DE2000229C3 - Verfahren zur Herstellung von 9alpha, 1 lbeta Dichlorsteroiden - Google Patents

Description

OH

R⁵

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues, einstufiges Verfahren zur Herstellung von 9a.ll/i-Dichlorsteroiden, die bekanntlich wertvolle, entzündungshemmende Mittel sind-Bisher wurden 9,11-Dichlorsteroide nach Verfahren hergestellt, die mehrere Stufen erforderten (britische Patentschrift 928 301). Bei einem Verfahren wird eine 1 U-Hydroxyverbindung verestert, der Ester zur Bildung der entsprechenden I⁹'¹¹ '-Verbindung eliminiert,

und schließlich wird die 1^9H* '-Doppelbindung dihalogeniert. Ein anderes, noch komplizierteres Verfahren geht aus von der 9,11-Oxidoverbindung. von dieser zur 9(i-Chlor-ll.^-hydroxyverbindung, dann zur 9«-Chlor-ll-ketoverbindung, zur 9«i-Chlor-ll-i-hy-

'5 droxyverbindung, zu einem 9a-Chlor-11 «-ester und schließlich zur 9n,ll_/-l-Dichlorverbindung. wobei der letzte Chlorierungsaustausch mit konfigurationaler Inversion erfolgt. Diese und andere komplizierte Verfahren haben die Nachteile der zahlreichen Stufen.

von denen einige sicherlich einzusparen sein müßten. Es wurde nun gefunden, daß 9«,11^-Dichlorsteroide in einer einzigen Stufe aus 9.i-unsubstituierten 11,-i-Hydroxyausgangsverbindungen hergestellt werden können. Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt im

-S wesentlichen die Stufe einer Umsetzung eines 9<i-unsubstituierten 11/i-Hydroxysteroide mit einem Thionylchlorid und Chlor umfassenden Reagenz zur Herstellung des entsprechenden 9a,ll^-Dichlorsteroids. Erfindungsgemäß werden daher 9a,ll-Dichlorverbin-

düngen aus 9<i-unsubstituierten 11 ^-Hydroxyverbindungen in einer einzigen Stufe hergestellt. Dieses Verfahren kann durch die folgende Gleichung der Steroid-Teilformeln dargestellt werden:

35

in welcher R¹ für eine freie Hydroxygruppe oder eine übliche hydrolysierbare, veresterte Hydroxygruppe, Brom, Fluor oder Chlor steht, R² eine freie Hydroxygruppe oder eine übliche hydrolysierbare veresterte Hydroxygruppe bedeutet und R³ für α-Methyl, /i-Methyl, Methylen oder eine freie Hydroxygruppe oder eine übliche hydrolysierbare, veresterte Hydroxygruppe oder zusammen mit R² für die Gruppe

55

steht, wobei R⁵ und R^b jeweils Wasserstoff, niedrig Alkyl, monocyclisches Cycloalkyl oder monocyclisches Aryl bedeuten. R⁴ für Wasserstoff. Methyl, Chlor oder Fluor steht und Z¹ und TJ- jeweils eine Kohlenstoff-Kohlensioff-Einfachbindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeuten, als Ausgangsverbindung verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß Thionylchlorid und Chlor in praktisch gleichen molaren Mengen verwendet werden.

Cl

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 9«-unsubstituiertes 11/i-Hydroxysteroid zusammen mit Thionylchlorid und Chlor umgesetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten flüssigen Reaktionsmedium sowie vorzugsweise in Anwesenheit eines tertiären Amins. Die Reaktion wird weiterhin durchgeführt bei Temperaturen zwischen etwa -10 C oder weniger bis etwa 30 C oder mehr und für eine Dauer von etwa 1 Minute bis etwa 30 Minuten oder mehr. Es können höhere oder niedrigere Temperaturen und/oder längere Reaktionszeiten angewendet werden, was von der Wahl des Substrates, des (gegebenenfalls verwendeten) flüssigen Reaktionsmediums, des (gegebenenfalls verwendeten) tertiären Amins und anderen physikalischen Eigenschaften abhängt, die angewendet werden können, wie z. B. Rühren, Anwendung von über- oder unteratmosphärischem Druck. Im allgemeinen sind diese äquivalenten Modifikationen üblich und dem Fachmann vertraut; als solches werden sie in die vorliegende Anmeldung aufgenommen.

Die gegebenenfalls verwendeten, inerten flüssigen Reaktionsmedien werden geliefert durch halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid. Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Äther, wie Tetrahydrofuran. Diäthyläther und Dioxan; Sulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd, Diäthylsulfoxyd und Tetramethylen-

sulfoxyd; Carbonsäuren, wie Essigsäure. Trinuoressigsäure und Trimethylessigsäure. oder geeignete Mischungen derselben.

