DE3109459A1 - (delta)(pfeil hoch)9(pfeil hoch)(pfeil hoch)((pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch))(pfeil hoch)- und (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-21-chlor-20-keto-steroide der pregnan- und d-homo-pregnan-reihe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte fuer die synthese von hochwirksamen corticoiden - Google Patents

(delta)(pfeil hoch)9(pfeil hoch)(pfeil hoch)((pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch))(pfeil hoch)- und (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-21-chlor-20-keto-steroide der pregnan- und d-homo-pregnan-reihe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte fuer die synthese von hochwirksamen corticoiden

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DE3109459A1 DE19813109459 DE3109459A DE3109459A1 DE 3109459 A1 DE3109459 A1 DE 3109459A1 DE 19813109459 DE19813109459 DE 19813109459 DE 3109459 A DE3109459 A DE 3109459A DE 3109459 A1 DE3109459 A1 DE 3109459A1
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Description

Δ9*11 - und Δ -^l-Chlor^O-keto-steroide der Pregnan- und D-Homo-pregnan-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Ihre Vervendung als Zwischenprodukte für die Synthese von hochwirkaamen Corticoiden
310945Π
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Es ist bekannt, daß man Δ -20-keto-steroide durch ICrhitzen von entsprechenden 17e-Acyloxy-steroiden in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumacetat herstellen kann (Salce et al., J.Org.Chem. 2Σ (1970)l68l). Voraussetzung für diesen Reaktionsablauf ist jedoch, daß sowohl die 21-Stellung als auch die 17a-Stellung Acyloxyreste aufweisen. Erhitzt man nämlich unter den gleichen Bedingungen 17«-Acetoxy-4-pregnen-6a-methy]-3.20-dion, so wird die 17o-ständige Acyloxygruppe nicht abgespalten, währenddessen 17«-Acetoxy-21-hydroxy-/lpregnen-3.20-dion unter Transacylierung das 21-Acetat ergibt, ohne jedoch eine Δ -Doppelbindung zu erhalten (SoXo et al., J.Org. Chem. k^. (1980)2012).
Ist die 21-Stellung statt der Hydroxygruppe durch ein Chloratom substituiert, wird unter diesen Reaktionsbedingungen ebenfalls kein Δ -Eliminierungsprodukt erhalten (Solo, I.e.).
Des weiteren ist bekannt, daß man bei der Anwendung der vorgenannten Reaktionsbedingungen auf Uli. 17a-Dinitrooxy-21-acetoxy-20-keto-eteroide die eiitsprecherulon ungesättigten Δ9 (ll) * l6-2.
erhält (DE OS 2 236 115).
ungesättigten Δ -21-Acetoxy-20-keto-steroide
Ein direktes Verfahren zur Herstellung von Δ - und Δ -ungesättigten 21-Chlorsteroiden ist jedoch nicht bekannt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereitzustellen.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß man Verbindungen der Formel II mit Lithiumchlorid in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel auf Temperaturen oberhalb Raumtemperatur erhitzt.
Als bevorzugter Temperaturbereich hat sich der Bereich zwischen 60 und 100 C erwiesen.
Als dipolare apolare Lösungsmittel seien beispielsweise genannt Hexamethylphosphorsäuretriamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Dimethylacetamid. Insbesondere als geeignet haben sich Hexanie thylphosphorsäure tri amid und N-Methylpyrrolidon erwiesen.
Die Menge des verwendeten Lithiumchlorids ist in weiten Grenzen variabel. Zweckmäßigerweise werden 0,1 - 5> vorzugsweise 0,5-2 Grammäquivalente, bezogen auf das eingesetzte Steroid-Ausgangsmaterial, verwendet.
Der Verlauf der erfindungsgemäßen Reaktion war insofern nicht zu erwarten als neben der Substitution der Mesyloxygruppe an C-21 durch Chlor eine Eliminierung der 17a-Nitratgruppe erfolgt. Die erfindungsgemäße Reaktion verläuft über 21-Chlor-17<x-Nitrat-Zwischenprodukte , deren Weiterreaktion zu Δ -Eliminierungsprodukten nicht voraussehbar war, da entsprechende 21-Chlor-17a-Acyloxyderivate unter analogen Bedingungen keine Δ -Produkte liefern. Außerdem war die Δ -Einführung über 21-Chlor-17cc-Nitratverbindungen überraschend, da bisher Nitrateliminierungen nur in Gegenwart von 21-Acyloxygruppen beschrieben worden sind (DE OS 2 236 115). Versuche, 21-Chlor-17oc-Nitratsteroide mit Kaliumacetat/ Dimethylformamid in die entsprechenden Δ -Eliminierungs produkte zu überführen, mißlangen.
