DE60124289T2

DE60124289T2 - Verfahren zur herstellung von 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (21oh-6op)

Info

Publication number: DE60124289T2
Application number: DE60124289T
Authority: DE
Inventors: Gerardo 1602 Florida BURTON; P. Carlos LANTOS; Silvia Adriana VELEIRO
Original assignee: Applied Research Systems ARS Holding NV
Current assignee: Merck Serono SA
Priority date: 2000-09-18
Filing date: 2001-09-17
Publication date: 2007-09-06
Anticipated expiration: 2021-09-18
Also published as: SI1325022T1; DK1325022T3; US20070249826A1; WO2002022646A3; AU2002218179B2; WO2002022646A9; JP2004509131A; AU1817902A; EP1325022B1; ES2271090T3; US7071328B2; ATE344273T1; PT1325022E; CA2419960A1; US20050277769A1; IL154776A0; IL154776A; WO2002022646A2; EP1325022A2; DE60124289D1

Description

Gebiet der Erfindung:
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (21OH-6OP) und/oder seiner 21-Acetat-, 21-Propionat-, 21-Hemisuccinat-, 21-Phosphat- und 21-Oleat-Derivate. 21OH-6OP und seine Ester sind Antiglucocorticoide zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit einem Glucocorticoid-Ungleichgewicht verbunden sind, insbesondere zur Behandlung von Cushing-Syndrom oder Depression.
Hintergrund der Erfindung:
Corticosteroide sind Steroidhormone, die strukturell mit Cholesterin verwandt sind. Diese Hormone werden in der Nebennierenrinde synthetisiert und umfassen die Glucocorticoide (z.B. Cortisol), die Mineralcorticoide (z.B. Aldosteron) wie auch schwache Androgene und Östrogene. Die Nebennierenfunktion sowie die der Schilddrüse ist unter der Kontrolle des Hypothalamus (HPT) und der Hypophyse (PIT). Wenn die Cortisol (das natürlich vorkommende Glucocorticoid)-Level unter einen Sollwert fallen, setzt der Hypothalamus CRH (Corticotropin-Releasing-Hormon) frei, welches die Freisetzung von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) aus der Hypophyse stimuliert. ACTH ist ein tropes Hormon, das stimuliert:

• die Synthese und Sekretion von Cortisol (es hat minimale Effekte auf Aldosteronsynthese/Sekretion) und
• das Wachstum der Nebennierendrüse. Wenn die Cortisolspiegel steigen, stellt es die CRH- und ACTH-Sekretion ab (siehe 1).

Cortisol wird durch seine Eigenschaften, die mit der Biosynthese und dem Stoffwechsel von Glucose in Beziehung stehen, und seiner Eigenschaften, die mit nicht-spezifischer wie auch spezifischer Immunität in Verbindung stehen, gekennzeichnet. In Folge ihrer Effekte auf den Glucosemetabolismus werden Cortisol und natürliche oder synthetische Analoga davon üblicherweise Glucocorticoide genannt. Sie binden an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR).
Der Glucocorticoid-Rezeptor ist ein Glied einer Proteinsuperfamilie eng verwandter intrazellulärer Rezeptoren, die als Liganden aktivierte Transkriptionsfaktoren fungieren. Andere Glieder dieser Superfamilie sind der Mineralocorticoid-Rezeptor (MR) und der Progesteron-Rezeptor (PR). Es wurde gezeigt, dass MR und GR in hohem Maße homolog sind, somit weisen natürliche und sogar synthetische Steroide eine Kreuzreaktion zwischen diesen Rezeptoren auf. Was PR angeht, so geht sein natürlicher Ligand Progesteron eine Kreuzreaktion mit MR und GR ein.
Cushing-Syndrom ist eine Störung, die aus einer erhöhten adrenocorticalen Sekretion von Cortisol resultiert. Eine Überfunktion der Nebennierenrinde kann ACTH-abhängig sein oder sie kann von einer ACTH-Regulierung unabhängig sein, z.B. Produktion von Cortisol durch ein adrenocorticales Adenom oder Karzinom. Die Verabreichung von supraphysiologischen Mengen an exogenem Cortisol oder verwandter synthetischer Analoga unterdrückt die adrenocorticale Funktion und ahmt eine ACTH-unabhängige Glucocorticoid-Hyperfunktion nach. Eine ACTH-abhängige Hyperfunktion bzw. Überfunktion der Nebennierenrinde kann durch Hypersekretion von ACTH durch die Hypophyse, Sekretion von ACTH durch einen nicht-hypophysen Tumor, zum Beispiel kleinzelliges Karzinom der Lunge (das ektope ACTH-Syndrom), oder Verabreichung von exogenem ACTH bedingt sein. Obgleich der Ausdruck „Cushing-Syndrom" auf das klinische Bild angewendet wurde, das aus Cortisolüberschuss resultiert, ungeachtet der Ursache, wurde eine Hyperfunktion der Nebennierenrinde, die aus einem Hypophysen-ACTH-Überschuss resultiert, häufig als Cushing-Krankheit bezeichnet, die eine bestimmte physiologische Abnormalität beinhaltet. Patienten mit Cushing-Krankheit können ein basophiles Adenom der Hypophyse oder ein chromophobes Adenom haben. Mikroadenome können üblicherweise durch CT oder vorzugsweise MRI-Scanning sichtbar gemacht werden, indem eine Hochauflösungstechnik verwendet wird, die durch Gadolinium verstärkt wird. Einige Mikroadenome sind selbst mit diesen Modalitäten schwer zu visualisieren. In einigen Fällen wird trotz des klaren Beweises einer ACTH-Überproduktion keine histologische Abnormalität in der Hypophyse festgestellt.
Wenn hierin auf das Cushing-Syndrom Bezug genommen wird, so soll das klinische Bild gemeint sein, das aus Cortisolüberschuss ungeachtet der Ursache resultiert, der auch iatrogen sein kann, sowohl durch Injektion von ACTH oder durch die direkte Verabreichung von Cortisol oder synthetischen Analoga, zum Beispiel Prednison, Prednisolon, Dexamethason oder anderen, die in großem Umfang bei verschiedenen Typen an Krankheiten verwendet werden, einschließlich allergischer, asthmatischer, inflammatorischer oder immunologischer Krankheit. Cushing-Syndrom beinhaltet zusätzlich adrenale Tumoren, die Corticoide sekretieren, ektope ACTH-Produktion und Cushing-Krankheit.
Klinische Manifestationen enthalten runde „Mond"-Gesichter mit einem plethorischen Aussehen. Es gibt Stammfettsucht mit vorstehendem supraklavikularen und dorsalen zervikalen Fettpolstern („Buffalo Hump"); die distalen Extremitäten und Finger sind üblicherweise ganz schlank. Es liegen Muskelschwund und -schwäche vor. Die Haut ist dünn und atrophisch, mit schlechter Wundheilung und leichtem Bluterguss. Am Abdomen können purpurfarbene Streifen auftreten. Hypertension, Nierensteine, Osteoporose, Glucoseintoleranz, verringerte Wider standskraft gegen Infektion und psychische Störungen sind üblich. Ein Aufhören des linearen Wachstums bei Kindern ist charakteristisch. Frauen haben üblicherweise Menstruationsunregelmäßigkeiten. Eine erhöhte Produktion von Androgenen zusätzlich zu Cortisol kann zu Hypertichose, temporärer Kahlköpfigkeit und anderen Anzeichen für Virilismus bei Frauen führen.
Obgleich die Entwicklung von antihormonalen Agenzien, die mit Östrogen- und Androgenrezeptoren verwandt sind, erfolgreich war, ist die Suche nach selektiven Anticorticoiden beschränkter.
Bekannte Agenzien, die die Synthese von Steroidhormonen bei verschiedenen Leveln supprimieren (d.h. Inhibitoren von Enzymen, die verschiedene Stufen der Synthese von Steroidhormonen katalysieren) sind in J. Steroid Biochem., Bd. 5, S. 501 (1974) zusammengefasst und umfassen die folgenden:

