hasta la decoloración completa.
La mezcla de reacción entonces se extrae con diclorometano/metanol
10:1 y la capa orgánica se lava con agua, se seca con sulfato de
sodio anhidro y el disolvente se evapora para proporcionar la
bromo-hidrina 14a (10,4 g, que contenía
aproximadamente 20% del isómero
5\alpha-hidroxi-6\beta-bromo
como se determina por ^{1}H RMN).
Se burbujea nitrógeno durante 5 min por una
solución del compuesto de bromohidrina 14b (10,4 g, que contenía
aproximadamente 20% del isómero
5\alpha-hidroxi-6\beta-bromo)
en diclorometano destilado (723 ml) reciente contenido en un
recipiente de 1 litro de vidrio ajustado con una camisa de
refrigeración externa con agua circulante a 25ºC y agitador
magnético. Sucesivamente se añade con agitación diacetoxiyodobenceno
(reactivo de Suarez, 7,66 g) y yodo (5,46 g). El recipiente se
expone a dos lámparas de tungsteno de 300 vatios (5000 lm cada una)
y se sigue con agitación fuerte durante 1 h a 25ºC. La irradiación
es apagada y una solución saturada acuosa de tiosulfato de sodio es
añadida hasta la decoloración completa. La capa orgánica se separa,
se seca con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evapora. El
sólido resultante se disuelve en diclorometano (8 ml) y se aplica a
una columna G-60 de gel de sílice (12 cm de diámetro
x 8 cm de altura) previamente insuflado con hexano; elución
sucesiva (aplicando el vacío a la salida) con hexano:acetato de
etilo 9:1 (1100 ml), 8:2 (700 ml), 7:3 (700 ml) y 6:4 (600 ml)
proporciona fracciones de 31 x 100 ml. Las fracciones son analizadas
por TLC y las que contienen el bromoéter 14c son reunidas y
evaporadas hasta sequedad para proporcionar 14c (6,8 g). ^{1}H
RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,70 (3H, s,
13-CH_{3}), 2,16 (3H, s,
21-CH_{3}CO), 2,52 (1H, t, J = 8,8 Hz,
17H), 3,73 (1H, d, J = 8,4 Hz, 19a-H), 3,94
(1H, d, J = 8,4 Hz, 19b-H), 4,08 (1H, d,
J = 4,2 Hz, 6H), 4,50 (1H, d, J = 16,8 Hz,
21a-H), 4,71 (1H, d, J = 16,8 Hz,
21b-H), 5,34 (1H, m, 3-H), 8,02 (1H,
s, HCOO).
Una solución agitada del bromoéter 14c (6,8 g)
obtenido anteriormente se disuelve en diclorometano (45,7 ml) y
metanol (154,7 ml) y se enfría a 0ºC en un baño de hielo y agua
(10,9 ml) mientras se añade HCl conc. (23,0 ml). Después de
aproximadamente 30 minutos de agitación fuerte a 0ºC (la
desaparición del material de partida es controlado por TLC) la
mezcla de reacción se neutraliza con hidróxido de sodio acuoso del
20% y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se seca con
sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evapora para
proporcionar el compuesto del alcohol 14d (6,5 g); ^{1}H RMN
(200,13 MHz) \deltaH 0,69 (3H, s, 13-CH_{3}),
2,16 (3H, s, 21-CH_{3}CO), 2,52 (1H, t, J
= 8,5 Hz, 17H), 3,62 (1H, d, 8,5 Hz J =
19a-H), 3,92 (1H, d, J = 8,5 Hz,
19b-H), 4,07 (1H, d, J = 4,0 Hz, 6H), 4,15
(1H, m, 3-H), 4,51 (1H, d, J = 17,0 Hz,
21a-H), 4,70 (1H, d, J = 17,0 Hz,
21b-H).