Die aeaebenenfalls verwendeten, tertiären Amine werden geliefert durch Pyridin, Dimethylanilin. Lutidin Coliidin, Trimethylamin, Triäthylamin usw. oder oeeiiinete Mischungen derselben.
~ irTder bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt die Reaktion sowohl mit einem inerten, flüssigen Reaktionsmedium als auch einem tertiären Amin~. Dabei sind halogenierte Kohlenwasserstoffe und Pyridin besonders bevorzugt.

Die Reaktion verbraucht die Reaktionsteilnehmer au'" üer Basis von 1 Mol 9.1-unsubstituiertem 11..-Hvdroxvauseansssteroid pro Mol von jeweils Thionylchlorid und Chlor. Die zu verwendenden Meriten ;m R iktionsteilnehmern sind jedoch nicht entscheidend.

. :: u.„. Q. 1 1 ■_l^i. ViI, M-^tiTiini nrn-

R² die Gruppe

R⁵

R^b

3°

ikuonsteilnehm

/■■.ei etwas sewünschtes gaJp ,.- ; erhallen wird, wenn man ir·—.' >.!-j!v; \erhiih-,~-c der ReaktionMeilnehmer verwendet. In den :o '-\orzu»ten Ausfiihrungsformen er!.-ii:t die Reaktion i-rch Umsetzung von etwa 0.9 bi- vi Mol oder mehr jeweils von Thionylchlorid und C hl.-r pro MoI Aus-" n^'ssteroid: das tertiäre Amin wird in Mengen von C-Aa 1 bis 100 oder mehr Mol pt ο Mol Ausgangs- 2' -■Void verwendet: und da inerte tUissige Reaktions-,-. dium wird in Lösungsrruuelmeneen verwendet. "\iei der Durchführung des Verfahrens werden die R.-iklionsteilnehmer in Berührung gebracht und in r.Ver beliebigen Reihenfolge oder W eise und innerhalb 's gegebenen Temperaturbereiches für eine ausreißende Dauer /ur Bildung des Produktes zusammenschalten Nach der Reaktion kann das PruuuKt abgetrennt und nach üblichen Verfahren wie Dekanweren Filtrieren. Extrahieren. Verdampfen. Dest.lheren und Chromatographie isoliert werden.

in einer bevorzugten Ausfuhrungsform werden Thionylchlorid und Chlor im inerten flüssigen Reaktionsmedium dispergiert. worauf die erhaltene Mischung zur Mischung des in demselben oder einem unterschiedlichen, inerten flüssigen Reaktionsmedium dispergierten Ausgangssteroids und tertiärem Amin ^Seben

Daserfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Herstellung der 9«.llfi-Dichlorsteroide allgemein Die erhaltenen Qcll/i-Dichlorsteroidsprodukte sind bekannte Verbindungen, die als entzündungshemmende Mittel wertvoll sind. In einer bevorzugten Ausmhrungsibrm richtet sich die vorliegende Ernndung auf die Herstellung von 9«,1M-Dichlorsteroiden der folgenden Formel (A)

CH₁ -

H,C !

== ο

R^:

7- H₃C [

IA)

R⁴

Darin bedeutet R¹ Hydroxy oder die üblichen, hydrolysierbaren Ester desselben. Brom. Chlor oder in welcher R⁵ und R⁶ jeweils für Wasserstoff, niedrig Alkyl, monocyclisches Cycloalkyl oder monocyclisches Aryl stehen, R* bedeutet Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor und Z¹ und Z² stehen jeweils für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, insbesondere gemäß der Formel (A). sind entzündungshemmende Mittel, die sich zur Behandlung von Kontaktdermatitis. Arthritis usw. eignen. Als solche können sie gemäß üblicher Technik in derselben Weise verwendet werden wie andere bekannte, entzündungshemmende Mittel, z. B. Fluocinolonaceto-

nid.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten. 9<i-unsubstituierten 11 ;-Hydroxysteroide enthalten vorzugsweise die gewünschten auszuarbeitenden Gruppen an den anderen Stellen des Moleküls. Diese wahlweisen, auszuarbeitenden Gruppen können jedoch gegebenenfalls nach dem erfindungsgemäßen Hauptverfahren im Zuge der Weiterverarbeitung eingeführt werden. So kann das erfindungsgemäße Verfahren mit ausgearbeiteten Ausgangsverbindungen oder Ausgangsverbindungen erfolgen, die nach der Hauptreaktion zu einer weiteren Ausarbeitung fähig sind, insbesondere mit dem Verbindungen der obigen Formel (A). In der bevorzugten Ausführungsform wird die ^-ungesättigte Bindung nach der erfindungsgemäßen Reaktion, z. B. mit Chloranü. eingeführt. In ähnlicher Weise können andere Hydroxygruppen als die 11,-i-Hydroxygruppen zweckmäßig während der Hauptreaktion, z. B. durch Bildung eines üblichen Esters, geschützt sein. Bei Verwendung einer 9<i-unsubstituierten 1 l,~i,21-Dihydroxyausgangsverbindung wird z. B. das 9n.l 1,^.21-Trichlorprodukt hergestellt.