3 1 O 9 U 5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von hochwirksamen Corticoiden. So läßt sich beispielsweise aus dem 21-Chlork.9(11).l6-pregnatrien-3-20-dion in einem 5-stufigen Verfahren in hoher Ausbeute das bekannte Corticoid Halcinonid herstellen. Hierzu wird in der 1. Stufe das 21-Chlor-*i.9(ll) .l6-pregnatrien-3 .20-dion durch Glycolisierung mit Kaiiumpermanganat das 21-Chlor-I6oc.l7tt-dihydroxy-^. 9(11) -pregnadien-3. 20-dion erhalten. In der 2. Stufe wird die Verbindung mit Aceton zum 21-Chlor-l6a.17a-isopropylidendioxy-4.9(11)-pregnadien-3·20-dion ketalisiert. In der 3· Stufe wird dieses Ketal in wässriger Lösung mit N-Bromsuccinimid zum 9o-Brom-21-chlor-llß-hydroxy-l6a.17aisopropylidendioxy-ii-pregnen-3·20-dion hydroxybromiert.
In der k. Stufe wird das Bromhydrin mit Kaliumacetat/ Ethanol in das 21-Chlor-9ß«Hß-epoxy-l6a,17a-isopropylidendioxy-4-pregnen-3·20-dion überführt.
In der 5· Stufe wird das Kpoxid dann schließlich mit Fluorwasserstoff zum gewünschten 21-Chlor-9<*-f 1 uor-Ilß-hydroxy-l6a. 17o-isopropylidendioxy~'*-pregnen-3-20-dion geöffnet.
Die Verwendung des genannten Zwischenproduktes der Formel I hat somit insbesondere den Vorteil, daß man unter Anwendung von vergleichbaren Ausgangsverbindungen mit wesentlich weniger Reaktionsstufen und naturgemäß zu höheren Gesamtausbeuten zu dem gewünschten Endprodukt gelangt.
ι « m ·
-τ-- 3109453
"O '
Das nachfolgende Beispiel zeigt die Verwendung dieser Verbindung der Formal I als Zwischenprodukt.
Zu einer Lösung von 9,8 g 21-Chlor-4.9(11).16-pregnatrien-3·20-dion in 745 ml Aceton und 2,75 ml konzentrierter Ameisensäure wird bei O C eine Lösung von 4,5 g Kaliumpermanganat in 7^5 ml wässrigem Aceton (ο? % Aceton + 15 % Wasser) innerhalb 45 Minuten zugetropft. Anschließend saugt man über Natriumsulfat ab, wäscht den Rückstand in Methylenchlorid und gibt das Filtrat auf Wasser. Nach der üblichen Aufarbeitung engt man im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 10,8 g 21-Chlor-l6a.l7a-dihydroxy-4.9(H)-pregnadien-3·20-dion.
Schmelzpunkt 202,5 - 204 0C. faj^ +98 °.
15,3 g 21-Chlor-l6a.l7a-dihydroxy-4.9(li)-pregnadien-3·20-dion werden in ll40 ml Aceton und 5 ml 70 %±ger Perchlorsäure 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Nach der üblichen Aufarbeitung isoliert man 18,6 g 21-Chlor-l6a. 17a-isopropylidendioxy-4. 9 (H) -pregnadien-J.20-dion.
Schmelzpunkt 263 - 266 °C. f.
Eine Lösung von 1,0 g 21-Chlo.r-l6a. ^a-isopropylidendioxy-4.9(H)-pregnadien-3.20-dion in l6,9 ml Dioxan und 1,2 ml Wasser wird bei 20 C Innentemperatur mit 9OO mg N-Bromsuccinimid portionsweise versetzt. Nach Zugabe einer Lösung von 0,1 ml 70 %iger Perchlorsäure in 1,4 ral Wasser rührt man 45 Minuten bei Raumtemperatur weiter, neutralisiert bei +15 C Innentemperatur mit einer Lösung von 390 mg Natriumacetat und 250 mg
3109450
Natriumsulfit in 2,5 ml Wasser. Man fällt nach Zugabe von 15 ml Methanol das Reaktionsprodukt mit Wasser aus, saugt ab und trocknet den Rückstand im Vakuum. Ausbeute: 0,8 g 9a-Brom-21-Chlor-llß-hydroxy-l6a.l7aisopropylidendioxy-*l-pregnen-3· 20-dion. Schmelzpunkt I65 °C (Zersetzung). £<*Jq +1^0 °.