Una suspensión de clorocromato de piridinio
(12,1 g), carbonato de bario (5,0 g) y tamices moleculares de
3Å (9,60 g), en diclorometano seco (480 ml) se agita bajo
nitrógeno durante aproximadamente 10 minutos. A la mezcla naranja
resultante se le añade una solución del bromoéter 14d (6,5 g)
obtenido anteriormente en diclorometano seco (324 ml) y se sigue
con agitación durante aproximadamente 90 minutos, hasta la
desaparición del material de partida (TLC). La mezcla de reacción
se filtra por una Columna G 60 corta de gel de sílice (diámetro de
12 cm x 8 cm de altura) lavado con dietil éter (2x150 ml) y
hexano:acetato de etilo 1:2 (3x150 ml). Las fracciones que
contienen el producto son reunidas y evaporadas hasta sequedad
proporcionando 5,5 g de la cetona 14 (conteniendo aproximadamente
el 10% de \Delta^{4}-3-cetona);
^{1}H RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,70 (3H, s,
13-CH_{3}), 2,16 (3H, s,
21-CH_{3}CO), 2,51 (1H, t, J = 8,5 Hz,
17H), 2,85 (1H, d, J = 16,0 Hz, 4a-H), 3,40 (1H, d,
J = 16,0 Hz, 4b-H), 3,90 (1H, d, J =
9,0 Hz, 19a-H), 4,07 (1H, d, J = 4,0 Hz,
6H), 4,15 (1H, d, J = 9,0 Hz, 19b-H), 4,50
(LH, d, J = 17,0 Hz, 21a-H), 4,71 (LH, d,
J=17,0 Hz, 21b-H).
Siguiendo los procedimientos sintéticos de los
ejemplos 1-5, usando acetato de pregnenolona en vez
de 21-acetoxipregnenolona como compuesto de partida
en el ejemplo 1, se obtienen los derivados de
21-desoxi correspondientes 14 y
14a-d.
El
5\alpha-bromo-21-acetiloxi-6,19-oxidopregnan-3,20-diona
(14) del Ejemplo 5 (2,5 g, 5,4 mmoles) es suspendido en
propan-2-ol (257 ml) a 70ºC. Se
añade ácido acético (19,3 ml) y polvo de cinc activado (6,4 g,
mmol). La suspensión se agita y se calienta a
70-75ºC durante 4 h, se enfría, se filtra, se
concentra y se extrae con diclorometano. La cromatografía sobre gel
de sílice utilizando hexano:acetato de etilo como eluyente
proporciona el
19-hidroxi-21-acetoxiprogesterona
(15) (1,1 g, 53%); ^{1}H RMN (200, 13 MHz) \deltaH 0,70 (3H, s,
13-CH_{3}), 2,16 (3H, s,
21-CH_{3}CO) 2,50 (1H, t, J = 8,0 Hz, 17H),
3,89 (1H, d, J = 10,8 Hz, 19a-H), 4,05 (1H,
d, J-10,8 Hz, 19b-H), 4,50 (1H, d, J =
16,8 Hz, 21a-H), 4,70 (1H, d, J = 16,8 Hz,
21b-H), 5,95 (1H, s, 4H).
Una solución de
19-hidroxi-21-acetoxiprogesterona
(15) (620 mg, 1,60 mmol) en piridina fría (6,4 ml) es añadida gota
a gota a una solución agitada de anhídrido trifluorometanosulfónico
(0,7 ml, 4,16 mmol) en piridina fría (3,6 ml) bajo nitrógeno. Se
permite a la solución calentarse a temperatura ambiente y después de
1 h se añade diclorometano frío (98,0 ml). La mezcla de reacción se
lava con ácido sulfúrico frío 1M, solución de bicarbonato de sodio
acuosa del 5% y agua, se seca y se evapora hasta sequedad,
proporcionando
19-trifilprogesterona-21-acetato
a granel, que entonces se mezcla (780 mg, 1,60 mmol) y tioacetato
de potasio (780 mg, 6,83 mmol) en acetona (40,0 ml), y se agita a
temperatura ambiente durante 20 h bajo nitrógeno. La mezcla de
reacción se diluye con diclorometano, se filtra y se evapora hasta
sequedad proporcionando el
19-acetilsulfanilesteroide 16 a granel (712 mg,
100%); ^{1}H RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,74 (3H, s,
13-CH_{3}), 2,16 (3H, s,
21-CH_{3}CO), 2,32 (3H, s,
19-CH_{3}COS), 2,50 (1H, t, J = 8,0 Hz,
17H), 3,18 (1H, d, J = 13,7 Hz, 19a-H), 3,47
(1H, d, J = 13,7 Hz, 19b-H), 4,50 (1H, d, J =
16,8 Hz, 21a-H), 4,70 (1H, d, J = 16,8 Hz,
21b-H), 5,87 (1H, s, 4H).