Die 9a-unsubstituierten ΙΙ,.'-Hydroxyausgangsverbindungen sind bekannt und können nach per se bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Bezeichnung »übliche, hydrolysierbare Ester« in der vorliegenden Anmeldung bezieht sich auf solche hydrolysierbaren carboxylischen Estergruppen, die üblicherweise in der Technik synthetischer Hormone verwendet werden: diese werden z.B. von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren hergeleitet. Die hydrolysierbaren Carbonsäureester werden sowohl von substituierten als auch unsubstituierten Kohlenwasscrstoffcarbonsäuren hergeleitet. Diese Säuren können vollständig gesättigt sein oder ein unterschiedliches Maß ungesättigter Bindungen (einschließlich aromatischer) enthalten: sie können gcradekettig. verzweigtkcttig oder cyclisch sein und enthalten vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Weiterhin können sie durch funktioneile Gruppen, wie Hydroxygruppen. Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Nitro-Amino-, Halogengruppen usw. substituiert sein, die an

60

die Kohlenwasserstoffhauptkette gebunden sind. Typische übliche, hydrolysierbare Ester sind fomit das Acetat Propionat, Butyrat. Valerat, Caproat, önanthat, Caprylat, Pelargonat, Acrylat, Undecanoat, Phenoxyacetat, Benzoat, Phenylacetat, Diphenylacetat, Diäthylacetat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Trimethylhexanoat. Methylneopentylacetat. Cyclohexylacetat, Cyclopentylpropionat, Adamantoat, Glykolau Methoxyacetat, Hemisuccinat, Hemiadipat, Hemi-^-dimethylglutarat. Acetoxyacetat. 2-Chlor-4-nitrobenzoat, Aminoacetat. Diäthylaminoacetat, Piperidinoacetat, /i-Chlorpropionat. Trichloracetat, p-Chlorbutyrat usw.

Die hier verwendete Bezeichnung »niedrig Alkyl« bedeutet Methyl. Äthyl, Propyl. Butyl, Pentyl. Hexyl und die verschiedenen Isomeren derselben. Die Bezeichnung »monocyclisches Cycloalkyl« bedeutet Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Bezeichnung »monocyclisches Aiyl« bedeutet Phenyl und substituiertes Phenyl, wie p-Mcthylphenyl

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

3,6 g Thionylchlorid wurden in 250 ecm Tetrachlorkohlenstoff bei Zimmertemperatur dispergiert. Bei Zimmertemperatur wurde durch die erhaltene Mischung gasförmiges Chlor geleitet, bis die in der Mischung dispergierte molare Chlormenge sich der anwesenden molaren Thionylchloridmenge näherte. Bei Zimmertemperatur wurde eine steroidale Losung hergestellt, indem man 23.8 g 6<i-Fluor-16.i,17«-isopropylidendioxy-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-l l.i-ol-3.20-dion in 100 ecm Methylenchlorid. die 4 ecm Pyridin enthielten, dispergierte. Dann wurde die Thionylchlorid-, Chlor-, Tetrachlorkohlenstoffmischung zur steroidalen Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur absatzweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die erhaltene Mischung 5 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser auf einen neutralen pH-Wert gewaschen. Die gewaschene Mischung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man als Produkt 6a-Fluor-9't,ll^-dich!or-16α, 17« - isopropylidendioxy - 21 - acetoxypregnal,4-dien-3,20-dion, das durch Umkristallisation aus Methylenchlorid Hexan weiter gereinigt werden kann. Fp. = 240 bis 245 C (Zers.), Ausbeute 74%.

Beispiel 2

Jeweils ein molares Äquivalent Thionylchlorid und Chlor wurde in 11 Chloroform bei Zimmertemperatur dispergiert. Bei Zimmertemperatur wurden 10 Millimol 6<j-Fluor-16ii,17n-isopropylidendioxy-21-chlorpregna-1,4-dienll^-ol-3,20-dion in 100 ecm Chloroform, die 10 ecm Triethylamin enthielten, dispergiert. Zu erhaltenen steroidalen Mischung wurden 10 ecm der Thionylchlorid-. Chlor-, Chloroformmischung bei Zimmertemperatur unter Rühren absatzweise zugegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde auf 0⁰C abgekühlt und 1 Stunde unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten. Nach dieser Zeit wurde mit verdünnter Salzsäure und dann wiederholt mit Wasser neutral gewaschen. Die gewaschene Mi- ^h5 schung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte als Produkt 6u-Fluor-9n.ll,;. 21 - trichlor - 16«, 17« - isopropylidcndioxypregna-1 4-dien-3.20-dion, das durch Umknstallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann. Fp. = 247 bis 249⁰C, Ausbeute 60%.