a) Diphenylmethanderivate, z.B. Amphenon B (das die Synthese von Steroidhormonen in den Stufen der 11-beta-, 17- und 21-Hydroxylase supprimiert);
b) Pyridinderivate (SU-c-Reihe), z.B. Metirapon (das die Synthese in der Stufe der 11-beta-Hydroxylase supprimiert);
c) substituierte alpha,alpha-Glutaramide, z.B. Aminoglutetimid (welches in die Synthese von Pregnenolon aus Cholesterin durch Unterdrückung der 20-alpha-Hydroxylase und C₂₀, C₂₂-Liase eingreift;
d) Steroidsubstanzen, z.B. Trilostan (3-beta-substituiertes Steroid 3-beta-Hydroxy-5-androsten-7-on), das 3-beta- Desoxysteroidhydrogenase-5,4-isomerase supprimiert (Steroids, Bd. 32, S. 257).
e) Steroide der Spironolactonfamilie, die als schnell dissoziierende Anti-Mineralocorticoide verwendet werden (PNAS USA 71(4), S. 1431-1435 (1974)).
f) ein synthetisches Steroid, das als ein Anti-Mineralocorticoid, ZK91587, beschrieben wurde, das spezifische Bindungseigenschaften für den Nieren- (Z. Naturforsch., 45b, S. 711-715 (1990)) und Hippocampus-Typ-I-MR (Life Science, 59, S. 511-21 (1996)), nicht aber für Typ-II-GR zeigt. Es kann daher zweckmäßigerweise als Werkzeug bei der Untersuchung der MR-Funktion in Geweben, die beide Rezeptorsysteme enthalten, nützlich sein.

Agenzien, die spezifisch die Wechselwirkung von Glucocorticoidhormonen mit Hormonrezeptoren unterdrücken, sind:

a) Mifepriston (11β,17β)-11-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on, das auf Rezeptoren von Glucocorticoidhormonen unter Bildung eines Komplexes wirkt, welcher unfähig ist, Mechanismen zu initiieren, die zu einem Glucocorticoideffekt führen (Annals of New York Academy of Science, Bd. 761, S. 5-28 (1995)).
b) Nicht-Steroid-Substanzen (J. Steroid Biochem., Bd. 31, S. 481-492 (1988)), z.B. Drotaverinahydrochlorid (ein Derivat von Isochinolin-1-(3,4-dietoxybenziliden)-6,7-dietoxy-1,2,3,4-tetrahydrizochinolin) oder Acetylsalicylsäure (Moskovskaya Meditsina, 1990, „Receptor mechanisms of the glucocorticoid effect" von V. P. Golikov).

