ES2288987T3 - Analogos sulfurados de 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (21oh-6op) para tratar el exceso de glucocorticoides. - Google Patents

Analogos sulfurados de 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (21oh-6op) para tratar el exceso de glucocorticoides. Download PDF

Info

Publication number
ES2288987T3
ES2288987T3 ES01969729T ES01969729T ES2288987T3 ES 2288987 T3 ES2288987 T3 ES 2288987T3 ES 01969729 T ES01969729 T ES 01969729T ES 01969729 T ES01969729 T ES 01969729T ES 2288987 T3 ES2288987 T3 ES 2288987T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
compound according
hydroxy
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01969729T
Other languages
English (en)
Inventor
Gerardo Burton
Carlos P. Lantos
Adriana Silvia Veleiro
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Serono SA
Original Assignee
Laboratoires Serono SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Serono SA filed Critical Laboratoires Serono SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2288987T3 publication Critical patent/ES2288987T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J71/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0073Sulfur-containing hetero ring
    • C07J71/0078Sulfur-containing hetero ring containing only sulfur
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (II): (Ver fórmula) en el que X es S, SO o SO2, y R es H u OH.

Description

Análogos sulfurados de 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (21OH-6OP) para tratar el exceso de glucocorticoides.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos análogos de 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (21OH-6OP), su uso como antiglucocorticoides para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas a un exceso de glucocorticoides. En particular, la invención se refiere al uso de nuevos análogos de 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (21OH-6OP) para tratar el síndrome de Cushing, hipercortisolismo iatrogénico o la depresión. También la presente invención se refiere a métodos para preparar nuevos análogos de 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (21OH-6OP).
Antecedentes de la invención
Los corticosteroides son hormonas esteroideas relacionadas estructuralmente con el colesterol. Estas hormonas son sintetizadas en la corteza suprarrenal e incluyen los glucocorticoides (por ejemplo, el cortisol), mineralocorticoides (por ejemplo, la aldosterona) así como andrógenos débiles y estrógenos. La función suprarrenal, como la de la glándula tiroides, está bajo el control del hipotálamo (HPT) y de la glándula pituitaria (PIT). Cuando los niveles de cortisol (glucocorticoides naturales) caen a un punto concreto, el hipotálamo libera la CRH (la hormona que libera corticotropina) que estimula la liberación de la hormona adrenocorticotrópica desde la glándula pituitaria (ACTH). La ACTH es una hormona trópica que estimula:
\bullet
la síntesis y la secreción de cortisol (esto tiene efectos mínimos sobre la síntesis/secreción de aldosterona), y
\bullet
el crecimiento de la glándula suprarrenal. Cuando aumentan los niveles de cortisol, esto bloquea la secreción de CRH y ACTH (cf. la figura 1).
El cortisol se caracteriza por sus propiedades relacionadas con la biosíntesis y el metabolismo de glucosa y las propiedades relacionadas con la inmunidad no específica así como la específica. Debido a sus efectos sobre el metabolismo de la glucosa, el cortisol y sus análogos naturales o sintéticos son llamados, por lo general, glucocorticoides. Se unen al receptor glucocorticoide (GR).
El receptor de glucocorticoides es un miembro de una super familia de proteínas de receptores intracelulares estrechamente relacionados que funcionan como factores de transcripción activados por ligando.
Otros miembros de esta super familia son el receptor mineralocorticoide (MR) y el receptor de progesterona (PR). Se ha demostrado que MR y GR son altamente homólogos, de modo que los esteroides naturales e incluso los sintéticos exhiben reacciones inespecíficas entre estos receptores. En lo que concierne a PR, su ligando natural progesterona también reacciona no específicamente con MR y GR.
El síndrome de Cushing es un trastorno que es el resultado de una mayor secreción adrenocortical de cortisol. La hiperfunción de la corteza suprarrenal puede ser ACTH-dependiente o puede ser independiente de la regulación de ACTH, por ejemplo, la producción de cortisol por un adenoma adrenocortical o carcinoma. La administración de cantidades suprafisiológicas de cortisol exógeno o análogos sintéticos relacionados deprime la función adrenocortical e imita la hiperfunción glucocorticoides ACTH-independiente. La hiperfunción ACTH-dependiente de la corteza suprarrenal puede ser debida a la hipersecreción de ACTH por la glándula pituitaria, la secreción de ACTH por un tumor distinto al de la glándula pituitaria tal como el carcinoma de pulmón de células pequeñas (síndrome ectópico de ACTH), o la administración de ACTH exógeno. Mientras que la expresión "síndrome de Cushing" ha sido aplicada al cuadro clínico que es el resultado del exceso de cortisol independientemente de la causa, la hiperfunción de la corteza suprarrenal que es el resultado del exceso de ACTH de la glándula pituitaria con frecuencia se ha denominado la enfermedad de Cushing, que implica una anormalidad fisiológica particular. Los pacientes con la enfermedad de Cushing pueden tener una adenoma basofílico de la glándula pituitaria o una adenoma chomófobo. Los microadenomas por lo general pueden ser visualizados por CT o, preferiblemente, por exploración MRI, usando una técnica de alta resolución aumentada por gadolinio. Algunos microadenomas son difíciles de visualizar hasta con estas modalidades. En algunos casos, no se encuentra ninguna anormalidad histológica en la glándula pituitaria a pesar de existir pruebas claras de una superproducción de ACTH.
La referencia al síndrome de Cushing en este documento significa el cuadro clínico que es el resultado de un exceso de cortisol independientemente de su causa, que puede ser también iatrogénico, ambos por la inyección de ACTH o por la administración directa de cortisol o análogos sintéticos tales como prednisona, prednisolona, dexametasona u otros que son usados ampliamente en varios tipos de enfermedades incluyendo alérgicas, asmáticas, inflamatorias o inmunológicas. El síndrome de Cushing incluye además tumores suprarrenales que secretan corticoides, producción ectópica de ACTH y la enfermedad de Cushing.
Las manifestaciones clínicas incluyen caras "de luna" redondeadas con un aspecto exaltado. Hay obesidad truncal con almohadillas grasas supraclaviculares prominentes y dorsales cervicales ("joroba de búfalo"); las extremidades distales y los dedos son por lo general bastante delgados. El gasto muscular y la debilidad están presentes. La piel es delgada y atrófica, con una cicatrización pobre y fáciles contusiones. Pueden aparecer estrías púrpuras en el abdomen. La hipertensión, los cálculos renales, la osteoporosis, la intolerancia a la glucosa, la resistencia reducida a infecciones, y las perturbaciones psiquiátricas son comunes. El cese del crecimiento lineal es característico en niños. Las mujeres por lo general tienen irregularidades menstruales. Una mayor producción de andrógenos, además del cortisol, puede conducir a hiperticosis, calvicie temporal, y otros signos de virilismo en mujeres.
Aunque el desarrollo de agentes antihormonales relacionados con los receptores de estrógenos y andrógenos han sido acertados, la búsqueda de anti-corticoides selectivos está más restringida.
Los agentes conocidos que suprimen la síntesis de hormonas esteroideas en varios niveles (es decir, los inhibidores de las enzimas que catalizan varias etapas de la síntesis de hormonas esteroideas) son revisados en J. Steroid Biochem., vol. 5, pág. 501 (1974) e incluyen lo siguiente:
a)
los derivados de difenilmetano, por ejemplo, amfenon B (que suprime la síntesis de hormonas esteroideas en las etapas 11-\beta, 17- y 21- de hidroxilasa);
b)
los derivados de piridina (serie SU-c), por ejemplo, metirapon (que suprime la síntesis en la etapa 11-\beta de hidroxilasa);
c)
\alpha-,\alpha-glutaramidas substituidas, por ejemplo, aminoglutetimida (que impide la síntesis de pregnenolona a partir del colesterol por la supresión de 20-\alpha-hidroxilasa y C_{20}, C_{22}-liasa;
d)
sustancias esteroideas, por ejemplo, trilostan (3-\beta-esteroide substituido, 3-\beta-hidroxi-5-androsten-17-ona), que suprime 3-\beta-desoxiesteroidehidrogenasa-5.4-isomerasa (Steroids, vol. 32, pág. 257).
e)
esteroides de la familia de espironolactona que son usados como anti-mineralocorticoides rápidamente disociantes (PNAS USA 71 (4) pág. 1431-1435 (1974)).
f)
esteroide sintético descrito como un anti-mineralocorticoide, ZK91587, que muestra propiedades de unión específicas para el riñón (Z. Naturforsch., 45b, pág. 711-715 (1990)) y el tipo I MR del hipocampo (Life Science, 59, pág. 511-21 (1996)), pero no para el tipo II GR. Por lo tanto puede ser convenientemente útil como herramienta en la investigación de la función de MR en tejidos que contienen ambos sistemas receptor.
Los agentes que específicamente suprimen la interacción de hormonas glucocorticoideas con los receptores hormonales son:
a)
Mifepriston (11\beta,17\beta)-11-[4-(dimetilamino)fenil]-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona, que actúa sobre los receptores de hormonas glucocorticoideas para formar un complejo incapaz de iniciar los mecanismos que conducen al efecto de los glucocorticoides (Annals of New-York Academy of Science, vol. 761, págs. 296-310 (1995)); también conocido dicho compuesto como un agente contragestivo (RU38486 o RU486).
b)
sustancias no esteroideas (J. Steroid Biochem., vol. 31, p.481-492 (1988)) por ejemplo el hidrocloruro de drotaverina (un derivado de isoquinolin-1-(3,4-dietoxiben-ziliden)-6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidrizoquinolina) o ácido acetilsalicílico (Moskovskaya Meditsina, 1990, "Receptor mechanisms of the glucocorticoide effect" por V.P.Golikov).
Hasta el momento, la única aplicación terapéutica de los antiglucocorticoides (por ejemplo, Mifepristona) que han sido intentados en un cuadro clínico es tratar los casos inoperables del síndrome de Cushing no de glándula pituitaria. En el caso de Mifepristona (tanto una antiprogesterona como antiglucocorticoide), se requieren altas dosis (hasta 800 mg por día). Empleando una aplicación sistemática de estrategias para aumentar la actividad y disminuir la inespecificidad y los efectos secundarios indeseables, un impresionante progreso se ha publicado en el desarrollo de nuevos agentes antihormonales con mayor potencia y selectividad, especialmente en los campos de antiandrógenos y antiestrógenos.
Un agente antiglucocorticoide más se describe en el documento EP-903.146 que se refiere a un esteroide sintético, denominado 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (21OH-6,19-OP), que tiene la fórmula I.
1
El 21OH-6,19-OP, según se discute, es un antiglucocorticoide selectivo y que sustancialmente no reacciona inespecíficamente con PR de útero o MR de riñón.
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos antiglucocorticoides.
Un objeto más de la presente invención es proporcionar un nuevo método para tratar estados de enfermedad asociados con un exceso de glucocorticoides.
En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (II):
2
en el que X es S, SO y SO_{2}, y R es H u OH.
En un segundo aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (II):
3
en el que X es S, SO y SO_{2}, y R es H u OH para uso como un medicamento.
En un tercer aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II):
4
en el que X es S, SO y SO_{2}, y R es H u OH, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades asociadas con un exceso de glucocorticoides.
En un cuarto aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un análogo de 21-hidroxi-6,19-oxido-progesterona de fórmula II y uno o varios de sus vehículos adecuados.
En un quinto aspecto, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de la invención.
Los nuevos compuestos encontrados tienen un puente 6,19-sulfanil- 6,19-sulfóxido- y 6,19-sulfona en vez de un puente 6,19-oxígeno dentro de la 21-hidroxi-6,19-oxido-progesterona de fórmula (I). Así, ellos representan los análogos de azufre (II) de la 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (I).
5
siendo X S, SO y SO_{2}, mientras que R es tanto H como OH.
y más particularmente análogos de azufre de la Fórmula IIa siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
6
en el que X es SO o SO_{2}.
Más específicamente, la presente invención se refiere a los siguientes tres análogos 21-desoxi- y los tres 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona:
7
\vskip1.000000\baselineskip
8
Una ventaja más de los compuestos de la presente invención es su síntesis conveniente. En particular, la transformación del puente de sulfanilo de los compuestos 3 y 6 a los sulfóxidos 4 y 7 y las sulfonas 5 y 8 por oxidación es bastante conveniente que se realice. Además, el puente sulfóxido y sulfona mejoran la solubilidad en agua y la estabilidad de los compuestos.
Los antiglucocorticoides de la presente invención son adecuados para el tratamiento de enfermedades asociadas a un exceso de glucocorticoides. En particular, los antiglucocorticoides de la presente invención son útiles para el tratamiento del síndrome de Cushing, el hipercortisolismo iatrogénico y la depresión, que están asociados a un exceso de glucocorticoides en el cuerpo, especialmente en mamíferos. También son útiles para tratar trastornos que requieren la modulación de la respuesta inmune.
La presente invención, así, proporciona el 21-hidroxi-6,19-sulfanil-, y sulfoxi- y sulfonil-progesteronas de fórmula II para uso como un medicamento.
Un objeto más de la presente invención es usar el 21-hidroxi-6,19-sulfanilo, y sulfoxi- y sulfonil-progesteronas de Fórmula II en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades asociadas a un exceso de glucocorticoides. Más preferiblemente, el compuesto de fórmula II es usado en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de Cushing, el hipercortisolismo iatrogénico, la depresión o la modulación de la respuesta inmune.
El compuesto de fórmula I puede ser formulado conforme a formulaciones de esteroides habituales con uno o varios de sus vehículos adecuados.
Descripción de los dibujos
La figura 1 ilustra la ruta que describe la producción de cortisol endógeno.
La figura 2 muestra una superposición de mínimos cuadrados de las estructuras de rayos X de 6,19-oxidoprogesterona (I) (6OP) y 6,19-sulfanil-progesterona (6).
Las figuras 3a-3f muestra citogramas en los que GR-FL representa la fluorescencia a partir de FITC y RD-FL representa la fluorescencia a partir de yoduro de propidio (datos obtenidos a partir del ensayo de apoptosis de timocito descrito más abajo). Las células viables que no se unen a annexina-FITC, ni a yoduro de propidio aparecen en el cuadrante inferior derecho. Las células necróticas o apoptóticas tardías aparecen en el cuadrante superior derecho.
\bullet
La figura 3a ilustra la apoptosis de células inducida en timocitos por Dexametasona sola (10^{-8} M).
\bullet
La figura 3b ilustra la apoptosis de células inducida en timocitos por Dexametasona (10^{-8} M) + 21OH-6OP (10^{-5} M) (Compuesto (I)).
\bullet
La figura 3c ilustra la apoptosis de células inducida en timocitos por Dexametasona (10^{-8} M) + 21OH-6SOP (10^{-5} M) (Compuesto (4)).
\bullet
La figura 3d ilustra la apoptosis de células inducida en timocitos por Dexametasona (10^{-8} M) + RU-486 (10^{-6} M).
\bullet
La figura 3e ilustra la apoptosis de células inducida en timocitos por Dexametasona (10^{-8} M) + 21OH-6SP (10^{-5} M) (Compuesto (3)).
\bullet
La figura 3f ilustra la apoptosis de células inducida en timocitos por Dexametasona (10^{-8} M) + 21OH-6SO_{2}P (10^{-5} M) (Compuesto (5)).
La figura 4 se refiere a un ensayo de gen indicador descrito más abajo y muestra la actividad de los compuestos de ensayo (1), (3), (4) y (5), usados a una concentración final de 10^{-6} M, al compuesto de referencia (RU 486). Dexa significa dexametasona, y RU 486 (11-(4-Dimetilamino-fenil)-17-hidroxi-13-metil-17-prop-1-inil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,
16,17-odecahidro-cyclopenta[a]fenantren-3-ona) fue usado como control positivo. Las ordenadas corresponden a las unidades de luciferasa/unidades de \beta-galactosidasa.
Un aspecto más de la presente invención es un método para la síntesis de nuevas 21-hidroxi-6,19-sulfanil-, y sulfoxi- y sulfonil-progesteronas de fórmula II (es decir, los compuestos 3-8).
Básicamente, el método para la preparación del compuesto de acuerdo con la fórmula 3 comprende las etapas de (véase el esquema 3):
a)
proporcionar el 19-tioacetilesteroide de fórmula 16 (véase el esquema 3)
b)
proteger su grupo 3-ceto, preferiblemente con un grupo etilenglicol;
c)
transformar el grupo 19-tioacetilo en un grupo tiol, y
d)
llevar a cabo una hidrólisis del compuesto de la etapa c).