A una solución del compuesto 16 (460 mg, 1,03
mmol) en etilenglicol (0,55 ml, 9,9 mmol) son añadidos ortoformiato
de etilo (0,80 ml, 4,8 mmol) y monohidrato del ácido
p-toluensulfónico (39,0 mg, 0,205 mmol). La mezcla
fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente bajo nitrógeno,
vertida sobre NaHCO_{3} saturado acuoso y fue extraída con
diclorometano. La cromatografía de columna en gel de sílice con
acetato de etilo:hexano como eluyente proporcionó el compuesto 17
(220 mg, 46 %); ^{1}H RMN \deltaH 0,70 (3H, s,
13-CH_{3}), 2,31 (3H, s,
19-CH_{3}COS), 2,50 (1H, t, J = 8,4 Hz,
17H), 3,03 (1H, d, J = 14,0 Hz, 19a-H), 3,36
(1H, d, J = 14,0Hz, 1H), 3,94 (4H, m, cetal), 4,50 (1H, d,
J = 16,7 Hz, 21a-H), 4,70, (1H, d, J = 16,7
Hz, 21b-H), 5,53 (1H, d ancho, J = 2,7Hz,
6H).
El tioacetato 17 (88,0 mg, 0,19 mmol) se
disuelve en metanol seco (2,5 ml) y la mezcla se desoxigena
burbujeando nitrógeno seco 15 minutos. Una solución de KOH (20 mg,
0,38 mmol) en metanol (0,14 ml) se añade y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se
neutraliza con HCl 1N, se diluye con agua, se concentrada y se
extrae con diclorometano. La evaporación del disolvente proporcionó
el derivado 19-sulfanil 18 (55,0 mg, 77%).
A una solución de trietilamina (0,022 ml, 0,16
mmol) y yodo (78,6 mg, 0,31 mmol) en diclorometano seco (40 ml)
enfriado a 0ºC, se añade una solución del tiol 18 (55 mg, 0,15 mmol)
y la mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos y 2 h a temperatura
ambiente. Se añade tiosulfato de sodio saturado acuoso hasta que se
obtiene una mezcla incolora, y la mezcla de reacción se extrae con
diclorometano. La evaporación del disolvente seguido de la
cromatografía de columna en gel de sílice con acetato de etilo como
eluyente proporcionó la
21-hidroxi-6,19-sulfanil-4-pregnen-3,20-diona
(3,23 mg, 44%) \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3465, 2938, 1712,
1676, 1070, 735; ^{1}H RMN (500,13 MHz) \deltaH 0,76 (3H, s,
13-CH_{3}), 2,46 (1H, t, J = 9,3 Hz, 17H),
2,57 (1H, d, J = 10,7, 19a-H), 3,04 (1H, d,
J = 10,7, 19b-H), 3,90 (1H, dd, J =
1,0 y 1,5 Hz, H-6), 4,16 (1H, d, J = 11,0 Hz,
21a-H), 4,22 (1H, d, J = 11,0 Hz,
21b-H), 5,79 (1H, s, H-4); ^{13}C
RMN véase Tabla 9; EIMS m/z 360 (32) [M]^{+}, 344
(16), 329 (54), 301 (100), 153 (34), 91 (43), 43 (99).
A una solución del compuesto 3 a granel (47,5
mg, 0,13 mmol) en metanol (4,3 ml) a 0ºC se le añade una solución
de Oxone®, (127,4 mg, 0,40 mmol) en agua (2,8 ml). Después de agitar
30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con
bisulfito de sodio saturado acuoso, se concentra y se extrae con
diclorometano. Purificación por TLC preparatorio
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH 20:1) proporciona el
sulfóxido 4 (24,0 mg, 48%); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3458,
2938, 1719, 1667, 1077, 1041; ^{1}H RMN (500,13 MHz) \deltaH
0,68 (3H, s, 13-CH_{3}), 2,50 (1H, t, J = 8,0 Hz,
17H), 3,72 (1H, d, J = 20,0 Hz, 19a-H), 3,88
(1H, d, J = 20,0 Hz, 19b-H), 3,83 (1H, t
ancho, 6H), 4,18 (2H, s ancho, 21), 6,08 (1H, s, 4H); ^{13}C RMN
véase la Tabla 9; EIMS m/z 2,16 (12) [M]^{+} 359
(38), 345 (6), 313 (62), 159 (38), 91 (55), 55 (100), 41 (99).