Bis heute ist die einzige therapeutische Anwendung für Antiglucocorticoide (z.B. Mifepriston), die in einer klinischen Einrichtung versucht wurde, die zur Behandlung inoperabler Fälle von nicht-hypophysen-Cushing-Syndrom. Im Fall von Mifepriston (sowohl ein Antiprogesteron als auch ein Antiglucocorticoid) sind hohe Dosen (bis zu 800 mg pro Tag) erforderlich.
Es wurden Fortschritte bei der Entwicklung von antihormonalen Agenzien mit größerer Wirksamkeit und Selektivität, speziell auf dem Antiöstrogen- und Antiandrogen-Gebiet, beschrieben, in dem eine systematische Anwendung von Strategien zur Erhöhung der Aktivität und zur Senkung der Kreuzreaktivität und unerwünschter Nebenwirkungen angewendet wurden.
In EP 903 146 wird das synthetische Steroid 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (21OH-6OP) der Formel I
als selektives Antiglucocorticoid offenbart, das mit Uterus-PR oder Nieren-MR im Wesentlichen nicht kreuzreagiert. Dieses 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron-Antiglucocorticoid könnte in der Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die mit einem Überschuss an Glucocorticoiden verbunden sind, wo ein Anti-Glucocorticoid wünschenswert ist, dem tatsächlich Mineralocorticoid- oder Glucocorticoid-Eigenschaften wie auch Affinität für MR oder PR fehlen.
Die Synthese von 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1) und seinem 21-Acetat (2) wurde zuerst von Deghenghi 1966 als In termediat in einer Synthese von 19-Hydroxydesoxycorticosteron, ausgehend von 21-Hydroxypregnenolondiacetat, erreicht. Das in Schema 1 zusammengefasste Verfahren involviert die Verwendung einer Reaktion vom „Hypoiodit-Typ" mit Bleitetraacetat (Pb(AcO)₄). Verbindung 1 wurde weder isoliert noch charakterisiert, aber in situ zu Acetat 2 acetyliert. Die Gesamtausbeute an partiell gereinigtem 2 war nur 8,3%. Abgesehen von der niedrigen Ausbeute wird dieses Herstellungsverfahren im Allgemeinen als schwierig zu reproduzieren wahrgenommen, und zwar insbesondere durch die Bildung des Chlorhydrins.
Schema 1: Synthese von 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron und seinem 21-Acetat-Derivat durch Deghenghi.
In einer neueren Synthese von 19-Hydroxydeoxycorticosteron stellten Kirk und Yeoh (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2945 (1983)) Acetat 2 als ein Intermediat her. Dieses Verfahren, das von Pregnenolonacetat ausgeht, ist in Schema 2 dargestellt. Obgleich die vollständigen Details der ersten 3 Schritte im experimentellen Abschnitt ihrer Publikation nicht angegeben sind, kann nach der zitierten Literatur die Ausbeute für diese Schritte als ca. 34–37% geschätzt werden, was eine Gesamtausbeute an Acetat 2 von ca. 12% aus Pregnenolonacetat ergibt.
Schema 2: Synthese von 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron und seinem Acetat durch Kirk et al.
Nach einem weiteren Verfahren, das in Schema 3 dargestellt ist, wird die schwache Funktionalisierungsreaktion mit Pb(AcO)₄ und Iod unter thermischen oder fotochemischen Bedingungen durch das reproduzierbarere und „mildere" HgO/Iod-System unter fotochemischen Bedingungen ersetzt und der 21-Hydroxylierungsschritt wird mit einer hypervalenten Iodverbindung durchgeführt (siehe A. S. Veleiro, M. V. Nevado, M. C. Monteserin und G. Burton, Steroids, 60, 268-272 (1995); M. Akhtar und D. H. R. Barton, J. Am. Chem. Soc., 86, 1528-1534 (1964); R. M. Moriarty, L. S. John und P. C. Du, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 641-642 (1981).
Schema 3: Synthese von 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron durch Veleiro et al.
Das obige Verfahren beginnt auch mit Pregnenolonacetat, welches zuerst in 21-Hydroxypregnenolondiacetat umgewandelt wird. Bestenfalls ist die Gesamtausbeute an 1 ca. 26%; allerdings konnte dieses Produkt, obgleich es nach DSC und NMR offensichtlich rein ist, nicht kristallisiert werden und erforderte demnach zusätzliche Reinigungsschritte durch Chromatographie; die Ausbeute an reinem kristallinem 1 ist etwa 13% (19% aus 21-Hydroxypregnenolondiacetat). Obgleich das Acetat 2 ein Intermediat in diesem Syntheseweg ist, konnte die vollständige Reinigung nur nach Deacetylierung (d.h. an Verbindung 1) erreicht werden. Obgleich dieses Verfahren die Synthese geringer Mengen an 1 für die anfänglichen biologischen Tests, die 1996 durchgeführt wurden, scheiterten darüber hinaus Anstrengungen, dieses Verfahren in einen größeren Maßstab überzuführen. Obgleich die derzeit bekannten Verfahren 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1) liefern, ergeben sie konsi stent schlechtere Ausbeuten wie auch Nebenprodukte, die schwer zu eliminieren sind.
Beschreibung der Erfindung:
Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (21OH-6OP) und/oder seiner Ester.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron und/oder seiner Ester.
In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1) oder seiner Ester, zum Beispiel Carboxylat-, Phosphat- oder Sulfatester, bereit. In bevorzugten Ausführungsformen stellt die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von 21OH-6OP und seinen 21-Acetat-, 21-Propionat-, 21-Hemisuccinat-, 21-Phosphat- und 21-Oleat-Derivaten bereit. Das Verfahren der Erfindung vermeidet im Wesentlichen alle bisher bekannten Unzulänglichkeiten. Das Verfahren der Erfindung produziert 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1) in guter Ausbeute mit einem akzeptablen Reinheitsgrad und vermeidet Schwermetalle als Reagenz. Das Verfahren der Erfindung ist für die Herstellung von 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1) und seiner Ester in großem industriellen Maßstab geeignet.
Die Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden entsprechend dem Hauptanspruch gelöst. Bevorzugte Ausführungsformen werden in den abhängigen Ansprüchen, die hier eingearbeitet sind, ausgeführt.
Das neue Syntheseverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst die folgenden aufeinander folgenden Grundschritte oder besteht aus diesen:

a) Bereitstellen von 21-Acetoxypregnenolon (3) (das tatsächlich ein kommerzielles Produkt ist);
b) Transformieren der C-3-Hydroxygruppe von 21-Acetoxypregnenolon in einen labilen Ester, vorzugsweise einen Formiatester;
c) durch Addition eines Broms und einer Hydroxygruppe an die Doppelbindung in C5-C6-Position des Ester-geschützten 21-Acetoxypregnenolon Erhalten des Bromhydrinprodukts;
d) Durchführen einer intramolekularen Cyclisierung mit dem C19-Atom mit dem „Suarez-Reagenz" (Diacetoxyiodbenzol; siehe Armas et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 405 (1989)) und Iod unter Bestrahlung, wodurch die 6,19-Oxido-Brücke innerhalb des Grundgerüsts erhalten wird;
e) Durchführen einer selektiven Hydrolyse, vorzugsweise mit HCl/MeOH/Dichlormethan, gefolgt von einer Oxidation, vorzugsweise mit Pyridiniumchlorchromat (PCC), wodurch ein Bromketon erhalten wird;
f) Durchführen einer Hydrolyse des Bromketons, das aus Schritt e) resultiert, unter Erhalt von 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1) und gegebenenfalls
g) Acylierung von 21-Hydroxy-6,19-Oxidoprogesteron (1) unter Erhalt des 21-Esters (das Acetat ist als 2 gezeigt).