\newpage
Los sulfoxi -y sulfonil- compuestos 4 y/o 5, generalmente son obtenidos al:
a)
proporcionar un compuesto de fórmula 3 (véase el esquema 4),
b)
someter dicho compuesto a una oxidación, preferiblemente con un agente oxidante tal como, por ejemplo, ozono o monopersulfato de potasio (por ejemplo Oxone®).
El tratamiento con monopersulfato de potasio a temperatura baja (por ejemplo 0ºC) proporciona el sulfóxido, mientras que el tratamiento a temperatura ambiente proporciona la sulfona.
La preparación del compuesto de acuerdo con la fórmula 6 comprende las etapas de (véase el esquema 1):
a)
proporcionar la 19-hidroxiprogesterona de fórmula II (véase la fórmula en el esquema 1);
b)
transformar el grupo 19-hidroxi en un grupo tioacetoxi;
c)
proteger su grupo 3-ceto, preferiblemente por un grupo etilenglicol;
d)
transformar el grupo 19-tioacetoxi en un grupo tiol, y
e)
realizar una hidrólisis del compuesto de la etapa d).
Los compuestos sulfoxi- y sulfonil- 7 y/o 8, generalmente son obtenidos al:
a)
proporcionar un compuesto de acuerdo con la fórmula 6,
b)
someter dicho compuesto a una oxidación, preferiblemente con un agente oxidante tal como monopersulfato de potasio (por ejemplo Oxone®).
A continuación será ilustrado un método preferido para la preparación de los análogos de 21-desoxi 6, 7 y 8.
Lo siguiente es una lista de abreviaturas usadas:
\bullet
NBA: N-Bromoacetamida,
\bullet
THF: Tetrahidrofurano,
\bullet
VFC: Cromatografía de flujo de vapor
\bullet
PTSA: Ácido para-toluensulfónico
\bullet
TA: Temperatura ambiente.
Esquema 1
9
Etapas
a)
1. NBA-HClO_{4}/THF-Et_{2}O 30 minutos, TA; 2. Diacetoxiyodobenceno, I_{2}CH_{2}Cl_{2}, lámpara de tungsteno de 300 W, 2h, TA; 3. NaOH, MeOH, 30 minutos, TA; 4. PCC, tamices moleculares 4Å, BaCO_{3}, CH_{2}Cl_{2}, TA.
b)
Zn, AcOH, i-PrOH, 3 h, 70º (entonces VFC);
c)
1. Anhídrido trifluorometanosulfónico, piridina, 1 h, TA; 2. KSAc, acetona (anhidra), N_{2}, de la noche a la mañana, TA (entonces VFC).
d)
1. Etilenglicol, ortoformiato de etilo, PTSA, 2 h, 60º, N_{2}; 2. K_{2}CO_{3}, MeOH, 1 h, TA, N_{2}.
e)
I_{2}, Et_{3}N, CH_{2}Cl_{2}, 2 h, TA (entonces VFC).
Empezando por el acetato de pregnenolona (9), es obtenido el bromoeter (10), que se divide reductivamente con Zn/AcOH en isopropanol para dar 19-hidroxiprogesterona (11). Su grupo 19-hidroxi es convertido en el triflato y desplazado con tioacetato de potasio para dar (12). Para formar el 6,19-puente, el doble enlace 4,5 se desplaza a la posición 5,6 por la formación del 3-etilen-cetal. El tioacetato se hidroliza con una base adecuada para dar el 19-tiol (13) libre que inmediatamente es tratado con yodo y trietilamina en diclorometano. Esto da lugar a una reacción en cascada (véase el esquema 2) que procede al producto final de 6,19-sulfanil-progesterona (6) sin el aislamiento de los intermedios.
La formación de los derivados oxidados 7 y 8 es lograda por la oxidación, preferiblemente con monopersulfato de potasio, tal como Oxone® (proporcionado por DuPont de Nemours) en metanol acuoso. Los cortos tiempos de reacción y la baja temperatura (0ºC) dan el sulfóxido (7) (estereoisómero solo), mientras que los tiempos de reacción más largos a temperatura ambiente dan la sulfona 8.
Un análisis de la estructura por rayos X (véase la Figura 1) muestra la superposición de las estructuras del cristal por rayos X tanto del compuesto (6) como del análogo con puente de oxígeno (21-desoxi-compuesto de fórmula I).
El esquema 2 muestra la reacción de yodociclización/desprotección/deshidrohalogenación de una etapa del 19-sulfanil-steroide 3-protegido así como posibles reacciones secundarias. El compuesto deseado 18 puede ser aislado por cromatografía o recristalización.
Esquema 2
10
A continuación será ilustrado un método preferido para la preparación de los análogos de 21-hidroxi 3, 4 y 5.
El análogo de azufre correspondiente de (I), es decir 21-hidroxi-6,19-sulfanilprogesterona ((3); 21OH-6SP) es sintetizado junto con los derivados oxidados (4) y (5). El procedimiento sintético comienza con la bromocetona (14) (véase el Esquema 3). El compuesto (14) puede contener pequeñas cantidades del producto de eliminación, sin embargo esto no afecta a los rendimientos, tanto como el compuesto (14) como su producto de eliminación son convertidos en 19-hidroxi-desoxicorticosterona en las mismas condiciones de reacción. Por simplicidad se muestra el procedimiento sintético preferido desarrollado comenzando a partir de la bromocetona (14).
Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
11
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas
a)
Zn-AcOH/iPrOH, 70ºC (VFC);
b)
1. (F_{3}SO_{2})_{2}O/py; 2. KSAc/Acetona;
c)
Etilenglicol (EtO)_{3}CH/PTSA, (después VFC).
d)
KOH/MeOH.
e)
I_{2}, Et_{3}N, CH_{2}Cl_{2}, (después VFC).
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrólisis del tioacetato en el Esquema 3 es llevada a cabo simultáneamente con desacetilación en C-21 con KOH en metanol en vez del carbonato de potasio, ya que el último reactivo divide la cadena lateral \alpha-cetólica lo que es incompatible con 21-hidroxi-20-ceto-esteroides. La oxidación directa de (3) con monopersulfato de potasio, por ejemplo: Oxone® proporciona el compuesto de sulfóxido (4) y el compuesto de sulfona (5) dependiendo de las condiciones de reacción sin afectar a la cadena lateral (Esquema 4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 4
12
La invención será ilustrada a continuación con los ejemplos siguientes:
Ejemplos Materiales y métodos Reactivos
General. Los puntos de fusión fueron tomados en un aparato Fisher-Johns y no están corregidos. Los espectros IR se registran en películas delgadas usando discos de KBr en un espectrómetro de FT-IR 550 de Nicolet Magna. Los espectros RMN ^{1}H y ^{13}C son medidos en espectrómetros de RMN AC-200 de Bruker o AM-500 en deuteriocloroformo (usando TMS como estándar interno). Se proporcionan los valores de J en Hz. Los espectros fueron asignados por el análisis de los espectros DEPT, COSY 45 y HETCOSY y por la comparación con los de progesterona.
Los espectros de masas de impacto de electrones (EI) son medidos en un espectrómetro de masas Trío 2 de VG a 70 eV por entrada directa. Los espectros de masas FAB y espectros de masa de alta resolución de impacto de electrones (HRMS) son obtenidos en un espectrómetro de masas ZAB BEQQ de VG. Todos los disolventes usados son de calidad de reactivo. Los disolventes son evaporados a aproximadamente 45ºC bajo vacío. El polvo de cinc es activado suspendiéndolo en HCl 1 M, lavándolo con agua, etanol absoluto y dietil éter y secando 2 h a 120ºC. La cromatografía de capa fina confirma la homogeneidad de todos los compuestos.
En los ejemplos siguientes 1 a 4, el compuesto 14a es el compuesto de partida, y los compuestos 14b, 14c y 14d son los compuestos intermedios que conducen a la síntesis del compuesto 14(5\alpha-Bromo-21-acetiloxi-6,19-oxidopregnano-3,20-diona).