A una solución del compuesto a granel 3 (47,5
mg, 0,13 mmol) en metanol (4,3 ml) a 0ºC se le añade una solución
de Oxone® (190,4 mg, 0,60 mmol) en agua (4,3 ml). Después de agitar
durante 24 horas a temperatura ambiente la mezcla se diluye con
bisulfito de sodio saturado acuoso, se concentra y se extrae con
diclorometano. La purificación por TLC preparatoria
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH 20:1) proporciona la sulfona
5 (26,0 mg, 50%); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3465, 2945, 1712,
1676, 1305, 7420; ^{1}H RMN (500, 13 MHz) \deltaH 0,75 (3H, s,
13-CH_{3}), 2,50 (1H, t, J = 8,0 Hz, 17H),
3,45 (1H, d, J = 13,5 Hz, 19a-H), 3,98 (1H,
d, J = 13,5 Hz, 19b-H), 3,82 (1H, s ancho,
6H), 4,19 (2H, s ancho, 21), 6,09 (1H, s, 4H); EIMS m/z 392
(1) [M]^{+}, 361 (29), 333 (11), 267 (23), 253 (15), 91
(43), 55 (77), 43 (100).
El
21-desoxi-6,19-bromoéter
10 (2,09 g, 4,9 mmol), que corresponde al
21-acetoxi-6,19-bromoeter
14 asequible de acuerdo con los ejemplos 1-5, se
suspende en propan-2-ol (175 ml) y
ácido acético (15,6 ml) y se añade polvo de cinc activado (5,2 g).
La suspensión se agita y se calienta a 70-75ºC
durante 4 h, se enfria, se filtra, se concentra y se extrae con
diclorometano. La cromatografía en gel de sílice utilizando
hexano:acetato de etilo como eluyente proporciona la
19-hidroxiprogesterona (11) (0,92 g, 53%), p.f.
165-168ºC (en metanol); ^{1}H RMN idéntico a un
estándar auténtico.
Una solución de la
19-hidroxiprogesterona (11) (522 mg, 1,58 mmol) en
piridina fría (5,2 ml) se añade gota a gota a una solución agitada
de anhídrido trifluorometanosulfónico (0,7 ml, 4,16 mmol) en
piridina fría (3,6 ml) bajo nitrógeno. Se permite a la solución
calentarse a temperatura ambiente y después de 1 h se añade
diclorometano frío (95,0 ml). La mezcla de reacción se lava con
ácido sulfúrico frío 1M, solución de bicarbonato de sodio acuosa
del 5% y agua, se seca y se evapora hasta sequedad, proporcionando
el triflato a granel como un sólido naranja (680 mg, 100%); ^{1}H
RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,68 (3H, s,
13-CH_{3}), 2,12 (3H, s,
20-CH_{3}), 2,50 (1H, t, J = 8,0 Hz, H
17), 4,68 (2H, qAB, J = 10,0 Hz, 19H), 5,00 (1H, s,
H-4). Una mezcla de la
19-triflilprogesterona a granel (680 mg, 1,58 mmol)
y tioacetato de potasio (680 mg, 6,0 mmol) en acetona (35,0 ml), se
agita a temperatura ambiente durante 20 h bajo nitrógeno. La mezcla
de reacción se diluye con diclorometano, se filtra y se evapora
hasta sequedad para proporcionar
19-acetilsulfanilesteroide 12 a granel (614 mg,
100%); ^{1}H RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,70 (3H, s,
13-CH_{3}), 2,12 (3H, s,
20-CH_{3}), 2,32 (3H, s,
19-CH_{3}COS), 2,55 (1H, t, J = 8,7 Hz,
H-17), 3,19 (1H, d, J = 13,6 Hz,
19a-H), 3,49 (1H, d, J = 13,6 Hz,
19b-H), 5,88 (1H, s, 4H).