Bevorzugte Ester sind C1-18-Acylester (gegebenenfalls substituiert mit COOH, ein- oder zweimal) und Phosphatester. Acylester können durch Umsetzung von 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1) mit einer organischen Säure in Gegenwart eines Kupplungsmittels (zum Beispiel N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid) oder mit einem aktivierten organischen Ester (zum Beispiel ein Nitrophenolester) oder mit einem Acylhalogenid (zum Beispiel ein Acylchlorid) oder mit einem Acylanhydrid erhalten werden. Phosphatester können durch Umsetzung von 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron mit einem Phosphorylierungsmittel (zum Beispiel Phosphoroxychlorid, gefolgt von einer basischen Hydrolyse) erhalten werden.
Das 21-Propionat oder 21-Hemisuccinat und 21-Oleat und Derivate werden erhalten, indem 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1) aus Schritt f) mit Propionsäure, Bernsteinsäure oder Ölsäure, ihren Anhydriden, aktivierten Estern oder Acylchloriden verestert wird.
Ein bevorzugtes Syntheseverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist in Schema 4 gezeigt.
Schema 4: Neue Synthese von 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron
Nach dem in Schema 4 dargestellten bevorzugten Verfahren wird eine Formiatgruppe als Schutzgruppe für Position 3 eingeführt. Formiate haben den Vorteil, dass sie unter relativ milden sauren Bedingungen (HCl/MeOH-Dichlormethan), bei denen primäre Acetate und sogar α-Acetoxyketone stabil sind, hydrolysiert werden können. Die Einführung einer Formiatgruppierung wird vorzugsweise unter sehr milden Bedingungen durchgeführt, wobei vorzugsweise ein gemischtes Essigsäure-Ameisensäure-Anhydrid (in situ hergestellt aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid) verwendet wird. Die Bromhydrinbildung wird mit N-Bromacetamid in THF durchgeführt, was zu 80% des gewünschten Bromhydrin 5 und etwa 20% des 5α-HO-6β-Br-Isomer führt. Das Gemisch kann durch Kristallisation oder Dünnschichtchromatographie getrennt werden. Für die intramolekulare Cyclisierung, die C₁₉ involviert, wird das „Suarez-Reagenz" (Diacetoxyiodbenzol (DAIB)) und Iod als das „Hypoiodit"-Erzeugungssystem unter geeigneter Bestrahlung – vorzugsweise mit einer Standardwolframlampe – verwendet.
Ziemlich überraschend zeigte sich nach Durchführung des intramolekularen Cyclisierungsschrittes in Dichlormethan (CH₂Cl₂), dass die Reaktion nicht nur schnell (vollständige Umwandlung in weniger als einer Stunde) und sauber ist, sondern auch, dass ausgezeichnete Ausbeuten erhalten werden könnten.
Eine Temperaturkontrolle (25°C) des Cyclisierungsschritts, die durch Verwendung eines glasummantelten Reaktors mit Wasserzirkulation erreicht wird, erhöht die Ausbeute und verringert übermäßige Oxidationsnebenprodukte. Darüber hinaus wird eine Epoxidbildung eliminiert, das isomere Bromhydrin ist gegenüber dem Reagenz inert und könnte (zusammen mit dem Iodbenzol-Nebenprodukt) einfach vom gewünschten Bromether 6 durch Vakuumfiltration durch eine Silicagelsäule (VFC) abgetrennt werden.
Die selektive Hydrolyse des Formiatesters wird vorzugsweise mit CHl in MeOH-Dichlormethan, gefolgt von einer Oxidation, vorzugsweise mit PCC, durchgeführt, wodurch das Bromketon 8 erhalten wird. Dieses Produkt eliminiert teilweise HBr, wodurch das ungesättigte Keton (2) erhalten wird, wenn es einer Reinigung durch VFC (sehr kurze Silicagelsäule) unterworfen wird, allerdings stellt dies kein Problem dar, da das ungesättigte Produkt das gewünschte Produkt des folgenden Schritts ist, in welchem die Behandlung mit einer Base Position 21 deacetyliert und die Eliminierung des C5-Broms vervollständigt, wodurch das gewünschte Produkt (1) erhalten wird.
Die Reinigung von 1 kann durch eine schnelle VFC durch eine kurze Silicagelsäule erreicht werden, um ein chromatographisch reines Produkt in über 31% Ausbeute zu erhalten.
Dieses kann aus absolutem Ethanol kristallisiert werden, wobei kristallines 1 mit 27% Ausbeute erhalten wird.
Das 21-Acetat (2) wird durch Standardacetylierung von 1 mit Essigsäureanhydrid in Pyridin hergestellt. Das Acetat wird aus absolutem Ethanol umkristallisiert.
Die neue Synthese gemäß der vorliegenden Erfindung hat die folgenden Vorteile:

a) Sie eliminiert die Notwendigkeit des selektiven Acetylierungsschritts oder einer Notwendigkeit, die Hydroxylgruppen an C-21 und C-3 zu differenzieren.
b) Sie modifiziert die Hypoioditreaktion so, dass keine Schwermetalle erforderlich sind (Reagenzien auf Blei-, Silber- oder Quecksilberbasis) und sie läuft unter homogenen Bedingungen ab, was die Maßstabsvergrößerung auf Mengen von mehreren Gramm und eventuell Kilogramm ermöglicht.
c) Sie reduziert die in verschiedenen Stufen gebildeten Sekundärprodukte (speziell 5,6-Epoxidbildung), so dass die Reinigungsschritte minimiert werden, und speziell die Notwendigkeit einer Säulenchromatographie an Silicagel vermieden oder minimiert wird, da Bromether, Verbindung 1 und 2, an sich unter diesen Bedingungen instabil sind.
d) Sie reduziert Reaktionsvolumina gründlich unter Ermöglichung eines „Scale-ups".

Ausgehend von Verbindung 1 kann die Synthese von Acylestern, zum Beispiel 21-Propionat (2a)- und 21-Hemisuccinat (2b)- und 21-Oleat (2c)-6,19-Oxidoprogesteron-Derivate, wie in Schema 5 veranschaulicht, durchgeführt werden.
In Schema 5 ist auch die Herstellung des 21-Phosphat-Derivats (2d) gezeigt.
Schema 5: Synthese von 21-Propionat (2a)-, 21-Hemisuccinat (2b)-, 21-Oleat (2c)- und 21-PO₄ (2d)-6,19-oxidoprogesteron-Derivaten.
Die Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung synthetisiert wurden, sind zur Verwendung als Medikament, allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Exzipienzien, bekannt. Von einem solchen Medikament ist bekannt, dass es für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit einem Überschuss von Glucocorticoiden assoziiert sind, geeignet ist, z.B. für die Behandlung des Cushing-Syndroms, iatrogenen Hypercortisolismus oder Depression.
Die Erfindung wird nun lediglich zur Erläuterung anhand der folgenden Beispiele beschrieben:
BEISPIELE
MATERIALIEN UND VERFAHREN
Schmelzpunkte wurden mit einem Fischer-Johns-Gerät aufgenommen und sind nicht korrigiert. IR-Spektren wurden mit dünnen Filmen unter Verwendung von KBr-Scheiben an einem Nicolet-Magna-IR-550-FT-IR-Spektralfotometer aufgezeichnet. ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren wurden in einem Bruker-AC-200- oder AM-500-NMR-Spektrometer in Deuterochloroform (unter Verwendung von TMS als innerer Standard) gemessen. Die J-Werte sind in Hz angegeben. Spektren wurden durch Analyse der DEPT-, COSY-45- und HETCOSY-Spektren und durch Vergleich mit denen von Progesteron zugeordnet.
Die Elektronenstoßionisierungs-Massenspektren (EI) wurden in einem VG-Trio-2-Massenspektrometer bei 70 eV durch direkten Einlass gemessen. FAB-Massenspektren und Elektronenstoßionisierungs-Hochauflösungs-Massenspektren (HRMS) wurden in einem VG-ZAB-BEQQ-Massenspektrometer erhalten. Alle verwendeten Lösungsmittel hatten Reagenzqualität. Lösungsmittel wurden bei ca. 45°C unter Vakuum verdampft. Zinkstaub wurde durch Sus pendieren in 1M HCl, Waschen mit Wasser, absolutem Ethanol und Diethylether und Trocknen 2 h bei 120°C aktiviert. Die Homogenität aller Verbindungen wurde durch Dünnschichtchromatographie bestätigt. Synthese von 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1) im großen Maßstab Strukturen von Ausgangsmaterial, Intermediaten und Endprodukten (1) und (2):
3β-Formyloxy-21-acetyloxy-5 pregnen-20-on (4)
Essigsäureanhydrid (13,4 ml) wird tropfenweise zu Ameisensäure (6,6 ml) mit 0°C gegeben, die Lösung wird für 15 min bei 50°C erwärmt und rasch auf 0°C gekühlt. Die resultierende Essigsäure-Ameisensäure-Anhydrid-Lösung wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 21-Acetoxypregnenolon (3, 8,0 g) in trockenem Pyridin (20,8 ml) bei 0°C gegeben und das Rühren wird bei dieser Temperatur für 2 h fortgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird über kalte gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen, filtriert und der Feststoff wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und 1N HCl und Wasser gewaschen (bis neutral), wodurch Formiat 4 (8,0 g) erhalten wird;
¹H NMR (200.13 MHz) δ_H 0.70 (3H, s, 13-CH₃), 1.02 (3H, s, 10-CH₃), 2.16 (3H, s, 21-CH₃CO), 2.53 (1H, t, J = 8.0 Hz, 17-H), 4.50 (1H, d, J = 17.0 Hz, 21a-H), 4.70 (1H, d, J = 17.0 Hz, 21b-H), 5.32 (1H, m, 3-H), 5.38 (1H, d, J = 3.0 Hz, 6-H), 8.02 (1H, s, HCOO).
3β-Formyloxy-5α-brom-6/3-hydroxy-21-acetyloxypregnan-20-on (5)
Formiat 4 (8,0 g) wird in Diethylether (100 ml) und THF (37,2 ml) aufgelöst und auf 10°C gekühlt. Zu der gerührten Lösung mit 10–15°C – die vor Licht geschützt ist – wird 7,5% Perchlorsäure (11,88 ml) gegeben, gefolgt von N-Bromacetamid (4,75 g) in 8 Portionen über einen 25-minütigen Zeitraum. Das Rühren wird für 45 min bei 25°C fortgesetzt und die Reaktion wird durch Zusatz von wässriger 10%iger Natriumthiosulfatlösung bis zur vollständigen Entfärbung gestoppt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Dichlormethan/Methanol 10:1 extrahiert und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter Erhalt von Bromhydrin 5 verdampft (10,4 g, enthaltend etwa 20% des 5α-Hydroxy-6β-brom-Isomers, wie es durch ¹H-NMR bestimmt wurde).
3β-Formyloxy-5α-brom-21-acetyloxy-6,19-oxidopregnan-20-on (6)
Stickstoff wird für 5 min durch eine Lösung der Bromhydrinverbindung 5 (10,4 g, enthaltend etwa 20% des 5α-Hydroxy-6β-brom-Isomers) in frisch destilliertem Dichlormethan (723 ml), die in einem 1-Liter-Glaskolben enthalten ist, der mit einer externen Kühlungsummantelung mit zirkulierendem Wasser mit 25°C und Magnetrührer ausgestattet ist, perlen gelassen.
