DE2000229B2 - Verfahren zur herstellung von 9alpha, 11beta-dichlorsteroiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 9alpha, 11beta-dichlorsteroiden

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    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J—STEROIDS
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Description

CH, — R1
C=O
R2
OH
R5
R"
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues, einstufiges Verfahren zur Herstellung von So.lljS-Dichlorsteroiden, die bekanntlich wertvolle, entzündungshemmende Mittel sind.
Bisher wurden 9,11-Dichlorsteroide nach Verfahren hergestellt, die mehrere Stufen erfoiderten (britische Patentschrift 928 301). Bei einem Verfahren wird eine 11/i-Hydroxyverbindung verestert, der Ester zur Bildung der entsprechenden I901 '-Verbindung eliminiert,
und schließlich wird die 19(11 '-Doppelbindung diialogeniert Ein anderes, noch komplizierteres Verfahren geht aus von der 9,11-Oxidoverbindung, von dieser zur 9a-Chlor-ll/i-hydroxyverbindung, dann zur JJa-Chlor-ll-ketoverbindung, zur 9«-Chlor-ll«-hydroxyverbindung, zu einem 9a-Chlor-11 «-ester und schließlich zur 9a,\ l/i-Dichlorverbindung, wobei der letzte Chlorierungsaustausch mit konfigurationaler Inversion erfolgt. Diese und andere komplizierte Verfahren haben die Nachteile der zahlreichen Stufen, von denen einige sicherlich einzusparen sein müßten. Es wurde nun gefunden, daß 9u,l 1/i-Dichlorsteroide in einer einzigen Stufe aus 9«-unsubstituierten 11,-J-Hydroxyausgangsverbindungen hergestellt werden können. Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt im wesentlichen die Stufe einer Umsetzung eines 9«~unsubstituierten 11^-Hydroxysteroide mit einem Thionylchlorid und Chlor umfassenden Reagenz zur Herstellung des entsprechenden 9«,! !//-Dichlorsteroids. Erfindungsgemäß werden daher 9<i,l 1-Dichlorverbindüngen aus 9a-unsubstituierten 11/J-Hjdroxyverbindungen in einer einzigen Stufe hergestellt. Dieses Verfahren kann durch die folgende Gleichung der Steroid-Teilformeln dargestellt werden:
35
in welcher R1 für eine freie Hydroxygruppe oder eine übliche hydrolysierbare, veresterte Hydroxygruppe, Brom, Fluor oder Chlor steht, R2 eine freie Hydroxygruppe oder eine übliche hydrolylierbare veresterte Hydroxygruppe bedeutet und R3 für α-Methyl, 0-Methyl, Methylen oder eine freie Hydroxygruppe oder eine übliche hydrolysierbare, veresterte Hydroxygruppe oder zusammen mit R2 für die Gruppe
»teht, wobei R5 und R6 jeweils Wasserstoff, niedrig Alkyl, monocyclisches Cycloalkyl oder monocyclisches Aryl bedeuten, R4 für Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor steht und Z1 und Z2 jeweils eitle Kohlenstoff-KohlenstofT-Einfachbindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff'Doppelbindung bedeuten, als Ausgangsverbindung verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Thioh,, J^iorid und Chlor in praktisch gleichen molaren Mengen verwendet werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 9«-unsubstituiertes 11/f-Hydroxysteroid zusammen mit Thionylchlorid und Chlor umgesetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten flüssigen Reaktionsmedium sowie vorzugsweise in Anwesenheit eines tertiären Amins. Die Reaktion wird weiterhin durchgeführt bei Temperaturen zwischen etwa — 10 C oder weniger bis etwa 30 C oder mehr und für eine Dauer von etwa 1 Minute bis etwa 30 Minuten oder mehr. Es können höhere oder niedrigere Temperaturen und/oder längere Reaktionszeiten angewendet werden, was von der Wahl des Substrates, des (gegebenenfalls verwendeten) flüssigen Reaktionsmediums, des (gegebenenfalls verwendeten) tertiären Amins und anderen physikalischen Eigenschaften abhängt, die angewendet werden können, wie z. B. Rühren, Anwendung von über- oder unteratmosphärischem Druck. Im allgemeinen send diese äquivalenten Modifikationen üblich und dem Fachmann vertraut; als solches werden sie in die vorliegende Anmeldung aufgenommen.
Die gegebenenfalls verwendeten, inerten flüssigen Reaktionsmedien werden geliefert durch halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Dioxan; Sulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd. Diäthylsulfbxyd und Tetramethylen-
sulfoxyd; Carbonsäuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure und Trimethylessigsäure, oder geeignete Mischungen derselben.
Die gegebenenfalls verwendeten, tertiären Amine werden geliefert durch Pyridin, Dimethylanilin, Lutidin, Collidin, Trimethylamin, Triäthylamin usw. oder geeignete Mischungen derselben.
In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt die Reaktion sowohl mit einem inerten, flüssigen Reaktionsmedium als auch einem tertiären Amin. Dabei sind halogenierte Kohlenwasserstoffe und Pyridin besonders bevorzugt
Die Reaktion verbraucht die Reaktionsteilnehmer auf der Basis von 1 Mol 9a-unsubstituiertem 11/i-Hydroxyausgangssteroid pro Mol von jeweils Thionylchlorid und Chlor. Die zu verwendenden Mengen an Reaktionsttilnehmern sind jedoch nicht entscheidend, wobei etwas gewünschtes 9«,ll/i-Dich]orsteroidprodukt erhalten wird, wenn man irgendwelche Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer verwendet. In den bevorzugten Ausfuhrungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 0,9 bis 5.0 Mol oder mehr jeweils von Thionylchlorid und Chlor pro Mol Ausgangssteroid: das tertiäre Amin wird in Mengen von etwa 1 bis 100 oder mehr Mol pro Mol Ausgangssteroid verwendet; und das inerte flüssige Reaktionsmedium wird in Lösungsmittelmengen verwendet.
Bei der Durchführung des Verfahrens werden die Reaktionsteilnehmer in Berührung gebracht und in jeder beliebigen Reihenfolge oder Weise und innerhalb des gegebenen Temperaturbereiches für eine ausreichende Dauer zur Bildung des Produktes zusammengehalten. Nach der Reaktion kann das Produkt abgetrennt und nach üblichen Verfahren, wie Dekantieren, Filtrieren, Extrahieren, Verdampfen, Destillieren und Chromatographie isoliert werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Thionylchlorid und Chlor im inerten flüssigen Reaktionsmedium dispergiert, worauf die erhaltene Mischung zur Mischung des in demselben oder einem unterschiedlichen, inerten flüssigen Reaktionsmedium dispergierten Ausgangssteroids und tertiärem Amin zugegeben wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Herstellung der 9«,11/f-Dichlorsteroide allgemein. Die erhaltenen 9«,ll/y-Dichlorsteroidsprodukte sind bekannte Verbindungen, die als entzündungshemmende Mittel wertvoll sind. In einer bevorzugten Ausführungsform richtet sich die vorliegende Erfindung auf die Herstellung von 9a,ll/i-Dichlorsteroiden der folgenden Formel (A)
CH1 - R1
C-= O
Darin bedeutet R1 Hydroxy oder die üblichen, hydrolysierbären Ester desselben, Brom, Chlor oder Fluor, R2 steht für Hydroxy oder die üblichen, hydrolysierbären Ester desselben, R3 ist α-Methyl, /!-Methyl, Methylen, Hydroxy oder die üblichen, hydrolysierbären Ester desselben oder zusammen mit R2 die Gruppe
... O R5
... O R6
in welcher R5 und R6 jeweils für Wasserstoff, niedrig Alkyl, monocyclisches Cycloalkyl oder monocycli-
sches Aryl stehen, R4 bedeutet Wasserstoff, Methyl,
Chlor oder Fluor und Z1 und Z2 stehen jeweils für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder eine Kohlenstofl-Kohlenstoff-Doppelbindung.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, insbesondere gemäß der Formel (A), sind entzündungshemmende Mittel, die sich zur Behandlung von Kontaktdermatitis, Arthritis usw. eignen. Als solche können sie gemäß üblicher Technik in derselben Weise verwendet werden wie andere bekannte, entzündungshemmende Mittel, z. B. Fluocinolonacetonid.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten, 9<i-unsubstituierten 11/i-Hydroxysteroide enthalten vorzugsweise die gewünschten auszuarbeitenden Gruppen an den anderen Stellen des Moleküls. Diese wahlweisen, auszuarbeitenden Gruppen können jedoch gegebenenfalls nach dem erfindungsgemäßen Hauptverfahren im Zuge der Weiterverarbeitung eingeführt werden. So kann das erfindungsgemäße Verfahren mit ausgearbeiteten Ausgangsverbindungen oder Ausgangsverbindungen erfolgen, die nach der Hauptreaktion zu einer weiteren Ausarbeitung fähig sind, insbesondere mit dem Verbindungen der obigen Forme! (A). In der bevorzugten Ausführungsform wird die !"-ungesättigte Bindung nach der erfindungsgemäßen Reaktion, z. B. mit Chloranil, eingeführt, in ähnlicher Weise können andere Hydroxygruppen als die 11/f-Hydroxygruppen zweckmäßig während der Hauptreaktion, z. B. durch Bildung eines üblichen Esters, geschützt sein. Bei Verwendung einer 9r»-unsubstituierten 1 l/i,21-Dihydroxyausgangsverbindung wird z. B. das 9«.l l/i,21-Trichlorprodukt hergestellt.
Die 9<(-unsubstituierten 11/i-Hydroxyausgangsverbindungen sind bekannt und können nach per se bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Bezeichnung »übliche, hydrolysierbare Ester« in der vorliegenden Anmeldung bezieht sich auf solche hydrolysierbären carboxylischen Estergruppen, die üblicherweise in der Technik synthetischer Hormone verwendet werden; diese werden z.B. von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren hergeleitet. Die hydrolysierbären Carbonsäureester werden sowohl von substituierten als auch unsubstituicrten Kohlenwasserstoffcarbonsäuren hergeleitet. Diese Säuren können voll· ständig gesättigt sein oder ein unterschiedliches Maß ungesättigter Bindungen (einschließlich aromatischer) enthalten; sie können geradekettig, verzweigtkettig oder cyclisch sein und enthalten vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Weiterhin können sie durch funktionell Gruppen, wie Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit his zu 6 Kohlenstoffatomen, Äcyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino-, Halogengruppen usw. substituiert sein, die an
die Kohlen wasserstoShauptkette gebunden sind. Typische übliche, hydrolysierbare Ester sind somit das Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Caproat, önanthat, Caprylat, Pelargonat, Acrylai.. Undecanoat, Phenoxyacetat, Benzoat Phenylaceiat Diphenylacetat, Diäthylacetat Trimethylacetat, tert-Butylacetat, Trimethylhexanoat Methyhieopentylacetat Cyclohexylacetat, Cyclopentylpropionat Adamantoat, Glykolat Methoxyacetat, Hemisuccinai, Hemiadipat, Hemi-/i,/ä-dimethylglatarat Acetoxyacetat 2-Chlor-4-nitrobenzoat Aminoacetat Diäthylaminoacetat, Piperidinoacetat /i-Chlorpropionat Trichloracetat /Ϊ-Chlorbutyrat usw.
Die hier verwendete Bezeichnung »niedrig Alkyl« bedeutet Methyl, ÄthyL PropyL ButyL PentyL Hexyl und die verschiedenen Isomeren derselben. Die Bezeichnung »monocyclisches Cycloalkyl« bedeutet Cyclppentyl und Cyclohexyl. Die Bezeichnung »monocyclisches Aryl« bedeutet Phenyl und substituiertes Phenyl, wie p-MethylphenyL
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
3,6 g Thionylchlorid wurden in 250 ecm Tetrachlorkohlenstoff bei Zimmertemperatur dispergiert. Bei Zimmertemperatur wurde durch die erhaltene Mischung gasförmiges Chlor geleitet bis die in der Mischung dispergierte molare Chlormenge sich der anwesenden molaren Thionylchloridmenge näherte. Bei Zimmertemperatur wurde eine steroidale Lösung hergestellt indem man 23,8 g 6a-Fluor-16o.l7a-isopropylidendioxy-21 -acetoxy-pregna-M-dien-11/i-ol-3,20κϋοη in 100 ecm Methylenchlorid, die 4 ecm Pyridin enthielten, dispergierte. Dann wurde die Thionylchlorid-, Chlor-, Tetrachlorkohlenstoflmischung zur steroidalen Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur absatzweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die erhaltene Mischung 5 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser auf einen neutralen pH-Wert gewaschen. Die gewaschene Mischung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man als Produkt 6a-FIuor-9o,l 1/i-dichlor-16a,! 7a - isopropylidendioxy - 21 - acetoxypregnal,4-dien-3,20-dion. das durch Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan weiter gereinigt werden kann. Fp. = 240 bis 245° C (Zers.), Ausbeute 74%.
Beispiel 2
Jeweils ein molares Äquivalent Thionylchlorid und Chlor wurde in 11 Chloroform bei Zimmertemperatur dispergiert. Bei Zimmertemperatur wurden 10 MiIIimoJ 6a - Fluor-16«, 17« - isopropylidendioxy - 21 -chlorpregna-1,4 -dien-1 l/t -öl -3,20 -dion in lOOccm Chloroform, die 10 ecm Triethylamin enthielten, dispergiert Zu erhaltenen steroidalen Mischung wurden 10 ecm der Thionylchlorid-, Chlor-, Chloroformmischung bei Zimmertemperatur unter Rühren absatzweise zugegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde auf 00C abgekühlt und 1 Stunde unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten. Nach dieser Zeit wurde mit verdünnter Salzsäure und dann wiederholt mit Wasser neutral gewaschea. Die gewaschene Mischung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte als Produkt 6a-F!uor-9«J 1/i, 21 - trichlor - 16«, 17a - isopropylidendioxypregnal,4-dien-3,20-dion, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann. Fp. = 247 bis 2490C, Ausbeute 60%.
Beispiel 3
Beispiel 2 wurde unter Verwendung von MethyJenchlorid und Lutidin bei der Herstellung der steroidalen Mischung an Stelle von Chloroform und Triäthylamin wiederholt Weiterhin wurde die Reaktion ίο 5 Minuten bei 30° C durchgeführt; es wurden ähnliche Ergebnisse erzielt
Beispiel 4
Beispiel 2 wurde in Abwesenheit der tertiären Amins wiederholt, wobei ähnliche Ergebnisse erzielt wurden.
Beispiel 5
Beispiel 2 wurde in Abwesenheit von Chloroform wiederholt, wobei ähnliche Ergebnisse erzielt wurden.
Beispiel 6
Beispiel 4 wurde in Abwesenheit von Chloroform wiederholt wobei ähnliche Ergebnisse erzielt wurden.
Beispiel 7
Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei neben Chloroform Dioxan, Tetrahydrofuran oder Essigsäure verwendet wurde; in jedem Fall wurden ähnliche Ergebnisse erzielt
Beispiel 8
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung von 6.6-Difluor-9a,ll/y,17(i,21-tetrahydroxy-16a - methylpregn - 4 - en - 3,20 - dion - 21 - acetat als Ausgangsmaterial wiederholt und als Endprodukt 6,6 - Difluor - 9n,\\ß - dichlor - 17u,21 - dihydroxy-16a-methylpregn-4-en-3,20-dion-21 -acetat erhalten. Fp. = 235 bis 237" C, Ausbeute 60%.
Beispiel 9
Nach dem obigen Verfahren wurden die in Spalte B aufgeführten Ausgangsverbindungen mit Thionylchlorid und Chlor zur Bildung der unter C genannten Produkte behandelt
40
16«. 17«-Isopropylidendioxy-21 -chlorpregna-1,4-dien-l l/i-ol-3,20-dion
6a,21-Difluor-16a,
17n-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-11 /i-ol-3,20-dion
6-Chlor-16«, 17«-isopropylidendioxy-21 -acetoxy pregna-1,4,0-trien-l 1/f-ol-3,20-dion
6,21-Dichlor-16-i,
17a-isopropyliden-dioxypregna-1,4,6-trienll/J-ol-3,20-dion
9«, ll/i.21-Trichlor-16a. 17a-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3.20*dion, Fp. = 241 bis 253°C
6«,21 -Dinuor-9«, 11 /f-dichlor-16«, 17a-isopropy-Iidenoxypregnal,4-dien-3,20-dion,
Fp. = 260 bis 262° C
6,9«,ll/<-Trichlor-16«,
17a-isopropylidendioxy-21 -acetoxypregna'
1,4,6-trien-3,20-dion
Fp. = 234 bis 235° C
6,9a, 11 ß,21 -Tetrachlor-16a, 17a-isopropylidendioxypregna-1,4,6-trien-3,20-dion, Fp. = 220 bis 221°C
Fortsetzung
Pregna-l,4-dien-l Iß,
17a,2l4riol-3,20-dion
Pregna-1,4-dien-11/3,
17a,21 -triol-3,20-dion-21-acetat
11/3-Hydroxyprogesteron
9a, 11 ß-Dichlorpregnal,4-dien47a,21-diol-3,20-diön, Fp. = 238 bis 241° C (Zersetzung)
9a, 11/3-Dichlorpregnal,4-dien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat, Fp. = 246 bis 253° C (Zersetzung)
9a,ll/3-Dichlorprogesteron, Fp. = bis 177° C (Zersetzung) 11(8-Hydroxypregnal,4-dien-3,20-dion
H/3,17a-Dihydroxyprogesteron-17-acetat
ll/?,17a-Dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat
9a, 11/3-Dichlorpregnal,4-dien-3,20-dion, Fp. = 198 bis 208° C (Zersetzung)
9a,ll/3-Dichlor-17a-hy. droxyprogesteron-17-acetat, Fp. = 224 b 233° C (Zersetzung)
9a,l l/J-Dichlor-Ha-hy droxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat, Fp. = 230 bis 235° C (Zersetzung)
Äfe-Il^

Claims (5)

000 229 Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 9ct,l ljJ-Dichlorsteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß mau das entsprechende 9o-unsubstituierte 1 Ifi-Kydroxysteroid mit einem Thicnylchlorid und Chlor umfassenden Reagenz umsetzt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem inerten, flüssigen Reaktionsmedium, vorzugsweise einem chlorierten Kohlenwasserston*, durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Anwesenheit eines tertiären Amins, vorzugsweise Pyridin, durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von etwa -10 bis etwa 30° C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 9a-unsubstituiertes 11^-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel
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