A una solución del compuesto
19-acetilsulfanilesteroide 12 (614mg, 1,58 mmol) en
etilenglicol (0,85 ml, 15,4 mmol), se añade ortoformiato de etilo
(1,26 ml, 7,2 mmol), ácido p-toluensulfónico (52,0 mg, mmol).
La mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente bajo
nitrógeno, se vierte en NaHCO_{3} saturado acuoso y se extrae con
diclorometano. La cromatografía de columna en gel de sílice con
acetato de etilo:hexano como eluyente proporcionó
3,3-etilenedioxi-19-acetilsulfanil-5-pregnen-20-ona
(256 mg, 63%); p.f. 151-153ºC (a partir de
EtAcO-hexano). (Encontrado: C 69,1, H 8,4%;
C_{25}H_{36}O_{4}S requiere C 69,41, H 8,39%); \nu_{max}
(KBr)/cm^{-1}; ^{1}H RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,65 (3H, s,
13-CH_{3}), 1,62 (1H, m, 7a-H),
2,11 (3H, s, 20-CH_{3}), 2,31 (3H, s,
19-CH_{3}COS), 2,10 (1H, m, 7a-H),
2,53 (1H, t, J = 8,8 Hz, H 17), 3,03 (1H, d, J = 14,4
Hz, 19a-H), 3,37 (1H, d, J = 14,4 Hz,
19b-H), 3,94 (4H, m, cetal), 5,53 (LH, d ancho,
7=5,0 Hz, 6H).
La
3,3-etilendioxi-19-acetilsulfanil-5-pregnen-20-ona
del Ejemplo 12 (64 mg, 0,16 mmol) es disuelta en metanol seco (1,8
ml) y la mezcla se desoxigena burbujeando nitrógeno seco a través de
ella durante 15 minutos. Una solución de KOH (14,5 mg, 0,28 mmol)
en metanol (0,10 ml) se añade y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción entonces se
neutraliza con HCl 1N, se diluye con agua, se concentra y se extrae
con diclorometano. La evaporación del disolvente proporciona el
derivado 19-sulfanil 13 (45 mg, 77%); ^{1}H RMN
(200,13 MHz) \deltaH 0,70 (3H, s, 13-CH_{3}),
1,25 (1H, dd, J = 4,7 y 8,5 Hz, 19-HS), 1,63
(1H, m, 7\alpha-H), 2,12 (1H, m,
7\beta-H), 2,77 (1H, t, J = 8,5 Hz, 17H),
2,56 (1H, dd, J = 11,1 y 8,5, 19a-H), 3,07
(1H, dd, J = 11,1 y 4,7,19b-H), 3,94 (4H, m,
cetal), 5,66 (1H, d ancho, J = 5,0 Hz,
H-6);
A una solución de trietilamina (0,018 ml, 0,13
mmol) y yodo (63 mg, 0,25 mmol) en diclorometano seco (32 ml)
enfriada a 0ºC, se añade una solución del tiol 13 (45 mg, 0,12 mmol)
y la mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos y luego 2 h a
temperatura ambiente. Se añade tiosulfato de sodio saturado acuoso
hasta que sea obtenida una mezcla incolora y la mezcla de reacción
se extrae con diclorometano. La evaporación del disolvente seguido
de la cromatografía de columna en gel de sílice con acetato de etilo
como eluyente proporcionó
6,19-sulfanil-4-pregnen-20-ona
(6) (19 mg, 46%); p.f. 183-185 ºC (a partir de
EtAcO-hexano); (Encontrado: C 73,2, H 8,4, S 9,4%;
C_{21}H_{28}O_{2}S requiere C 73,21, H 8,19, S 9,31);
\nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 2945, 1712, 1667, 1362, 1191, 742;
^{1}H RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,74 (3H, s,
13-CH_{3}), 1,62 (1H, m,
7\alpha-H), 1,99 (1H, m,
7\beta-H), 2,12 (3H, s,
20-CH_{3}), 2,50 (1H, t, J = 8,0 Hz, 17H),
2,57 (1H, d, J = 10,5 Hz, 19a-H), 3,05 (1H,
d, J = 10,5 Hz, 19b-H), 3,89 (1H, dd,
J = 2,2 y 3,6, 6-H), 5,80 (1H, s,
4-H); EIMS m/z 344 (3) [M]^{+}, 254
(5), 149 (5), 84 (50), 49 (100).