Ejemplo 1 3\beta-Formiloxi-21-acetiloxi-5-pregnen-20-ona (14a)
Se añade gota a gota anhídrido acético (13,4 ml) a ácido fórmico (6,6 ml) a 0ºC, la solución es calentada a 50ºC durante 15 minutos y enfriada rápidamente a 0ºC. La solución de anhídrido acetofórmico resultante es añadida gota a gota a una suspensión agitada de 21-acetoxipregnenolona (disponible en el comercio, 8,0 g) en piridina seca (20,8 ml) a 0ºC, y la agitación es seguida a aquella temperatura durante 2 h. La reacción es vertida sobre una solución de bicarbonato de sodio acuosa fría saturada, filtrada y el sólido es lavado con una solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa, agua y HCl 1N y agua (hasta neutro) para proporcionar el compuesto del título de formiato (8,0 g); ^{1}H RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,70 (3H, s, 13-CH_{3}), 1,02 (3H, s, 10-CH_{3}), 2,16 (3H, s, 21-CH_{3}CO), 2,53 (1H, t, J = 8,0 Hz, 17H), 4,50 (1H, d, J = 17,0 Hz, 21a-H), 4,70 (1H, d, J = 17,0 Hz, 21b-H), 5,32 (1H, m, 3-H), 5,38 (1H, d, J = 3,0 Hz, 6H), 8,02 (1H, s, HCOO).
Ejemplo 2 3\beta-Formiloxi-5\alpha-bromo-6\beta-hidroxi-21-acetiloxipregnan-20-ona (14b)
Se disuelve el formiato 14a (8,0 g) en dietil éter (100 ml) y THF (37,2 ml) y se enfria a 10ºC. A la solución agitada a 10-15ºC que se protegió de la luz se le añade 7,5% de ácido perclórico (11,88 ml), seguido por N-bromoacetamida (4,75 g) en 8 partes durante un período de 25 minutos. La agitación se continúa durante 45 minutos a 25ºC y la reacción se para por la adición de una solución de tiosulfato de sodio acuosa del 10% hasta la decoloración completa. La mezcla de reacción entonces se extrae con diclorometano/metanol 10:1 y la capa orgánica se lava con agua, se seca con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evapora para proporcionar la bromo-hidrina 14a (10,4 g, que contenía aproximadamente 20% del isómero 5\alpha-hidroxi-6\beta-bromo como se determina por ^{1}H RMN).
Ejemplo 3 3\beta-Formiloxi-5\alpha-bromo-21-acetiloxi-6,19-oxidopregnan-20-ona (14c)
Se burbujea nitrógeno durante 5 min por una solución del compuesto de bromohidrina 14b (10,4 g, que contenía aproximadamente 20% del isómero 5\alpha-hidroxi-6\beta-bromo) en diclorometano destilado (723 ml) reciente contenido en un recipiente de 1 litro de vidrio ajustado con una camisa de refrigeración externa con agua circulante a 25ºC y agitador magnético. Sucesivamente se añade con agitación diacetoxiyodobenceno (reactivo de Suarez, 7,66 g) y yodo (5,46 g). El recipiente se expone a dos lámparas de tungsteno de 300 vatios (5000 lm cada una) y se sigue con agitación fuerte durante 1 h a 25ºC. La irradiación es apagada y una solución saturada acuosa de tiosulfato de sodio es añadida hasta la decoloración completa. La capa orgánica se separa, se seca con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evapora. El sólido resultante se disuelve en diclorometano (8 ml) y se aplica a una columna G-60 de gel de sílice (12 cm de diámetro x 8 cm de altura) previamente insuflado con hexano; elución sucesiva (aplicando el vacío a la salida) con hexano:acetato de etilo 9:1 (1100 ml), 8:2 (700 ml), 7:3 (700 ml) y 6:4 (600 ml) proporciona fracciones de 31 x 100 ml. Las fracciones son analizadas por TLC y las que contienen el bromoéter 14c son reunidas y evaporadas hasta sequedad para proporcionar 14c (6,8 g). ^{1}H RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,70 (3H, s, 13-CH_{3}), 2,16 (3H, s, 21-CH_{3}CO), 2,52 (1H, t, J = 8,8 Hz, 17H), 3,73 (1H, d, J = 8,4 Hz, 19a-H), 3,94 (1H, d, J = 8,4 Hz, 19b-H), 4,08 (1H, d, J = 4,2 Hz, 6H), 4,50 (1H, d, J = 16,8 Hz, 21a-H), 4,71 (1H, d, J = 16,8 Hz, 21b-H), 5,34 (1H, m, 3-H), 8,02 (1H, s, HCOO).
Ejemplo 4 3\beta-Hidroxi-5\alpha-bromo-21-acetiloxi-6,19-oxidopregnan-20-ona (14d)
Una solución agitada del bromoéter 14c (6,8 g) obtenido anteriormente se disuelve en diclorometano (45,7 ml) y metanol (154,7 ml) y se enfría a 0ºC en un baño de hielo y agua (10,9 ml) mientras se añade HCl conc. (23,0 ml). Después de aproximadamente 30 minutos de agitación fuerte a 0ºC (la desaparición del material de partida es controlado por TLC) la mezcla de reacción se neutraliza con hidróxido de sodio acuoso del 20% y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evapora para proporcionar el compuesto del alcohol 14d (6,5 g); ^{1}H RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,69 (3H, s, 13-CH_{3}), 2,16 (3H, s, 21-CH_{3}CO), 2,52 (1H, t, J = 8,5 Hz, 17H), 3,62 (1H, d, 8,5 Hz J = 19a-H), 3,92 (1H, d, J = 8,5 Hz, 19b-H), 4,07 (1H, d, J = 4,0 Hz, 6H), 4,15 (1H, m, 3-H), 4,51 (1H, d, J = 17,0 Hz, 21a-H), 4,70 (1H, d, J = 17,0 Hz, 21b-H).
Ejemplo 5 5\alpha-Bromo-21-acetiloxi-6,19-oxidopregnan-3,20-diona (14)
Una suspensión de clorocromato de piridinio (12,1 g), carbonato de bario (5,0 g) y tamices moleculares de 3Å (9,60 g), en diclorometano seco (480 ml) se agita bajo nitrógeno durante aproximadamente 10 minutos. A la mezcla naranja resultante se le añade una solución del bromoéter 14d (6,5 g) obtenido anteriormente en diclorometano seco (324 ml) y se sigue con agitación durante aproximadamente 90 minutos, hasta la desaparición del material de partida (TLC). La mezcla de reacción se filtra por una Columna G 60 corta de gel de sílice (diámetro de 12 cm x 8 cm de altura) lavado con dietil éter (2x150 ml) y hexano:acetato de etilo 1:2 (3x150 ml). Las fracciones que contienen el producto son reunidas y evaporadas hasta sequedad proporcionando 5,5 g de la cetona 14 (conteniendo aproximadamente el 10% de \Delta^{4}-3-cetona); ^{1}H RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,70 (3H, s, 13-CH_{3}), 2,16 (3H, s, 21-CH_{3}CO), 2,51 (1H, t, J = 8,5 Hz, 17H), 2,85 (1H, d, J = 16,0 Hz, 4a-H), 3,40 (1H, d, J = 16,0 Hz, 4b-H), 3,90 (1H, d, J = 9,0 Hz, 19a-H), 4,07 (1H, d, J = 4,0 Hz, 6H), 4,15 (1H, d, J = 9,0 Hz, 19b-H), 4,50 (LH, d, J = 17,0 Hz, 21a-H), 4,71 (LH, d, J=17,0 Hz, 21b-H).
Siguiendo los procedimientos sintéticos de los ejemplos 1-5, usando acetato de pregnenolona en vez de 21-acetoxipregnenolona como compuesto de partida en el ejemplo 1, se obtienen los derivados de 21-desoxi correspondientes 14 y 14a-d.
Ejemplo 6 19-Hidroxi-21-acetiloxi-4-pregnen-3,20-diona (15)
El 5\alpha-bromo-21-acetiloxi-6,19-oxidopregnan-3,20-diona (14) del Ejemplo 5 (2,5 g, 5,4 mmoles) es suspendido en propan-2-ol (257 ml) a 70ºC. Se añade ácido acético (19,3 ml) y polvo de cinc activado (6,4 g, mmol). La suspensión se agita y se calienta a 70-75ºC durante 4 h, se enfría, se filtra, se concentra y se extrae con diclorometano. La cromatografía sobre gel de sílice utilizando hexano:acetato de etilo como eluyente proporciona el 19-hidroxi-21-acetoxiprogesterona (15) (1,1 g, 53%); ^{1}H RMN (200, 13 MHz) \deltaH 0,70 (3H, s, 13-CH_{3}), 2,16 (3H, s, 21-CH_{3}CO) 2,50 (1H, t, J = 8,0 Hz, 17H), 3,89 (1H, d, J = 10,8 Hz, 19a-H), 4,05 (1H, d, J-10,8 Hz, 19b-H), 4,50 (1H, d, J = 16,8 Hz, 21a-H), 4,70 (1H, d, J = 16,8 Hz, 21b-H), 5,95 (1H, s, 4H).