Eine Lösung von 700 mg 9a-Brom-21-chlor-llß-hydroxyl6o.l7o-isopropylidendioxy-^-pregnen-3«20-dion in 35 ml Ethanol wird mit 980 mg Kaliumacetat 55 Minuten refluxiert. Man engt im Vakuum zur Hälfte ein und arbeitet nach der Eiswasserfällung wie üblich auf. Ausbeute: 615 mg 21-Chlor-9ß.llß-epoxy-l6a.l7a-isopropylidendioxy-Λ-ρΓθ gnen-3♦20-dion. Schmelzpunkt 236 - 238 0C.
3,3 g 21-Chlor-9ß-llß-epoxy-l6a.l7a-isopropylidendioxy-4-pregnen-3·20-dion werden in 12,5 ml Fluorwasserstoff /Pyridin bei -15 °C 1 Stunde gerührt und nach der Eiswasserfällung wie üblich aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (O-I5 % Aceton) gereinigt. Ausbeute: 2,k g 2l-Chlor-9a-fluor-llßhydroxy-l6o.l7e-isopropylidendioxy-il:-pregnen-3 · 20-dion. Schmelzpunkt 267,5 - 269 °C M^ +l67 ° (Pyridin).
In gleicher Weise kann das bekannte 21-Chlor-9«-fluor-Ilß-hydroxy-l6a,17a~isopropylidendioxy-6a-methyl-l.ztpregnadien-3.20-dion (US PS 3.0^8.581) vorteilhaft unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden.
■HI-
Hierzu geht man von der Verbindung der Formel I 21-Chlor-6a-methyl-l.4.9(11).l6-pregnatetraen-3.20-dion aus und geht über die gleichen, bekannten Reaktionsstufen wie bei der zuvor beschriebenen Halcinonid-Synthese.
Das nachfolgende Beispiel soll diesen Syntheseweg erläutern.
200 mg 21-Chlor-6oc-methyl-1.4.9(H)-16-pregnatetraen-3-20-dion werden zu 210 mg 21-Chlor-l6a.17ct-dihyd.roxy-6a-methyl-l.4.9(ll)-pregnatrien-3·20-dion umgesetzt und aufgearbeitet. Schmelzpunkt 182-186 °C. % - +2,6 °.
16,7 S 21-Chlor-l6o£.17a-dihydroxy-6a-methyl-1.4.9(ll)-pregnatrien-3·20-dion werden in 1,2 1 Aceton und 5i3 ml 70 %iger Perchlorsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Wasserfällung wird wie üblich aufgearbeitet. Man isoliert 18,6 g 21-Chlor-l6cc. 17<x-isopropylidendioxy-6a-methyl-l.4.9(11)-pregnatrien-3.20-dion. Schmelzpunkt 231,5 - 233 °C. fij^ = +313 °.
Eine Lösung von 17,6 g 21-Chlor-l6α.l7cι-isopropylidendioxy-6a-methyl-1.4.9(ll)-pregnatrien-3.20-dion und l6,6 g N-Bromsuccinimid in I76 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 88 ml einer lOJiigen Perchlorsäure versetzt und 1 Stunde gerührt. Man rührt in Natriumsulfit-haltiges Wasser ein, filtriert ab und arbeitet wie üblich auf. Ausbeute 20,5 g 9a-Brom-21-chlor-llßhydroxy-l6a» ^oc-isopropylidendioxy-oci-niethyl-l.A-pregnadien-3·20-dion vom Schmelzpunkt I86 - I88 C. = +130 ° (Pyridin).