A una solución del compuesto a granel 6 (20,0
mg, 0,06 mmol) en metanol (1,9 ml) a 0ºC se añade una solución de
Oxone® (56,9 mg, 0,18 mmol) en agua (1,26 ml). Después de agitar 30
minutos a temperatura ambiente la mezcla es diluida con bisulfito
de sodio saturado acuoso, se concentra y se extrae con
diclorometano. La purificación por TLC preparatoria
(CI_{2}Cl_{2}-MeOH 20:1) proporcionó
6,19-sulfoxi-4-pregnen-3,20-diona
(7,9,5 mg, 45%); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 2938, 1705, 1669,
1362, 1177, 1035, 735; ^{1}H RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,70 (3H,
s, 13-CH_{3}), 2,11 (3H, s,
20-CH_{3}), 2,50 (1H, t, J = 8,0 Hz, 17H),
3,75 (1H, d, J = 24 Hz, 19a-H), 3,98 (1H, d,
J = 24 Hz, 19b-H), 3,83 (1H, bt, J =
2,2 y 3,6, 6H), 6,07 (1H, s, 4H); EIMS m/z 360
[M]^{+} (1,3), 345 (1), 344 (3), 312 (1), 297 (6), 255 (5),
43 (100).
A una solución del compuesto a granel 6 (20,0
mg, 0,06 mmol) en metanol (1,9 ml)) a 0ºC se añade una solución de
Oxone® (87,9 mg, 0,27 mmol) en agua (3,0 ml). Después de agitar 24 h
a temperatura ambiente la mezcla es diluida con bisulfito de sodio
saturado acuoso, se concentra y se extrae con diclorometano. La
purificación por TLC preparatorio
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH 20:1) proporcionó
6,19-sulfona-4-pregnen-3,20-diona
(8, 10,0 mg, 44%); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 2945, 1697, 1312,
1134, 735; ^{1}H RMN (500,13 MHz) \deltaH 0,73 (3H, s,
13-CH_{3}), 2,12 (3H, s,
20-CH_{3}), 2,50 (1H, t, J = 8,0Hz, 17H), 2,98
(1H, d, J = 13,3Hz, 19a-H), 3,46 (1H, d,
J = 13,3 Hz, 19b-H), 3,83 (1H, t, J =
2,6, 6H), 6,09 (1H, s, 4H); EIMS m/z 376 [M]^{+}
(4), 358 (1), 343 (1), 344 (1) 329 (1), 312 (13), 279 (1,5).
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha demostrado que los glucocorticoides
inducen la apoptosis en timocitos (J. Exp. Med. 184
(5) págs. 1631-8, 1 de noviembre de 1996). Basado
en esto, las propiedades antiglucocorticoides de los compuestos de
la presente invención pueden ser determinadas examinando la
disminución/el aumento de la apoptosis en timocitos de rata después
del tratamiento con un compuesto de ensayo dado.
A partir de ahí, los experimentos fueron
llevados a cabo para evaluar la capacidad de bloqueo de la apoptosis
del análogo de sulfanil (3), los análogos de sulfoxi (4) y el
análogo de sulfona (5) y se compara con la actividad de
21OH-6OP (I). Los experimentos muestran que los
análogos analizados eran igualmente eficaces a 10^{-4} M o más
activos que 21OH-6OP (I).
La regulación de la apoptosis fue analizada por
citometría de flujo. El método consiste en cuantificar por
fluorometrialas células apoptóticas en la muestra. En células
normales viables la fosfatidil-serina (PS) se
localiza sobre la superficie citoplásmica de la membrana de las
células. Bajo la inducción de la apoptosis, ocurre una rápida
alteración en la organización de los fosfolípidos en la mayor parte
de los tipos de células conduciendo a una exposición de PS en la
superficie de la célula.La detección in vitro de PS
externalizada puede ser alcanzada por la interacción con el
anticoagulante annexina V. En presencia de calcio, ocurre una
rápida unión de alta afinidad de V annexina a PS. La translocación
de PS a la superficie celular precede a la ruptura nuclear, la
fragmentación del ADN y el aspecto de la mayor parte de las
moléculas asociadas por apoptosis hacen de la unión con annexina V
un marcador de la apoptosis en una etapa temprana.
En el ensayo utilizado, se usa un conjugado de
isotiocianato de fluoresceina (FITC) de annexina V que permite la
detección de la apoptosis por citometría de flujo. Ya que la
permeabilización de la membrana es observada en la necrosis, las
células necróticas también se unirán a annexina
V-FITC. El yoduro de propidio es usado para
distinguir entre células viables y apoptóticas tempranas y así éste
marcará sólo por FITC mientras que las células apoptóticas tardías
serán marcadas por FITC y yoduro de propidio.
Un kit de detección de la apoptosis por
V-FITC annexin de Oncogen Research Products (Nº. de
cat. PF032) fue usado después del protocolo RAPID recomendado por
el fabricante. Brevemente, después de la incubación con varios
compuestos (véase debajo), las células fueron centrifugados a 2000
revoluciones por minuto durante 5 minutos, el medio fue eliminado y
los peletes de células fueron lavados con solución salina de fosfato
tamponada (PBS): Las células fueron resuspendidas en el tampón de
unión a una densidad de 1 x 10^{6} células/ml. El reactivo de
unión (10 \mul) y annexina V/FITC (1,25 \mul) fueron añadidos y
las células fueron incubadas durante 15 minutos a temperatura
ambiente en la oscuridad. Las células fueron centrifugadas y al
pelet fueron añadidos tampón de unión (0,5 ml) y yoduro de propidio
(10 \mul). Las muestras fueron analizadas por citometría de flujo
en un citómetro de Cytoron Absolute (Ortho Diagnostic Systems). Los
datos fueron analizados con Wimdi 2,7.
El protocolo anterior fue usado para analizar la
apoptosis celular inducida en timocitos incubados con dexametasona
(que induce la apoptosis) 10^{-8} M sola y en presencia de los
compuestos de ensayo. El RU-486
(11-(4-Dimetilamino-fenil)-17-hidroxi-13-metil-17-prop-1-inil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona)
a 10^{-6} M fue usado como control positivo (el compuesto de
referencia); los compuestos de ensayo fueron analizados a 10^{-5}
M. Los timocitos fueron incubados en presencia de dexametasona y los
compuestos correspondientes de ensayo (3), (5) y (8) durante 4 h a
37ºC y luego fueron tratados como se indica anteriormente.
Los citogramas obtenidos se presentan en las
Figuras 3a-3f, donde GR-FL
representa la fluorescencia a partir de FITC y
RD-FL representa la fluorescencia a partir de yoduro
de propidio. Las células viables que no se unen a
annexina-FITC, ni al yoduro de propidio aparecen en
el cuadrante inferior/izquierdo. Las células apoptóticas tempranas
con PS expuesto pero con membranas celulares intactas aparecen en el
cuadrante inferior izquierdo. Las células necroticas o tardías
apoptóticas aparecen en el cuadrante superior derecho. Un pequeño
porcentaje de muerte de células normales también puede ocurrir,
ninguno es observado en este caso.
En la Tabla 1 siguiente, el porcentaje de
apoptosis total observada (apoptosis temprana + apoptosis tardía) es
mencionada para cada compuesto.
Una descripción general del ensayo de gen
indicador puede ser encontrada en Biotechniques vol. 7 Nº. 10
(1989). El ensayo puede discriminar entre efectos gluco/antigluco y
progestina/antiprogestina de los compuestos de ensayo. Las células
fueron cultivadas en placas de 100 mm con 8 ml de
D-MEM (medio Eagle modificado de Dubecco Gibco
BRL), complementado con suero bovino fetal del 10% (Bioser), 3,7 g/l
de bicarbonato de sodio y 100 UI/penicilina G, 100 \mug/ml de
estreptomicina, 0,25 g de anfotericina B en una atmósfera de 5% de
CO_{2} a 37ºC. Las células fueron tratadas con 0,25% de tripsina,
EDTA 1 mM y fueron colocadas en placas a una densidad de 5 x
10^{5} células/placa, en placas de 60 mm. Las células
Cos-1 fueron transfectadas con una construcción que
codifica para el receptor de glucocorticoides, y una construcción
con el gen de luciferasa bajo el promotor MMTV. Las células fueron
transfectadas por precipitación con fosfato de calcio añadiendo 25
\mul de una solución de CaCl_{2} 2M con una solución que
contenía 3 pmoles de los vectores pMMTV-Luc y
pRSV-GR que codificaban el receptor de la luciferasa
y el glucocorticoide, respectivamente. El promotor del virus de
tumor mamario de ratón (MMTV) induce la hormona glucocorticoide vía
el receptor glucocorticoide (GR) (EMBO, 1 de junio 20
(11), págs. 2802-11 (2001)). El vector
PRSV-lac Z fue usado como control de la
transfección.