Ejemplo 7 3,3-Etilendioxi-19-acetilsulfanil-21-acetiloxi-5-pregnen-20-ona (17)
Una solución de 19-hidroxi-21-acetoxiprogesterona (15) (620 mg, 1,60 mmol) en piridina fría (6,4 ml) es añadida gota a gota a una solución agitada de anhídrido trifluorometanosulfónico (0,7 ml, 4,16 mmol) en piridina fría (3,6 ml) bajo nitrógeno. Se permite a la solución calentarse a temperatura ambiente y después de 1 h se añade diclorometano frío (98,0 ml). La mezcla de reacción se lava con ácido sulfúrico frío 1M, solución de bicarbonato de sodio acuosa del 5% y agua, se seca y se evapora hasta sequedad, proporcionando 19-trifilprogesterona-21-acetato a granel, que entonces se mezcla (780 mg, 1,60 mmol) y tioacetato de potasio (780 mg, 6,83 mmol) en acetona (40,0 ml), y se agita a temperatura ambiente durante 20 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se filtra y se evapora hasta sequedad proporcionando el 19-acetilsulfanilesteroide 16 a granel (712 mg, 100%); ^{1}H RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,74 (3H, s, 13-CH_{3}), 2,16 (3H, s, 21-CH_{3}CO), 2,32 (3H, s, 19-CH_{3}COS), 2,50 (1H, t, J = 8,0 Hz, 17H), 3,18 (1H, d, J = 13,7 Hz, 19a-H), 3,47 (1H, d, J = 13,7 Hz, 19b-H), 4,50 (1H, d, J = 16,8 Hz, 21a-H), 4,70 (1H, d, J = 16,8 Hz, 21b-H), 5,87 (1H, s, 4H).
A una solución del compuesto 16 (460 mg, 1,03 mmol) en etilenglicol (0,55 ml, 9,9 mmol) son añadidos ortoformiato de etilo (0,80 ml, 4,8 mmol) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (39,0 mg, 0,205 mmol). La mezcla fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente bajo nitrógeno, vertida sobre NaHCO_{3} saturado acuoso y fue extraída con diclorometano. La cromatografía de columna en gel de sílice con acetato de etilo:hexano como eluyente proporcionó el compuesto 17 (220 mg, 46 %); ^{1}H RMN \deltaH 0,70 (3H, s, 13-CH_{3}), 2,31 (3H, s, 19-CH_{3}COS), 2,50 (1H, t, J = 8,4 Hz, 17H), 3,03 (1H, d, J = 14,0 Hz, 19a-H), 3,36 (1H, d, J = 14,0Hz, 1H), 3,94 (4H, m, cetal), 4,50 (1H, d, J = 16,7 Hz, 21a-H), 4,70, (1H, d, J = 16,7 Hz, 21b-H), 5,53 (1H, d ancho, J = 2,7Hz, 6H).
Ejemplo 8 21-Hidroxi-6,19-sulfanil-4-pregnen-3,20-diona (3)
El tioacetato 17 (88,0 mg, 0,19 mmol) se disuelve en metanol seco (2,5 ml) y la mezcla se desoxigena burbujeando nitrógeno seco 15 minutos. Una solución de KOH (20 mg, 0,38 mmol) en metanol (0,14 ml) se añade y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se neutraliza con HCl 1N, se diluye con agua, se concentrada y se extrae con diclorometano. La evaporación del disolvente proporcionó el derivado 19-sulfanil 18 (55,0 mg, 77%).
A una solución de trietilamina (0,022 ml, 0,16 mmol) y yodo (78,6 mg, 0,31 mmol) en diclorometano seco (40 ml) enfriado a 0ºC, se añade una solución del tiol 18 (55 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos y 2 h a temperatura ambiente. Se añade tiosulfato de sodio saturado acuoso hasta que se obtiene una mezcla incolora, y la mezcla de reacción se extrae con diclorometano. La evaporación del disolvente seguido de la cromatografía de columna en gel de sílice con acetato de etilo como eluyente proporcionó la 21-hidroxi-6,19-sulfanil-4-pregnen-3,20-diona (3,23 mg, 44%) \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3465, 2938, 1712, 1676, 1070, 735; ^{1}H RMN (500,13 MHz) \deltaH 0,76 (3H, s, 13-CH_{3}), 2,46 (1H, t, J = 9,3 Hz, 17H), 2,57 (1H, d, J = 10,7, 19a-H), 3,04 (1H, d, J = 10,7, 19b-H), 3,90 (1H, dd, J = 1,0 y 1,5 Hz, H-6), 4,16 (1H, d, J = 11,0 Hz, 21a-H), 4,22 (1H, d, J = 11,0 Hz, 21b-H), 5,79 (1H, s, H-4); ^{13}C RMN véase Tabla 9; EIMS m/z 360 (32) [M]^{+}, 344 (16), 329 (54), 301 (100), 153 (34), 91 (43), 43 (99).
Ejemplo 9 21-Hidroxi-6,19-sulfoxi-4-pregnen-3,20-diona (4)
A una solución del compuesto 3 a granel (47,5 mg, 0,13 mmol) en metanol (4,3 ml) a 0ºC se le añade una solución de Oxone®, (127,4 mg, 0,40 mmol) en agua (2,8 ml). Después de agitar 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con bisulfito de sodio saturado acuoso, se concentra y se extrae con diclorometano. Purificación por TLC preparatorio (CH_{2}Cl_{2}-MeOH 20:1) proporciona el sulfóxido 4 (24,0 mg, 48%); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3458, 2938, 1719, 1667, 1077, 1041; ^{1}H RMN (500,13 MHz) \deltaH 0,68 (3H, s, 13-CH_{3}), 2,50 (1H, t, J = 8,0 Hz, 17H), 3,72 (1H, d, J = 20,0 Hz, 19a-H), 3,88 (1H, d, J = 20,0 Hz, 19b-H), 3,83 (1H, t ancho, 6H), 4,18 (2H, s ancho, 21), 6,08 (1H, s, 4H); ^{13}C RMN véase la Tabla 9; EIMS m/z 2,16 (12) [M]^{+} 359 (38), 345 (6), 313 (62), 159 (38), 91 (55), 55 (100), 41 (99).
Ejemplo 10 21-Hidroxi-6,19-sulfona-4-pregnen-3,20-diona (5)
A una solución del compuesto a granel 3 (47,5 mg, 0,13 mmol) en metanol (4,3 ml) a 0ºC se le añade una solución de Oxone® (190,4 mg, 0,60 mmol) en agua (4,3 ml). Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente la mezcla se diluye con bisulfito de sodio saturado acuoso, se concentra y se extrae con diclorometano. La purificación por TLC preparatoria (CH_{2}Cl_{2}-MeOH 20:1) proporciona la sulfona 5 (26,0 mg, 50%); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 3465, 2945, 1712, 1676, 1305, 7420; ^{1}H RMN (500, 13 MHz) \deltaH 0,75 (3H, s, 13-CH_{3}), 2,50 (1H, t, J = 8,0 Hz, 17H), 3,45 (1H, d, J = 13,5 Hz, 19a-H), 3,98 (1H, d, J = 13,5 Hz, 19b-H), 3,82 (1H, s ancho, 6H), 4,19 (2H, s ancho, 21), 6,09 (1H, s, 4H); EIMS m/z 392 (1) [M]^{+}, 361 (29), 333 (11), 267 (23), 253 (15), 91 (43), 55 (77), 43 (100).
Ejemplo 11 19-Hidroxi-4-pregnen-3,20-diona (11)
El 21-desoxi-6,19-bromoéter 10 (2,09 g, 4,9 mmol), que corresponde al 21-acetoxi-6,19-bromoeter 14 asequible de acuerdo con los ejemplos 1-5, se suspende en propan-2-ol (175 ml) y ácido acético (15,6 ml) y se añade polvo de cinc activado (5,2 g). La suspensión se agita y se calienta a 70-75ºC durante 4 h, se enfria, se filtra, se concentra y se extrae con diclorometano. La cromatografía en gel de sílice utilizando hexano:acetato de etilo como eluyente proporciona la 19-hidroxiprogesterona (11) (0,92 g, 53%), p.f. 165-168ºC (en metanol); ^{1}H RMN idéntico a un estándar auténtico.