Diacetoxyiodbenzol (Suarez-Reagenz, 7,66 g) und Iod (5,46 g) werden sukzessive unter Rühren zugesetzt. Der Kolben wird zwei 300-Watt-Wolframlampen (jeweils 5000 lm) ausgesetzt und für eine Stunde wird bei 25°C kräftig gerührt. Die Bestrahlung wird abgestellt und eine gesättigte wässrige Natriumthiosulfatlösung wird bis zur vollständigen Entfärbung zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft. Der resultierende Feststoff wird in Dichlormethan (8 ml) aufgelöst und auf eine Silicagel-G-60-Säule (12 cm Durchmesser × 8 cm Höhe) aufgetragen, welche vorher mit Hexan gespült worden war; eine sukzessive Elution (Anlegen von Vakuum am Auslass) mit Hexan-Ethylacetat 9:1 (1100 ml), 8:2 (700 ml), 7:3 (700 ml) und 6:4 (600 ml) liefert 31 × 100ml-Fraktionen. Die Fraktionen werden durch DSC analysiert und diejenigen, die Bromether 6 enthalten, werden gesammelt und zur Trockne eingeengt, wodurch 6 erhalten wird (6,8 g).
¹H NMR (200.13 MHz) δ_H 0.70 (3H, s, 13-CH₃), 2.16 (3H, s, 21-CH₃CO), 2.52 (1H, t, J = 8.8 Hz, 17-H), 3.73 (1H, d, J = 8.4 Hz, 19a-H), 3.94 (1H, d, J = 8.4 Hz, 19b-H), 4.08 (1H, d, J = 4.2 Hz, 6-H), 4.50 (1H, d, J = 16.8 Hz, 21a-H), 4.71 (1H, d, J = 16.8 Hz, 21b-H), 5.34 (1H, m, 3-H), 8.02 (1H, s, HCOO).
3β-Hydroxy-5a-brom-21-acetyloxy-6,19-oxidopregnan-20-on (7)
Eine gerührte Lösung des Bromethers 6 (6,8 g), der oben erhalten worden war, wird in Dichlormethan (45,7 ml) und Methanol (154,7 ml) aufgelöst und in einem Eisbad und Wasser (10,9 ml) auf 0°C gekühlt, während konzentrierte HCl (23,0 ml) zugesetzt wird. Nach etwa 30-minütigem, kräftigem Rühren bei 0°C (Verschwinden des Ausgangsmaterials wird durch DSC überwacht) wird das Reaktionsgemisch mit 20%igem wässrigen Natriumhydroxid neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft, wodurch die Alkoholverbindung 7 (6,5 g) erhalten wird.
¹H NMR (200.13 MHz) δ_H 0.69 (3H, s, 13-CH₃), 2.16 (3H, s, 21-CH₃CO), 2.52 (1H, t, J =.8.5 Hz, 17-H), 3.62 (1H, d, J = 8.5 Hz, 19a-H), 3.92 (1H, d, J = 8.5 Hz, 19b-H), 4.07 (1H, d, J = 4.0 Hz, 6-H), 4.15 (1H, m, 3-H), 4.51 (1H, d, J = 17.0 Hz, 21a-H), 4.70 (1H, d, J = 17.0 Hz, 21b-H).
5α-Brom-21-acetyloxy-6,19-oxidopregnan-3,20-dion (8)
Eine Suspension von Pyridiniumchlorchromat (12,1 g), Bariumcarbonat (5,0 g) und 3A-Molekularsieb (9,60 g) in trockenem Dichlormethan (480 ml) wird für 10 min unter Stickstoff gerührt. Zu der resultierenden orangefarbenen Aufschlämmung wird eine Lösung von Bromether 7 (6,5 g), der oben erhalten worden war, in trockenem Dichlormethan (324 ml) gegeben und das Rühren wird für etwa 90 min fortgesetzt, bis das Ausgangsmaterial (DSC) verschwunden ist. Das Reaktionsgemisch wird durch eine kurze Silicagel-G60-Säule (12 cm Durchmesser × 8 cm Höhe) perkulieren gelassen, mit Diethylether (2 × 150 ml) und Hexan-Ethylacetat 1:2 (3 × 150 ml) gewaschen. Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden gesammelt und zur Trockne eingeengt, wodurch 5,5 g Keton 8 (enthaltend etwa 10% Δ⁴-3-Keton (2)) erhalten werden.
¹H NMR (200.13 MHz) δ_H 0.70 (3H, s, 13-CH3), 2.16 (3H, s, 21-CH₃CO), 2.51 (1H, t, J = 8.5 Hz, 17-H), 2.85 (1H, d, J = 16.0 Hz, 4a-H), 3.40 (1H, d, J = 16.0 Hz, 4b-H), 3.90 (1H, d, J = 9.0 Hz, 19a-H), 4.07 (1H, d, J = 4.0 Hz, 6-H), 4.15 (1H, d, J = 9.0 Hz, 19b-H), 4.50 (1H, d, J = 17.0 Hz, 21 a-H), 4.71 (1H, d, J = 17.0 Hz, 21b-H).
21-Hydroxy-6,19-oxido-4-pregnen-3,20-dion (1)
Das Keton 8 (5,5 g), das in dem vorhergehenden Schritt erhalten wurde, wird in Methanol (263,8 ml) und Dichlormethan (13,2 ml) gelöst. Zu der gerührten Lösung wird 14%iges methanolisches KOH (53,4 ml) gegeben und das Rühren wird bei Raumtemperatur für etwa 15 min fortgesetzt, bis das Ausgangsmaterial (DSC) verschwunden ist. Das Reaktionsgemisch wird mit 1N HCl neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft, wodurch rohes 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1, 4,6 g) erhalten wird. Der Feststoff wird in Dichlormethan (5 ml) gelöst und durch eine Silicagel-G-60-Säule (8,5 cm Durchmesser × 5 cm Höhe), die vorher mit Hexan-Ethylacetat 7:3 gespült worden war, geleitet, gefolgt von einer sukzessiven Elution (Anlegen von Vakuum am Auslass) mit Hexan-Ethylacetat 6:4 (1350 ml) und 1:1 (900 ml), was 30 Fraktionen ergibt. Die Fraktionen werden durch DSC analysiert und diejenigen, die 1 enthalten, werden kombiniert und zur Trockne eingeengt, wodurch 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1, 2,3 g) erhalten wird.
¹H NMR (200.13 MHz) δ_H 0.74 (3H, s, 13-CH₃), 2.45 (1H, t, J = 8.5 Hz, 17-H), 3.51 (1H, d, J = 8.8 Hz, 19a-H, 4.18 (3H, s, 21-CH₃), 4.20 (1H, d, J = 8.8 Hz, 19b-H), 4.69 (1 H, d, J = 5.0 Hz, 6-H), 5.82 (1H, s, 4-H).
Ein Umkristallisieren aus absolutem Ethanol liefert eine erste Ausbeute aus kristallinem 1 (1,27 g), Sp 165–166°C. Die Mutterlauge wird konzentriert, wodurch eine zweite Ausbeute an 1 (0,68 g) erhalten wird.
21-Acetyloxy-6,19-oxido-4-pregnen-3, 20-dion (2)
Rohes 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1, 2 g vor chromatografischer Reinigung) wurde in trockenem Pyridin (15,6 ml) aufgelöst und Essigsäureanhydrid (15,6 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde für 90 min bei 25°C gerührt, über 1M HCl gegossen und filtriert (alternativ kann der Feststoff mit Dichlormethan extrahiert werden). Der Feststoff wurde mit Wasser (bis zur Neutralität) gewaschen, getrocknet, in Dichlormethan (2 ml) aufgelöst und auf eine Silicagel-G-60-Säule (7 cm Durchmesser × 5 cm Höhe), die vorher mit Hexan-Ethylacetat 7:3 gespült worden war, aufgetragen; eine sukzessive Elution (Anlegen von Vakuum an den Auslass) mit Hexan- Ethylacetat 7:3 (700 ml) und 6:4 (700 ml) ergab 20 Fraktionen. Die Fraktionen wurden durch DSC analysiert und diejenigen, die 2 enthielten, wurden kombiniert und zur Trockne eingeengt, wodurch 21-Acetyloxy-6,19-oxidoprogesteron (2, 1,12 g) erhalten wurde. Umkristallisation aus absolutem Ethanol (mit Tropfen Methanol) ergab kristallines 2 (0,72 g); Sp 190–191°C.
¹H NMR (200.13 MHz) δ_H 0.76 (3H, s, 13-CH₃), 2.17 (3H, s, 21-CH₃CO), 2.51 (1H, t, J = 8.5 Hz, 17-H), 3.51 (1H, d, J = 8.2 Hz, 19a-H), 4.20 (1H, d, J = 8.2 Hz, 19b-H), 4.50 (1H, d, J = 16.7 Hz, 21a-H), 4.69 (1H, d, J = 5.0 Hz, 6-H), 4.72 (1H, d, J = 16.7 Hz, 21b-H), 5.82 (1H, s, 4-H).
21-Propanoyloxy-6,19-oxido-4-pregnen-3,20-dion (2a)
Rohes 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1, 0,2 g vor chromatografischer Reinigung) wurde in trockenem Pyridin (0,28 ml) gelöst und Propansäureanhydrid (0,2 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde für 1 h bei 25°C gerührt, Methanol wurde zur Zerstörung von überschüssigem Anhydrid zugesetzt und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit 1M HCl und Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt (0,233 g). Eine Reinigung wie oben lieferte 21-Propanoyloxy-6,19-oxidoprogesteron (2a, 0,116 g).
¹H NMR (200.13 MHz) δ_H 0.76 (3H, s, 13-CH₃), 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz, 21-CH₃CH₂CO), 2.46 (2H, q, J = 7.6 Hz, 21-CH₃CH₂CO), 2.51 (1H, t, J = 8.0 Hz, 17-H), 3.51 (1H, d, J = 8.2 Hz, 19a-H), 4.20 (1H, d, J = 8.2 Hz, 19b-H), 4.50 (1H, d, J = 16.8 Hz, 21a-H), 4.70 (1H, d, J = 5.0 Hz, 6-H), 4.73 (1H, d, J = 16.8 Hz, 21b-H), 5.82 (1H, s, 4-H). EIMS m/z 400 (17) [M]⁺, 342 (5), 313 (24), 285 (23), 267 (10), 57 (100).
21-Succinoyloxy-6,19-oxido-4-pregnen-3,20-dion (2b)
21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1, 0,75 g) wurde in trockenem Dichlormethan (37,5 ml) und Pyridin (1,9 ml) gelöst und Bernsteinsäureanhydrid (0,75 g) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde für 4 h bei 25°C gerührt und es wurde eine zweite Portion an Bernsteinsäureanhydrid (0,375 g) zugesetzt und das Rühren wurde für 6 h fortgesetzt (bis zum Verschwinden von Ausgangsmaterial). Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Diethylether extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit 1M HCl gewaschen und mit l0%igem wässrigen Natriumcarbonat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit konz. HCl auf pH = 3 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Waschen mit Wasser und Verdampfen zur Trockne lieferte rohes 21-Succinoyloxy-6,19-oxidoprogesteron (2b, 0,823 g). Der Feststoff wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst und auf eine Silicagel-G-60-Säule (6 cm Durchmesser × 4 cm Höhe), die vorher mit Hexan-Ethylacetat 2:8 gespült worden war, aufgetragen; sukzessive Elution (Anlegen von Vakuum an den Auslass) mit Hexan-Ethylacetat 2:8 (200 ml) und Ethylacetat (500 ml) ergab 14 Fraktionen. Die Fraktionen wurden durch DSC analysiert und die, die 2b enthielten, wurden kombiniert und zur Trockne eingeengt, wodurch 21-Succinoyloxy-6,19-oxidoprogesteron (2b, 0,455 g) erhalten wurde.
¹H NMR (200.13 MHz) δ_H 0.75 (3H, s, 13-CH₃), 2.52 (1H, t, J = 8.0 Hz, 17-H), 2.75 (4H, m, 21-HCOOCH₂CH₂CO), 3.51 (1H, d, J = 8.2 Hz, 19a-H), 4.20 (1H, d, J = 8.2 Hz, 19b-H), 4.54 (1H, d, J = 16.9 Hz, 21a-H), 4.70 (1H, d, J = 5.0 Hz, 6-H), 4.75 (1H, d, J = 16.9 Hz, 21b-H), 5.82 (1H, s, 4-H). EIMS m/z 444 (3) [M]⁺, 344 (24), 313 (55), 285 (44), 267 (17), 91 (60), 79 (54), 55 (100).
21-Oleoyloxy-6,19-oxido-4 pregnen-3,20-dion (2c)