1915 g 9β-Brom-21-chlor-llß-hydroxy-l6o.l7<x-isopropylidendioxy-6o-methyl-1.4-pregnadien-3-20-dion werden in 975 ml Ethanol mit 27»3 S Kalivunacetat 3 Stunden refluxiert. Man engt zur Hälfte ein, gibt die Lösung auf Eisvrasser und arbeitet wie üblich auf. Man isoliert 11,3 g 21-Chlor-9ß.llß-epoxy-l6α.17α-isopropylidendioxy-6α-methyl-1.4t-pregnadien-3.20-dion vom Schmelzpunkt 191,5 - 193 °C = +95 °.
Zu 19 ml einer auf ~kO 0C abgekühlten Flußsaure/ Pyridin-Lösung gibt man 5»O g 21-Chlor-9ß.llß-epoxyl6a. 17Ä-isopropylidendioxy-6a-me thyl-1. 't-pregnadien-3.20-dion und rührt 3,5 Stunden bei -20 0C nach. Nach Aufarbeitung werden 3,8 g 21-Chlor-9ot-fluor-llß-hydroxy-16a. 17 α- isopropylidendioxy- 6 ct-me thyl-1. 't-pregnadien- 3- 20-
dion vom Schmelzpunkt 290,5 - 293 °C isoliert. 5 = 1JL1 O>
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
/Ii'
Beispiel 1
Eine Suspension von 28,5 g 21-Mesyloxy-llß.l7<x-dinitrooxy-4-pregnen-3·20-dion in 570 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird nach Zusatz von 126 g Lithiumchlorid 1,5 Stunden bei 8Ö C Badtemperatur gerührt und anschliessend auf eine Eiswasser-Kochsalzlösung gegeben. Man filtriert den Rückstand ab und wäscht nach. Das Rohprodukt wird an 1,2 kg Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0-70 % Essigester) chromatographiert. Ausbeute: 13,1 g 21-Chlor-^.9(11).l6-pregnatrien-3.20-dion. Schmelzpunkt 12915 - 131 °C 5 -195 °.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Eine Suspension von 21,9 g Hß.l7a-Dihydroxy-21-mesyloxy-^-pregnen-3·20-dion in 16% ml Acetanhydrid wird auf -25 C abgekühlt und tropfenweise mit 105 ml rauchender Salpetersäure versetzt. Nach dem Zutropfen rührt man 1 Stunde bei -15 °C weiter und gibt auf eine Eiswasser-KochsalzlÖBung. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser neutral und engt den gelösten Rückstand nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum ein. Rohausbeute: 29 ι 2 g 21-Mesyloxy-llß.l7tt-dinitrooxy-4-pregnen-3.20-dion. Schmelzpunkt 15^ - 156 C. 5 +73 °-
* «ft ·
Beispiel 2
7,2 g 21-Mesyloxy-llß.l7<x-riinitrooxy-1.4-pregnadien-3·20-dion werden analog Beispiel 1 zu 21-Chlor-1.4.9«(11)·l6-pregnatetraen-3.20-dion umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 3,6 g. Schmelzpunkt 136,5 - 138 °C 5 +l49 °.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Analog Beispiel 1 werden 5,8 g Ilß.l7a-Dihydroxy-21-mesyloxy-1.4-pregnadien-3.20-dion zu 21-Mesyloxy-llß.l7ßdinitrooxy-1.4-pregnadien-3·20-dion umgesetzt und aufgearbeitet. Rohausbeute: 7,8 g. Schmelzpunkt 151 C.
Beispiel 3
Unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen wird 1,0 g 21-Mesyloxy-6a-methyl-llß.l7a-dinitrooxy-1.4-pregnadien-3·20-dion zu 21-Chlor-6o-methyl-l.2l. 9(11) .16-pregnatetraen-3♦20-dion umgesetzt und aufgearbeitet. Man isoliert 486 mg 21-Chlor-6o-methyl-1.4.9(11).l6-pregnatetraen-3.20-dion vom Schmelzpunkt 204 - 206 0C.
A/g5 +94 °.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
5.75 g llß.l7a-Dihydroxy-2l-mesyloxy-6o-methyl-l.'t-pre,«;na dien-3.20-dion werden unter den Bedingungen de» Beispiels 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Rohausbeute: 6,3 S 21-Mesyloxy-6cc-methyl-llß.l7a-dinitrooxy-1.4-pregnadien~ 3.20-dion. Schmelzpunkt 164 0C.
Beispiel 4
Man behandelt unter den Bedingvingen des Beispiels 1 10,0 g 21-Mesyloxy-17a-nitrooxy-l.2i.9(ll)-pregnatrien mit Lifchiumehlorid und isoliert nach der Aufreinigung 5,6 g 21-Chlor-l./l.9(ll) .l6-pregnatetraen-3.20-dion vom Schmelzpunkt 136,5-138 °C.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Eine Lösung von 10 g 17a.21-Dihydroxy-1.k.9(11)-pregnatrien-3-20-dion in 10 ml Pyridin wird auf -20 °C abgekühlt und tropfenweise mit k ml Methansulfonsäurechlorid versetzt. Man rührt anschließend 2,5 Stunden bei -20 C weiter und arbeitet nach einer Eiswasserfällung wie üblich auf. Das Rohprodukt wird an 1,1 kg Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15 % Aceton) gereinigt.
Ausbeute: 9,5 g 17a-Hydroxy-21-mesyloxy-1.^.9(H)-pregnatrien-3·20-dion vom Schmelzpunkt 159 - l60 C.
Analog Beispiel 1 werden 9,0 g 17a-Hydroxy-21-mesyloxy-1-k.9(ll)-pregnatrien-3·20-dion mit einem Gemisch nus Aco tfinhydrid und rauchender Salpetersäure zu 10,3 g 21-Mesyloxy-17a-nitrooxy-1.4.9(11)-pregnatrien-3·20-dion umgesetzt. Schmelzpunkt 165,5 - 167 C.
Beispiel 5
7,0 g 6o-Fluor-21-mesyloxy-llß. 17<x-dinitrooxy-l .')-pregnadien~3·20-dion werden analog Beispiel 1 mit Lithiumchlorid behande-lt. Es werden 4,1 g 21-Chlor-6a-fluor-l.4.9(H)♦l6-pregnatetraen-3.20-dion erhalten. Schmelzpunkt I96 - 200 0C.
Das Ausgangsmaterial 6a-Fluor-21-mesyloxy-llß.l7o-dinitrooxy-1.4-pregnadien-3·20-dion wurde analog Beispielen 1 und k aus Ga-Fluor-llß.^a^l
pregnadien-3·20-dion hergestellt
Beispiel 6
Eine Lösung von 1,6 g 9a-Fluor-llß-hydroxy-21-mesyloxy-17<x-nitrooxy-4-pregnen-3.20-dion in 32 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird mit 7|O S Lithiumchlorid 0,5 Stunden bei 80 0C Badtemperatur gerührt. Nach der Eiskochsalzfällung filtriert man ab und arbeitet wie üblich auf. Das Rohprodukt wird an 75 g Kieselgel mit einem Hexan-Aceton-Gradienten (0-20 % Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 950 mg 21-Chlor-9<x-fluor-llßhydroxy-4.l6-pregnadien-3·20-dion. Schmelzpunkt: 220 - 223 °C.
' +175 °.
Herstellung des Auegangsmaterials:
14,O g 9a-Fluor-llß.l7a-dihydroxy-21-mesyloxy-4-pregnen-3·20-dion werden unter den Bedingungen des Beispiels L zu 10,9 g 9O"Fluor-llß-hydroxy-21-mesyloxy-17a-nitrooxy-4-pregnen-3·20-dion umgesetzt und aufgearbeitet. Schmelzpunkt 159 - l6l 0C.
Beispiel 7
Eine Suspension von 1,0 g 21-Mesyloxy-17<x-nitrooxy-4:-pregnen-3· 20-dion in 20 ml Hexatne thy !phosphorsäure triamid wird mit *t,37 g Lithiumchlorid 1,5 Stunden bei 80 C Badtemperatur gerührt. Nach Eis-Natriumchlorid-Fällung filtriert man ab und arbeitet den Rückstand wie üblich auf- Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12 % Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 590 mg 21-Chlor-4.l6-pregnadien-3.20-dion. Schmelzpunkt 167,5 - 169 °C
Beispiel 8
Unter den Bedingungen des Beispiel 1 werden 2,0 g <)a-Fluor-llß-hydroxy-21-mesyloxy-l6a-methyl-17a-nitrooxy-1.4-pregnadien-3.20-dion zu 930 mg 21-chlor-9oc-fluor-Ilß-hydroxy-l6-methyl-l. *t. lö-pregnatrien-^ · 20-dion umgesetzt und aufgearbeitet.
Schmelzpunkt 250 °C.
/o/ß5 +1^ ° (Pyridin).
Herstellung des Ausgangsmaterials:
2,0 g 9a-Fluor-llß.l7oc-dihydroxy-21-mesyloxy-l6a-methyl-1. ^-pregnadien-3 · 20-dion werden analog Beispiel 1 zu 1,3 S 9α-Fluor-llß-hydroxy-21-mesyloxy-l6α-methyl-17α-nitrooxy-l.^-pregnadien-3·20-dion umgesetzt und aufgearbeitet. Schmelzpunkt 121,5 - 123 °C. 5 +13 °C (Pyridin).
Beispiel 9
Analog Beispiel 1 werden 1,1 g 21-Meayloxy-17aocnitrooxy-D-homo-*t-pregnen-3 · 20-dion mit Lithiumchlorid in Hexamethylphosphorsauretriamid behandelt und aufgearbeitet. Ausbeute: 575 mg 21-Chlor-D-homok.17-pregnadien-3·20-dion vom Schmelzpunkt 132 133 °C
Herstellung des Ausgangsmaterials:
3,6 g 17«-Hydroxy-21-mesyloxy-D-hoino-^-pregnen-3.20-dion werden analog Beispiel 1 zu 4l·,3 g 21-Mesyloxy-17ae-nitrooxy-D-homo-4-pregnen-3·20-dion umgesetzt und aufgearbeitet.
Schmelzpunkt 151,5 - 153 °C.
Beispiel 10
Analog Beispiel 1 wird eine Suspension von 2,85 g 21-Mesyloxy-llß.l7a-dinitrooxy-^-pregnen-3.20-dion in 55 ml N-Methylpyrrolidon nach Zusetzen von 12,6 g Lithiumchlorid 2 Stunden bei 60 ° Badtemperatur gerührt und anschließend das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Ausbeute: 1,(H g 21-Chlor-4t. 9(11) . 16-pregnatrien-3.20-dion vom Schmelzpunkt 129 - 132 °C.

Claims (13)

  1. 31 OGZ+51
    Patentansprüche
    (Ώ Δ16- bzw. Δ17-:
    •21-Chlor-20-keto-steroide der allgemeinen Formel I
    (D,
    wobei
    η = 1 und 2 C^—- C2 und C MUaC1 CC-Doppelbindung,
    nine CC-Einfach- oder
    R1 Wasserstoff oder Hydroxy, R- Wasserstoff oder Methyl,
    R- Wasserstoff oder Fluor, wobei, falls R_ Fluor ist, Cq=ASsC1 eine CC-Einfachbindung ist und
    R. Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten.
  2. 2. 21-Chlor-4b. 9(11) .l6-pregnatrien-3. 20-dion
  3. 3- 21-Chlor-1.4.9·(ll).l6-pregnatetraen-3.20-dion
    k. 21-Chlor-6a-methyl-1.
  4. 4. 3.20-dion
    *l6-pregnatetraen-
  5. 5. 21-Chlor-l.k.9(11).l6-pregnatetraen-3·20-dion
  6. 6. 21-Chlor-6a-fluor-1.k.9(11).l6-pregnatetraen-3.20-dion
  7. 7. 21-Chlor-9a-fluor-llß-hydroxy-fl.l6-pregnadien-3.20-dion
  8. 8. 21-Chlor-4.l6-pregnadien-3·20-dion
  9. 9. 21-Chlor-9a-fluor-llß-hydroxy-l6-methyl-1.4.l6 pregnatrien-3·20-dion
  10. 10. 21~Chlor-D-homo-4.17-pre gnadien-3·20-dion
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von Δ - bzw. Δ -21 Chlor-20-keto-steroiden der allgemeinen Formel
    bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
    3109450
    daß man ein llß- und/oder 17«- bzw. 17aoc-Nitrooxy-21-mesyloxy-20-keto-steroid der allgemeinen Formel II
    (ID,
    wobei
    R , R und R. sowie C C und η die oben angegebene
    Bedeutung haben und Rj. für Wasserstoff oder die Nitrooxygruppe steht, mit Lithiumchlorid in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur, vorzugsweise 60 - 100 C, behände Lt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Hexamethylphosphorsauretriamid oder N-Methylpyrrolidon einsetzt.
  13. 13. Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I zur Herstellung von hochwirksamen Corticoiden.
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