Ejemplo 12 3,3-Etilendioxi-19-acetilsulfanil-5-pregnen-20-ona
Una solución de la 19-hidroxiprogesterona (11) (522 mg, 1,58 mmol) en piridina fría (5,2 ml) se añade gota a gota a una solución agitada de anhídrido trifluorometanosulfónico (0,7 ml, 4,16 mmol) en piridina fría (3,6 ml) bajo nitrógeno. Se permite a la solución calentarse a temperatura ambiente y después de 1 h se añade diclorometano frío (95,0 ml). La mezcla de reacción se lava con ácido sulfúrico frío 1M, solución de bicarbonato de sodio acuosa del 5% y agua, se seca y se evapora hasta sequedad, proporcionando el triflato a granel como un sólido naranja (680 mg, 100%); ^{1}H RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,68 (3H, s, 13-CH_{3}), 2,12 (3H, s, 20-CH_{3}), 2,50 (1H, t, J = 8,0 Hz, H 17), 4,68 (2H, qAB, J = 10,0 Hz, 19H), 5,00 (1H, s, H-4). Una mezcla de la 19-triflilprogesterona a granel (680 mg, 1,58 mmol) y tioacetato de potasio (680 mg, 6,0 mmol) en acetona (35,0 ml), se agita a temperatura ambiente durante 20 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se filtra y se evapora hasta sequedad para proporcionar 19-acetilsulfanilesteroide 12 a granel (614 mg, 100%); ^{1}H RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,70 (3H, s, 13-CH_{3}), 2,12 (3H, s, 20-CH_{3}), 2,32 (3H, s, 19-CH_{3}COS), 2,55 (1H, t, J = 8,7 Hz, H-17), 3,19 (1H, d, J = 13,6 Hz, 19a-H), 3,49 (1H, d, J = 13,6 Hz, 19b-H), 5,88 (1H, s, 4H).
A una solución del compuesto 19-acetilsulfanilesteroide 12 (614mg, 1,58 mmol) en etilenglicol (0,85 ml, 15,4 mmol), se añade ortoformiato de etilo (1,26 ml, 7,2 mmol), ácido p-toluensulfónico (52,0 mg, mmol). La mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se vierte en NaHCO_{3} saturado acuoso y se extrae con diclorometano. La cromatografía de columna en gel de sílice con acetato de etilo:hexano como eluyente proporcionó 3,3-etilenedioxi-19-acetilsulfanil-5-pregnen-20-ona (256 mg, 63%); p.f. 151-153ºC (a partir de EtAcO-hexano). (Encontrado: C 69,1, H 8,4%; C_{25}H_{36}O_{4}S requiere C 69,41, H 8,39%); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1}; ^{1}H RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,65 (3H, s, 13-CH_{3}), 1,62 (1H, m, 7a-H), 2,11 (3H, s, 20-CH_{3}), 2,31 (3H, s, 19-CH_{3}COS), 2,10 (1H, m, 7a-H), 2,53 (1H, t, J = 8,8 Hz, H 17), 3,03 (1H, d, J = 14,4 Hz, 19a-H), 3,37 (1H, d, J = 14,4 Hz, 19b-H), 3,94 (4H, m, cetal), 5,53 (LH, d ancho, 7=5,0 Hz, 6H).
Ejemplo 13 6,19-Sulfanil-4-pregnen-20-ona (6)
La 3,3-etilendioxi-19-acetilsulfanil-5-pregnen-20-ona del Ejemplo 12 (64 mg, 0,16 mmol) es disuelta en metanol seco (1,8 ml) y la mezcla se desoxigena burbujeando nitrógeno seco a través de ella durante 15 minutos. Una solución de KOH (14,5 mg, 0,28 mmol) en metanol (0,10 ml) se añade y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción entonces se neutraliza con HCl 1N, se diluye con agua, se concentra y se extrae con diclorometano. La evaporación del disolvente proporciona el derivado 19-sulfanil 13 (45 mg, 77%); ^{1}H RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,70 (3H, s, 13-CH_{3}), 1,25 (1H, dd, J = 4,7 y 8,5 Hz, 19-HS), 1,63 (1H, m, 7\alpha-H), 2,12 (1H, m, 7\beta-H), 2,77 (1H, t, J = 8,5 Hz, 17H), 2,56 (1H, dd, J = 11,1 y 8,5, 19a-H), 3,07 (1H, dd, J = 11,1 y 4,7,19b-H), 3,94 (4H, m, cetal), 5,66 (1H, d ancho, J = 5,0 Hz, H-6);
A una solución de trietilamina (0,018 ml, 0,13 mmol) y yodo (63 mg, 0,25 mmol) en diclorometano seco (32 ml) enfriada a 0ºC, se añade una solución del tiol 13 (45 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos y luego 2 h a temperatura ambiente. Se añade tiosulfato de sodio saturado acuoso hasta que sea obtenida una mezcla incolora y la mezcla de reacción se extrae con diclorometano. La evaporación del disolvente seguido de la cromatografía de columna en gel de sílice con acetato de etilo como eluyente proporcionó 6,19-sulfanil-4-pregnen-20-ona (6) (19 mg, 46%); p.f. 183-185 ºC (a partir de EtAcO-hexano); (Encontrado: C 73,2, H 8,4, S 9,4%; C_{21}H_{28}O_{2}S requiere C 73,21, H 8,19, S 9,31); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 2945, 1712, 1667, 1362, 1191, 742; ^{1}H RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,74 (3H, s, 13-CH_{3}), 1,62 (1H, m, 7\alpha-H), 1,99 (1H, m, 7\beta-H), 2,12 (3H, s, 20-CH_{3}), 2,50 (1H, t, J = 8,0 Hz, 17H), 2,57 (1H, d, J = 10,5 Hz, 19a-H), 3,05 (1H, d, J = 10,5 Hz, 19b-H), 3,89 (1H, dd, J = 2,2 y 3,6, 6-H), 5,80 (1H, s, 4-H); EIMS m/z 344 (3) [M]^{+}, 254 (5), 149 (5), 84 (50), 49 (100).
Ejemplo 14 6,19-Sulfoxi-4-pregnen-3,20-diona (7)
A una solución del compuesto a granel 6 (20,0 mg, 0,06 mmol) en metanol (1,9 ml) a 0ºC se añade una solución de Oxone® (56,9 mg, 0,18 mmol) en agua (1,26 ml). Después de agitar 30 minutos a temperatura ambiente la mezcla es diluida con bisulfito de sodio saturado acuoso, se concentra y se extrae con diclorometano. La purificación por TLC preparatoria (CI_{2}Cl_{2}-MeOH 20:1) proporcionó 6,19-sulfoxi-4-pregnen-3,20-diona (7,9,5 mg, 45%); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 2938, 1705, 1669, 1362, 1177, 1035, 735; ^{1}H RMN (200,13 MHz) \deltaH 0,70 (3H, s, 13-CH_{3}), 2,11 (3H, s, 20-CH_{3}), 2,50 (1H, t, J = 8,0 Hz, 17H), 3,75 (1H, d, J = 24 Hz, 19a-H), 3,98 (1H, d, J = 24 Hz, 19b-H), 3,83 (1H, bt, J = 2,2 y 3,6, 6H), 6,07 (1H, s, 4H); EIMS m/z 360 [M]^{+} (1,3), 345 (1), 344 (3), 312 (1), 297 (6), 255 (5), 43 (100).
Ejemplo 15 6,19-Sulfona-4-pregnen-3,20-diona (8)
A una solución del compuesto a granel 6 (20,0 mg, 0,06 mmol) en metanol (1,9 ml)) a 0ºC se añade una solución de Oxone® (87,9 mg, 0,27 mmol) en agua (3,0 ml). Después de agitar 24 h a temperatura ambiente la mezcla es diluida con bisulfito de sodio saturado acuoso, se concentra y se extrae con diclorometano. La purificación por TLC preparatorio (CH_{2}Cl_{2}-MeOH 20:1) proporcionó 6,19-sulfona-4-pregnen-3,20-diona (8, 10,0 mg, 44%); \nu_{max} (KBr)/cm^{-1} 2945, 1697, 1312, 1134, 735; ^{1}H RMN (500,13 MHz) \deltaH 0,73 (3H, s, 13-CH_{3}), 2,12 (3H, s, 20-CH_{3}), 2,50 (1H, t, J = 8,0Hz, 17H), 2,98 (1H, d, J = 13,3Hz, 19a-H), 3,46 (1H, d, J = 13,3 Hz, 19b-H), 3,83 (1H, t, J = 2,6, 6H), 6,09 (1H, s, 4H); EIMS m/z 376 [M]^{+} (4), 358 (1), 343 (1), 344 (1) 329 (1), 312 (13), 279 (1,5).
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayos biológicos I. Actividad anti-inmunodepresora Ensayo de células: apoptosis en timocitos de rata a) Justificación Análisis de muerte celular (in vitro)
Se ha demostrado que los glucocorticoides inducen la apoptosis en timocitos (J. Exp. Med. 184 (5) págs. 1631-8, 1 de noviembre de 1996). Basado en esto, las propiedades antiglucocorticoides de los compuestos de la presente invención pueden ser determinadas examinando la disminución/el aumento de la apoptosis en timocitos de rata después del tratamiento con un compuesto de ensayo dado.
A partir de ahí, los experimentos fueron llevados a cabo para evaluar la capacidad de bloqueo de la apoptosis del análogo de sulfanil (3), los análogos de sulfoxi (4) y el análogo de sulfona (5) y se compara con la actividad de 21OH-6OP (I). Los experimentos muestran que los análogos analizados eran igualmente eficaces a 10^{-4} M o más activos que 21OH-6OP (I).
La regulación de la apoptosis fue analizada por citometría de flujo. El método consiste en cuantificar por fluorometrialas células apoptóticas en la muestra. En células normales viables la fosfatidil-serina (PS) se localiza sobre la superficie citoplásmica de la membrana de las células. Bajo la inducción de la apoptosis, ocurre una rápida alteración en la organización de los fosfolípidos en la mayor parte de los tipos de células conduciendo a una exposición de PS en la superficie de la célula.La detección in vitro de PS externalizada puede ser alcanzada por la interacción con el anticoagulante annexina V. En presencia de calcio, ocurre una rápida unión de alta afinidad de V annexina a PS. La translocación de PS a la superficie celular precede a la ruptura nuclear, la fragmentación del ADN y el aspecto de la mayor parte de las moléculas asociadas por apoptosis hacen de la unión con annexina V un marcador de la apoptosis en una etapa temprana.
En el ensayo utilizado, se usa un conjugado de isotiocianato de fluoresceina (FITC) de annexina V que permite la detección de la apoptosis por citometría de flujo. Ya que la permeabilización de la membrana es observada en la necrosis, las células necróticas también se unirán a annexina V-FITC. El yoduro de propidio es usado para distinguir entre células viables y apoptóticas tempranas y así éste marcará sólo por FITC mientras que las células apoptóticas tardías serán marcadas por FITC y yoduro de propidio.
b) Metodología
Un kit de detección de la apoptosis por V-FITC annexin de Oncogen Research Products (Nº. de cat. PF032) fue usado después del protocolo RAPID recomendado por el fabricante. Brevemente, después de la incubación con varios compuestos (véase debajo), las células fueron centrifugados a 2000 revoluciones por minuto durante 5 minutos, el medio fue eliminado y los peletes de células fueron lavados con solución salina de fosfato tamponada (PBS): Las células fueron resuspendidas en el tampón de unión a una densidad de 1 x 10^{6} células/ml. El reactivo de unión (10 \mul) y annexina V/FITC (1,25 \mul) fueron añadidos y las células fueron incubadas durante 15 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad. Las células fueron centrifugadas y al pelet fueron añadidos tampón de unión (0,5 ml) y yoduro de propidio (10 \mul). Las muestras fueron analizadas por citometría de flujo en un citómetro de Cytoron Absolute (Ortho Diagnostic Systems). Los datos fueron analizados con Wimdi 2,7.
c) Resultados
El protocolo anterior fue usado para analizar la apoptosis celular inducida en timocitos incubados con dexametasona (que induce la apoptosis) 10^{-8} M sola y en presencia de los compuestos de ensayo. El RU-486 (11-(4-Dimetilamino-fenil)-17-hidroxi-13-metil-17-prop-1-inil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-ciclopenta[a]fenantren-3-ona) a 10^{-6} M fue usado como control positivo (el compuesto de referencia); los compuestos de ensayo fueron analizados a 10^{-5} M. Los timocitos fueron incubados en presencia de dexametasona y los compuestos correspondientes de ensayo (3), (5) y (8) durante 4 h a 37ºC y luego fueron tratados como se indica anteriormente.
Los citogramas obtenidos se presentan en las Figuras 3a-3f, donde GR-FL representa la fluorescencia a partir de FITC y RD-FL representa la fluorescencia a partir de yoduro de propidio. Las células viables que no se unen a annexina-FITC, ni al yoduro de propidio aparecen en el cuadrante inferior/izquierdo. Las células apoptóticas tempranas con PS expuesto pero con membranas celulares intactas aparecen en el cuadrante inferior izquierdo. Las células necroticas o tardías apoptóticas aparecen en el cuadrante superior derecho. Un pequeño porcentaje de muerte de células normales también puede ocurrir, ninguno es observado en este caso.
En la Tabla 1 siguiente, el porcentaje de apoptosis total observada (apoptosis temprana + apoptosis tardía) es mencionada para cada compuesto.
TABLA 1
13
II. Expresión de un gen indicador: (ensayo del gen indicador) pMMTV (Virus de Tumor Mamario de Ratón) Luc (Luciferasa) Expresión en línea celular de Cos-1
Una descripción general del ensayo de gen indicador puede ser encontrada en Biotechniques vol. 7 Nº. 10 (1989). El ensayo puede discriminar entre efectos gluco/antigluco y progestina/antiprogestina de los compuestos de ensayo. Las células fueron cultivadas en placas de 100 mm con 8 ml de D-MEM (medio Eagle modificado de Dubecco Gibco BRL), complementado con suero bovino fetal del 10% (Bioser), 3,7 g/l de bicarbonato de sodio y 100 UI/penicilina G, 100 \mug/ml de estreptomicina, 0,25 g de anfotericina B en una atmósfera de 5% de CO_{2} a 37ºC. Las células fueron tratadas con 0,25% de tripsina, EDTA 1 mM y fueron colocadas en placas a una densidad de 5 x 10^{5} células/placa, en placas de 60 mm. Las células Cos-1 fueron transfectadas con una construcción que codifica para el receptor de glucocorticoides, y una construcción con el gen de luciferasa bajo el promotor MMTV. Las células fueron transfectadas por precipitación con fosfato de calcio añadiendo 25 \mul de una solución de CaCl_{2} 2M con una solución que contenía 3 pmoles de los vectores pMMTV-Luc y pRSV-GR que codificaban el receptor de la luciferasa y el glucocorticoide, respectivamente. El promotor del virus de tumor mamario de ratón (MMTV) induce la hormona glucocorticoide vía el receptor glucocorticoide (GR) (EMBO, 1 de junio 20 (11), págs. 2802-11 (2001)). El vector PRSV-lac Z fue usado como control de la transfección.
La mezcla de transfection fue añadida gota a gota a un volumen igual de tampón de transfección 2X BBS, que contenía fosfato. 500 \mul de la mezcla total fueron añadidos a cada placa y fueron incubados durante 16 h. Las células fueron lavadas y tratadas con dexametasona en un medio que contenía suero sin esteroides del 10% durante 36 h.
Después de la incubación, las células fueron lavadas dos veces con TBS. 300 \mul de tampón de lisis fueron añadidos a cada placa y fueron incubados durante 15 min a temperatura ambiente. A partir del sobrenadante fue determinada la actividad de luciferasa. La actividad de la \beta-galactosidasa fue usada como un estándar interno. La expresión de luciferasa fue analizada empleando un kit de Promega en oscuridad parcial y fue medido con un luminómetro Junior (EG & G Berthold, Alemania).
La \beta-galactosidasa fue determinada por la hidrólisis de un fenil-galactosido.
Como se muestra en la Figura 4, el uso de compuestos de ensayo (4) (es decir, 21OH-6,19 SP) a una concentración 10^{-6} M proporciona aproximadamente el 65% de reducción de la relación de luciferasa/\beta-galactosidasa. El RU486 fue usado como control positivo. Este experimento confirma la acción de inhibición del sulfóxido 21OH-SOP (4), en el receptor glucocorticoide.
Ninguno de los esteroides analizados mostró el efecto en sí cuando se usó en ausencia de dexametasona, es decir, no son agonistas en el receptor glucocorticoide, en las condiciones experimentales.

Claims (18)

1. Un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
14
en el que X es S, SO o SO_{2}, y R es H u OH.
2. Un compuesto de fórmula (IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
15
en el que X es SO o SO_{2}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
16
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
17
\newpage
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que tiene la fórmula:
18
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
19
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
20
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
21
9. Un compuesto de fórmula (II):
22
en el que X es S, SO y SO_{2}, y R es H u OH para uso como un medicamento.
10. El uso de un compuesto de fórmula (II):
23
en el que X es S, SO y SO_{2}, y R es H u OH, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades asociadas con un exceso de glucocorticoides.
11. El uso de un compuesto de fórmula (IIa):
24
en el que X es SO o SO_{2}, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades asociadas con un exceso de glucocorticoides.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del síndrome de Cushing, el hipercortisolismo iatrogénico y la depresión.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para modular la respuesta inmune.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 para el tratamiento de un estado de enfermedad que requiere la inhibición de las respuestas inmunes.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 para el tratamiento de un estado de enfermedad que requiere el aumento de respuestas inmunes positivas.
16. Una composición farmacéutica que comprende al menos un análogo de 21-hidroxi-6,19-oxido-progesterona de fórmula II como se define en la reivindicación 1 y uno o varios de sus vehículos adecuados.
17. Un método para la preparación del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 4 ó 5, que comprende las etapas de:
a)
proporcionar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3,
b)
someter dicho compuesto a una oxidación, preferiblemente con monopersulfato de potasio.
18. Un método para la preparación del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 7 ó 8, que comprende las etapas de:
a)
proporcionar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6,
b)
someter dicho compuesto a una oxidación, preferiblemente con monopersulfato de potasio.
ES01969729T 2000-09-18 2001-09-17 Analogos sulfurados de 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (21oh-6op) para tratar el exceso de glucocorticoides. Expired - Lifetime ES2288987T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00119495 2000-09-18
EP00119495 2000-09-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2288987T3 true ES2288987T3 (es) 2008-02-01

Family

ID=8169775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01969729T Expired - Lifetime ES2288987T3 (es) 2000-09-18 2001-09-17 Analogos sulfurados de 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (21oh-6op) para tratar el exceso de glucocorticoides.

Country Status (14)

Country Link
US (2) US7053228B2 (es)
EP (1) EP1330468B1 (es)
JP (1) JP2004509132A (es)
AT (1) ATE368683T1 (es)
AU (1) AU8988901A (es)
CA (1) CA2419887C (es)
CY (1) CY1107756T1 (es)
DE (1) DE60129725T2 (es)
DK (1) DK1330468T3 (es)
ES (1) ES2288987T3 (es)
IL (2) IL154775A0 (es)
PT (1) PT1330468E (es)
SI (1) SI1330468T1 (es)
WO (1) WO2002022647A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60124289T2 (de) * 2000-09-18 2007-09-06 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Verfahren zur herstellung von 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (21oh-6op)
DK1330468T3 (da) * 2000-09-18 2007-11-05 Serono Lab Svovlanaloger af 21 hydroxy-6,19-oxido-progesteron (21OH 6OP) til behandling af overskud af glucocorticoider
CN102190607A (zh) * 2010-03-15 2011-09-21 北京化工大学 一种农药除草剂中间体乙磺酰基乙腈的绿色合成方法
EP2413115A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-01 Technische Universiteit Eindhoven Generating a control signal based on acoustic data

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4910191A (en) * 1988-06-28 1990-03-20 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 19-substituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors
NZ314644A (en) * 1993-05-24 2000-11-24 Immunex Corp Use of flt3-ligands as a growth stimulator of stem cells in the transplantation of tissue
DK1136075T3 (da) 1997-09-21 2003-04-28 Schering Corp Kombinationsterapi til udryddelse aff detekterbart HCV-RNA i patienter med kronisk hepatitis C infektion
EP0903146A1 (en) * 1997-09-23 1999-03-24 Applied Research Systems ARS Holdings N.V. 21-Hydroy-6,19-oxidoprogesterone (210h-60p) as antiglucocorticoid
SK287653B6 (sk) * 1999-04-23 2011-05-06 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Nevodná farmaceutická kompozícia na dermálne použitie
DE60124289T2 (de) 2000-09-18 2007-09-06 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Verfahren zur herstellung von 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (21oh-6op)
DK1330468T3 (da) 2000-09-18 2007-11-05 Serono Lab Svovlanaloger af 21 hydroxy-6,19-oxido-progesteron (21OH 6OP) til behandling af overskud af glucocorticoider

Also Published As

Publication number Publication date
US7053228B2 (en) 2006-05-30
CA2419887A1 (en) 2002-03-21
DE60129725T2 (de) 2007-12-06
IL154775A0 (en) 2003-10-31
JP2004509132A (ja) 2004-03-25
CY1107756T1 (el) 2013-09-04
ATE368683T1 (de) 2007-08-15
EP1330468A1 (en) 2003-07-30
WO2002022647A1 (en) 2002-03-21
DK1330468T3 (da) 2007-11-05
US20040029846A1 (en) 2004-02-12
CA2419887C (en) 2009-11-10
SI1330468T1 (sl) 2007-10-31
IL154775A (en) 2010-12-30
EP1330468B1 (en) 2007-08-01
PT1330468E (pt) 2007-09-13
US20050222104A1 (en) 2005-10-06
AU8988901A (en) 2002-03-26
DE60129725D1 (de) 2007-09-13
US7479486B2 (en) 2009-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20050277769A1 (en) Method for the preparation of 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesterone (21OH-6OP)
JPH03505582A (ja) 11β―置換プロゲステロン類縁体
JPH0469639B2 (es)
JP2001524487A (ja) アンドロゲンステロイド化合物並びにその調製法及び使用法
ES2288987T3 (es) Analogos sulfurados de 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (21oh-6op) para tratar el exceso de glucocorticoides.
AU2005245568A1 (en) Steroid prodrugs with androgenic effect
EP0675897B1 (en) New steroids
Woodward et al. The total synthesis of cholesterol
WO2019002015A1 (en) NOVEL 17-BETA HETEROARYL STEROID COMPOUNDS AS AKR1C3 INHIBITORS
ES2959342T3 (es) Derivados del ergosterol y el estigmasterol modificados por cadena lateral como moduladores del receptor hepático X
Batta et al. Selective reduction of oxo bile acids: synthesis of 3 beta-, 7 beta-, and 12 beta-hydroxy bile acids.
JPS60161998A (ja) 1α,2α―メチレン―6―メチレン―又は―6α―メチル―プレグネン及びその製法
US2499247A (en) 2, 13 - dimethyldodecahydrophenanthrene hydroxy lactones and derivatives thereof
AU2001289889B2 (en) Sulphur analogues of 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesterone (21oh-6op) for treating excess of glucocorticoids
Del Fueyo et al. C (16)-C (22) oxygen-bridged analogues of ceDAF-12 and LXR ligands
AU2001289889A1 (en) Sulphur analogues of 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesterone (21oh-6op) for treating excess of glucocorticoids
PT99661B (pt) Processo para a preparacao de esteroides 2beta,19-etilenicos ligados em ponte
Brueggemeier Analogs and antagonists of male sex hormones
Takeda et al. Bile Acids and Steroids. XXIII. Thiosteroids.(8). Intramolecular Condensation of Some 6-Acetylthio Steroids.
US3499081A (en) 9-chloroprogestational agents
Wiener et al. Metabolism of 17α-hydroxyprogesterone-4-14C-17α-caproate by homogenates of rat liver and human placenta
US3504003A (en) A-nor-b-homosteroids
US3449376A (en) 3beta,5beta-epoxy-a-norandrostane-2-ones
Brueggemeier Sex hormones (Male): analogs and antagonists
Templeton et al. Synthesis and structure-activity relationships of 14β-hydroxy-5α-pregnanes: pregnanes that bind to the cardiac glycoside receptor