21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1, 0,052 g) wurde in trockenem Dichlormethan (1 ml) und Pyridin (0,12 ml) gelöst und Oleoylchlorid (0,1 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde für 24 h bei 25°C gerührt, mit Dichlormethan verdünnt, mit 1M HCl und Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Eine Reini gung durch präparative DSC lieferte 21-Oleoyloxy-6,19-oxidoprogesteron (2c, 0,075 g).
¹H NMR (200.13 MHz) δ_H 0.76 (3H, s, 13-CH₃), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH₃ CH-CO), 2.34 (2H, t, J = 7.7 Hz, CH-CH₂CO), 2.50 (1H, t, J = 8.5 Hz, 17-H), 3.51 (1H, d, J = 8.3 Hz, 19a-H), 4.20 (1H, d, J = 8.3 Hz, 19b-H), 4.49 (1H, d, J = 16.9 Hz, 21a-H), 4.70 (1H, d, J = 4.5 Hz, 6-H), 4.73 (1H, d, J = 16.9 Hz, 21b-H), 5.34 (2H, m, CH-CH=CH-CH-CO), 5.82 (1H, s, 4-H).
21-Phosphat-6,19-oxido-4 pregnen-3,20-dion (2d)
21-Hydroxy-6,19-oxido-4-pregnen-3,20-dion (1, 0,052 g) wurde in trockenem Dichlormethan (1 ml) und Pyridin (0,12 ml) gelöst und Phosphorchloridinsäurediallylester (0,024 g, 1 Äq.) wurde tropfenweise bei 0°C über 30 min zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde dreimal mit 5% NaHCO₃ gewaschen, die organische Schicht wurde getrocknet und ohne Erwärmen im Vakuum eingeengt. Zu dem resultierenden Sirup wurde eine NaOH-Lösung (2,2 Äquivalente) in Wasser (3 ml) zugegeben. Die Lösung wurde langsam zum Rückfluss gebracht und für 12 Stunden leicht refluxiert. Eine Lyophilisierung lieferte das rohe Phosphatdinatriumsalz, das aus Ethanol umkristallisiert wurde. Alternativ kann das rohe Dinatriumsalz in Wasser gelöst werden und der pH mit HCl eingestellt werden, um eine Präzipitation des freien Phosphats zu bewirken.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1) oder eines Acyl- oder Phosphatderivats
wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: a) Bereitstellen von 21-Acetoxypregnenolon; b) Schützen der C-3-Hydroxygruppe von 21-Acetoxypregnenolon durch Bildung eines labilen Esters; c) durch Addition eines Broms und einer Hydroxygruppe an die Doppelbindung in C5-C6-Position des Ester-geschützten 21-Acetoxypregnenolon Erhalten des Bromhydrinprodukts davon; d) Durchführen einer intramolekularen Cyclisierung mit dem C19-Atom mit dem „Suarez-Reagens", Diacetoxyiodbenzol, und Iod unter Bestrahlung, wodurch die 6,19-Oxido-Brücke innerhalb des Grundgerüsts erhalten wird; e) Durchführen einer selektiven Hydrolyse, gefolgt von einer Oxidation unter Erhalt eines Bromketons; f) Durchführen einer Hydrolyse des Bromketons, das aus Schritt e) resultiert, unter Erhalt von 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1); und gegebenenfalls davon g) Umsetzen von Verbindung (1) mit einem Acylierungsmittel oder Phosphorylierungsmittel.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das 21-Acetat-Derivat durch Acetylierung von 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1) von Schritt f) erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei ein C1-18-Acyl-Derivat durch Veresterung von 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron mit einer C1-18-Säure, einem C1-18-Säureanhydrid, einem C1-18 aktiven Ester oder einem C1-18-Acylchlorid erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei ein 21-Propionat-, 21-Hemisuccinat-, 21-Phosphat-, 21-Oleat-Derivat erhalten wird, indem 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (1) von Schritt f) mit Propionsäure, Bernsteinsäure, Ölsäure oder deren Anhydriden oder aktiven Estern oder Säurechloriden verestert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das 21-Phosphat-Derivat erhalten wird, indem Oxidoprogesteron (1) von Schritt (f) mit einem Phosphorylierungsmittel umgesetzt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei für Schritt b) ein Formiatester möglich ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Schritt d) einer intramolekularen Cyclisierung in Dichlormethan als Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die selektive Hydrolyse von Schritt e) mit HCl in MeOH/Dichlormethan als Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Oxidation im Schritt e) mit Pyridiniumchlorchromat (PCC) durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Hydrolyse in Schritt f) mit KOH in MeOH/Dichlormethan als Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung von (6)
umfassend den Schritt der Durchführung einer intramolekularen Cyclisierung zwischen dem 6-OH und dem C₁₉ des Moleküls (5)
wobei die intramolekulare Cyclisierung durch Fotoreaktion mit DIAB und I₂ durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die intramolekulare Cyclisierung in CH₂Cl₂ durchgeführt wird.