La mezcla de transfection fue añadida gota a
gota a un volumen igual de tampón de transfección 2X BBS, que
contenía fosfato. 500 \mul de la mezcla total fueron añadidos a
cada placa y fueron incubados durante 16 h. Las células fueron
lavadas y tratadas con dexametasona en un medio que contenía suero
sin esteroides del 10% durante 36 h.
Después de la incubación, las células fueron
lavadas dos veces con TBS. 300 \mul de tampón de lisis fueron
añadidos a cada placa y fueron incubados durante 15 min a
temperatura ambiente. A partir del sobrenadante fue determinada la
actividad de luciferasa. La actividad de la
\beta-galactosidasa fue usada como un estándar
interno. La expresión de luciferasa fue analizada empleando un kit
de Promega en oscuridad parcial y fue medido con un luminómetro
Junior (EG & G Berthold, Alemania).
La \beta-galactosidasa fue
determinada por la hidrólisis de un
fenil-galactosido.
Como se muestra en la Figura 4, el uso de
compuestos de ensayo (4) (es decir, 21OH-6,19 SP) a
una concentración 10^{-6} M proporciona aproximadamente el 65% de
reducción de la relación de
luciferasa/\beta-galactosidasa. El RU486 fue
usado como control positivo. Este experimento confirma la acción de
inhibición del sulfóxido 21OH-SOP (4), en el
receptor glucocorticoide.
Ninguno de los esteroides analizados mostró el
efecto en sí cuando se usó en ausencia de dexametasona, es decir, no
son agonistas en el receptor glucocorticoide, en las condiciones
experimentales.
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X es S, SO o SO_{2}, y
R es H u
OH.
2. Un compuesto de fórmula (IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X es SO o
SO_{2}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 que tiene la fórmula:
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula:
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula:
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula:
9. Un compuesto de fórmula (II):
en el que X es S, SO y SO_{2}, y
R es H u OH para uso como un
medicamento.
10. El uso de un compuesto de fórmula (II):
en el que X es S, SO y SO_{2}, y
R es H u OH, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
o la profilaxis de enfermedades asociadas con un exceso de
glucocorticoides.
11. El uso de un compuesto de fórmula (IIa):
en el que X es SO o SO_{2}, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de
enfermedades asociadas con un exceso de
glucocorticoides.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la profilaxis del síndrome de Cushing, el
hipercortisolismo iatrogénico y la depresión.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un
medicamento para modular la respuesta inmune.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13
para el tratamiento de un estado de enfermedad que requiere la
inhibición de las respuestas inmunes.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 13
para el tratamiento de un estado de enfermedad que requiere el
aumento de respuestas inmunes positivas.
16. Una composición farmacéutica que comprende
al menos un análogo de
21-hidroxi-6,19-oxido-progesterona
de fórmula II como se define en la reivindicación 1 y uno o varios
de sus vehículos adecuados.
17. Un método para la preparación del compuesto
de acuerdo con las reivindicaciones 4 ó 5, que comprende las etapas
de:
- a)
- proporcionar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3,
- b)
- someter dicho compuesto a una oxidación, preferiblemente con monopersulfato de potasio.
18. Un método para la preparación del compuesto
de acuerdo con las reivindicaciones 7 ó 8, que comprende las etapas
de:
- a)
- proporcionar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6,
- b)
- someter dicho compuesto a una oxidación, preferiblemente con monopersulfato de potasio.
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