Beispiel 3

Beispiel 2 wurde unter Verwendung von Methylenchlorid und Lutidin bei der Herstellung der steroidalen Mischung an Stelle von Chloroform und Triäthylamin wiederholt. Weiterhin wurde die Reaktion 5 Minuten bei 30° C durchgeführt; es wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.

Beispiel 4

Beispiel 2 wurde in Abwesenheit der tertiären Amins wiederholt, wobei ähnliche Ergebnisse erzielt wurden.

Beispiel 5

Beispiel 2 wurde in Abwesenheit von Chloroform wiederholt, wobei ähnliche Ergebnisse erzielt wurden.

Beispiel 6

Beispiel 4 wurde in Abwesenheit von Chloroform wiederholt, wobei ähnliche Ergebnisse erzielt wurden.

Beispiel 7

Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei neben Chloroform Dioxan. Tetrahydrofuran oder Essigsäure verwendet wurde; in jedem Fall wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.

Beispiel 8

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verbendune von 6.6-Difluor-9«,l l,;.17«.2i-tetrahydroxy-16« - methylpregn - 4 - en - 3.20 - dion - 21 - acetat als Ausiiangsmaterial wiederholt und als Endprodukt 6.6 ~Difiuor - 9 ■ 11;) - dichlor - 17«,21 - dihydroty-16-i-methylprecr 4-en-3.20-dion-21-acetat erhalten. Fp. = 235 bis 237 C. Ausbeute 60%.

Beispiel 9

Nach dem obigen Verfahren wurden die in Spalte B aufeeführten Ausgangsverbindungen mit Thionylchlorid und Chlor zur Bildung der unte- C genannten Produkte behandelt.

16.1,17«-Isopropylidendioxy-21-chlorpregna-1.4-dicn-l l/(-ol-3.20-dion

6«.21-Dinuor-16«,
17«-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-l 1/i-ol-3.26-dion

b-Chlor-16n,17n-isopropylidendioxy-21-acetoxyprcgna-1.4.6-trien-l l/i'-ol-3.20-dion

17u-isopropyliden-dioxypregna-l,4.6-trien-1 M-ol-3.20-dion

9a,ll,;.21-Trichlor-16«.l 7<i-'sopropylidendioxy pregna-1,4-dien-3.20=dion. Fp. = 241 bis

253 C

6<i,21-Difluor-9u,ll[i-dichlor-16<i. 17<i-isopropylidenoxypregnal,4-dien-3,20-dion, Fp. = 260 bis 262° C

6,9.1.11,-(-Trichlor-16«. 17<i-isopropylidendioxy-21 -acetoxypregna-1.4,6-tricn-3,20-dion Fp. = 234 bis 235" C

6.9a.ll,i.21-Tetrachlor-16.1.17n-isopropylidcndioxypretma-lAo-tricn-3,20-dion". Fp. = 220 bis 221-C

Fortsetzung

Pregna-l,4-dien-ll/(,
17a,21-triol-3,20-dion

Pregna-l,4-dien-11/i,
17«,21-triol-3,20-dion-

21-acetat

U/j-Hydroxyprogesteron

9«,1 Ifi-Dichlorpregna-1.4-dien-17u.2l-diol-3.20-dion. Fp. = 238 bis 24l°C (Zersetzung)

9((,11/i-Dichlorpregna-1,4-dien-17.1,21-diol-3.20-dion-21-acetat. Fp. = 246bis253^eC (Zersetzung)

9.i,l 1/i-Dichlorprogesteron. Fp. = bis 177° C (Zersetzung) l/i-Hydroxypregna-1.4-dien-3.20-dion

ll₍-i,17a-Dihydroxyprogesteron-17-acetat

11/i,17«-Dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-l 7-acetat

9ii.l 1/i-Dichlorpregnal,4-dien-3,20-dion. Fp. = 198 bis 208^;C (Zersetzung)

9a,ll/(-Dichlor-17,<-hydroxyprogesteron- 17-acetat, Fp. = 224 bis 233° C (Zersetzung)

droxypregna-1,4-dien-3.20-dion-17-acetat. Fp. = 230 bis 235° C (Zersetzung)

309 63E

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 9a,l 1 /i-Dichlorsteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 9a-unsubstituierte 1 Irf-Hydroxysteroid mit einem Thionylchlorid und Chlor umfassenden Reagenz umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem inerten, flüssigen Reaktionsmedium, vorzugsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff, durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Anwesenheit eines tertiären Amins, vorzugsweise Pyridin. durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3. dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von etwa — 10 bis etwa 30" C durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 9n-unsubstituiertes 11/i-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel