CN113493486B - 一种哈西奈德及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种哈西奈德及其中间体的制备方法。本发明的哈西奈德中间体(即式N‑7化合物)的制备方法，包括：将式N‑3化合物与氯代试剂进行氯代反应，随后再与含氟试剂进行上氟反应，反应式如下；其中，所述氯代试剂选自芳香烃的磺酰氯，具体选自苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯和对氯苯磺酰氯中的至少一种，所述含氟试剂为氢氟酸。本发明的制备方法高效、绿色、环保，其缩短了生产周期，减少了大量废水，提高了收率，降低了生产成本，实现了清洁生产，产品哈西奈德的HPLC含量达到99.0％以上，任何杂质小于0.10％，收率达到100％以上。

Description

一种哈西奈德及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及化学药物合成领域，尤其是涉及一种哈西奈德及其中间体的制备方法。
背景技术
哈西奈德的化学名称为16α，17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-11β-羟基-21-氯-9-氟孕甾-4-烯-3，20-二酮，化学结构式如下。哈西奈德为高效含氟和氯的皮质类固醇，具有抗炎、抗瘙痒和血管收缩作用，其抗炎止痒的作用机理是提高β受体对儿茶酸胺的反应性，通过激活腺苷环化酶使cAMP生成增多，并抑制磷酸乙酯酶使cAMP破坏减少，结果使细胞中cAMP年浓度增高，同时又抑制组织胺的释放。
传统的哈西奈德合成方法是以醋酸三烯物为底物，经由双羟氧化、溴羟反应、环氧水解、上氟反应、缩酮、磺化、氯代等过程制备得到的。上氟反应至缩酮反应是以式N-3中间体为底物，用氢氟酸(70％HF)-DMF混合溶媒作为溶剂，在低温条件下进行上氟反应的；反应完毕后，用氨水调节pH值6.5-7.0，过滤出料，干燥后得式N-4化合物。将式N-4化合物投至丙酮体系中，室温下滴加70％高氯酸，反应完后，三乙胺中和、浓缩、降温、出料，得到式N-5化合物。将式N-5化合物投至DMF-三乙胺体系中与甲基磺酰氯反应，得到式N-6化合物，其在DMF体系中与无水氯化锂反应，得到哈西奈德。具体的反应步骤如下：
上述合成方法中，N-3→N-4的上氟反应体系用氨水中和，从而产生大量的高氨氮废水，造成环保压力；N-4→N-5是在高配比量的丙酮中反应的，且三乙胺中和，反应完全后浓缩需要大量能耗，操作步骤繁琐，同时产生大量的高氨氮废水；N-5→N-6是在二氯甲烷-三乙胺体系中与甲基磺酰氯反应的，甲基磺酰氯为剧毒品，且刺激性强，对环境污染严重；N-6→哈西奈德是在DMF体系中反应的，反应完水析，产生大量的高氨氮废水，不符合清洁生产理念。此外，上述方法得到的产品哈西奈德的HPLC含量为98.5％左右，杂质含量为0.2％左右，收率为80％左右，产品质量和收率仍有待提高。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种哈西奈德及其中间体的制备方法，该制备方法高效、绿色、环保，产品哈西奈德的HPLC含量达到99.0％以上，任何杂质小于0.10％，收率达到100％以上。
本发明第一方面提供式N-7化合物(即哈西奈德中间体)的制备方法，包括：将式N-3化合物与氯代试剂进行氯代反应，随后再与含氟试剂进行上氟反应；反应式如下：
本发明对上述反应采用的氯代试剂和含氟试剂不作严格限制；具体地，所述氯代试剂选自芳香烃的磺酰氯；更具体地，所述氯代试剂选自对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯和对氯苯磺酰氯中的至少一种，优选为对甲苯磺酰氯；所述含氟试剂为氢氟酸。
在本发明中，所述氯代反应包括：在保护气氛下，将式N-3化合物与氯代试剂在有机溶剂中混合，向混合溶液中滴加第一催化剂进行反应Ⅰ，随后加入第二催化剂进行反应Ⅱ。
在上述氯代反应中，N-3化合物与氯代试剂的质量比为1：(0.1-2)；有机溶剂选自碳原子数小于6的卤代烷中的至少一种，优选为二氯甲烷或三氯甲烷；所述第一催化剂选自有机碱中的至少一种，优选为三乙胺；第二催化剂选自醇中的至少一种，优选为甲醇；反应Ⅰ的温度为-20℃至20℃，优选为-5℃至5℃，反应Ⅰ的时间为4-6h；反应Ⅱ的温度为20-50℃，优选为30-35℃，反应Ⅱ的时间为8-12h；每1g式N-3化合物加入第一催化剂0.2-2mL，加入第二催化剂0.05-0.2mL。进一步地，降温至5℃以下滴加第一催化剂；此外，在反应Ⅱ结束后对反应产物进行水洗，并将有机层降温至0-10℃。
上述氯代反应在氯代烷体系中与氯代试剂反应，一步完成得到氯代物，减少废水排放，绿色环保。而现有工艺是在氯代烷体系中与剧毒品甲磺酰氯进行磺化反应，三乙胺催化，冲水析料，离心后产生大量废水，然后在二甲基甲酰胺体系中与氯化锂反应，反应彻底后，冲入大量水析料，产生含二甲基甲酰胺高氨氮废水，增大环保废水处理成本。
在本发明中，所述上氟反应包括：在保护气氛下，将氯代反应后的有机相与含氟试剂在抗氧化剂存在下进行上氟反应。
在上述上氟反应中，所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)和特丁基对苯二酚(TBHQ)中的至少一种；N-3化合物与抗氧化剂的质量比为1：(0.02-0.2)；每1g式N-3化合物加入含氟试剂0.2-2mL；上氟反应的温度为-20℃至0℃，更优选为-20℃至-15℃；所述上氟反应的时间为2-5h。进一步地，先向所述有机相中加入抗氧化剂，随后降温至-30℃至-20℃缓慢加入含氟试剂；此外，在上氟反应结束后调节反应产物的pH值为6.5-7.0，随后过滤、干燥。
上述上氟反应与氯代体系一锅完成，不经过中间体离心，操作简便，降低了劳动强度，体系中加抗氧化剂，大大减少了氢氟酸的用量，减少了含氟废水的的处理量，节约了成本。而现有上氟工艺体系采用大量氢氟酸溶液，既做溶剂有做反应原料，造成大量含氟废水产生，生产成本较高。
在本发明中，可以采用本领域的常规方法制备式N-3化合物；具体地，式N-3化合物是以醋酸三烯物为原料制备得到的，反应路线如下：
进一步地，式N-1化合物的制备方法包括：将醋酸三烯物加入到有机溶剂中，降温至-5-0℃后加入甲酸并搅拌，随后加入高锰酸钾溶液，在-5℃至0℃下反应5-15min；向反应产物中加入亚硫酸钠溶液，随后过滤、浓缩，干燥，得到式N-1化合物。
式N-2化合物的制备方法包括：将式N-1化合物加入到有机溶剂中，搅拌降温并加入高氯酸，随后在-5℃至0℃下多次加入二溴海因，在-5℃至0℃下反应0.5-1.5h；将反应产物加入亚硫酸钠溶液中，搅拌、离心、干燥，得到式N-2化合物。
式N-3化合物的制备方法包括：将式N-2化合物加入有机溶剂中，氮气置换多次后，搅拌降温-5℃至0℃，滴加氢氧化钠溶液，在-5℃至0℃下反应15-25min；向反应产物中滴加冰乙酸，调pH值至6.0-7.0，浓缩、水洗、离心、干燥，得到式N-3化合物。
本发明的第二方面提供一种哈西奈德的制备方法，包括：采用上述制备方法制备式N-7化合物，随后与乙酮进行缩酮反应；反应路线如下：
进一步地，所述缩酮反应包括：将式N-7化合物加入氯代烷和丙酮的混合体系中，随后滴加高氯酸进行缩酮反应；其中，每1g式N-7化合物加入氯代烷4-10mL，加入丙酮3-8mL，加入高氯酸0.2-1.0mL；所述缩酮反应的温度为20-25℃，反应时间为5-15min。
本发明的制备方法还包括：对所述缩酮反应的产物进行提纯；对提纯方法不作严格限制，提纯例如包括：对所述缩酮反应的产物进行中和、浓缩、干燥，得到哈西奈德粗品。进一步地，提纯还可以包括：将哈西奈德粗品加入到二氯甲烷和甲醇的混合体系中，升温搅拌溶清后加入活性炭回流20-40min，随后过滤、浓缩、干燥，得到哈西奈德精品。
本发明的制备方法克服了上述现有技术所存在的缺陷，提供了一种高效、绿色、环保的哈西奈德制备工艺，其缩短了生产周期，减少了大量废水，提高了收率，降低了生产成本，实现了清洁生产。
本发明哈西奈德制备工艺的整体路线如下：
更具体地，本发明的哈西奈德制备方法如下：
步骤一：在氮气保护下，将式N-3化合物加入有机溶剂(例如卤代烷)中，加入氯代试剂(例如对甲苯磺酰氯)，降温至5℃以下滴加碱催化剂(有机碱类)，在反应温度为-20℃到20℃下进行反应；反应结束后，加入催化剂(醇类)，升温至20-50℃继续反应，反应结束后，水洗两次，有机层降温至0-10℃，在氮气保护下，加入抗氧化剂(例如BHA、BHT、PG、TBHQ等)，继续降温至-30℃至-20℃，缓慢加入70％的氢氟酸溶液，加料完成后控制温度-20℃至0℃反应2-5小时，反应完毕后，用氢氧化钾溶液调节pH值6.5-7.0，过滤出料，干燥后，得到式N-7化合物。
步骤二：将式N-7化合物投至氯代烷与丙酮体系中，室温下滴加高氯酸(70％，即催化剂)，反应完后，中和、浓缩、降温、出料，得到哈西奈德粗品；经过有机溶剂重结晶，得到哈西奈德精品。
进一步地，上述步骤一的氯代、上氟过程中，投料比采用N-3：氯代试剂：碱催化剂：抗氧化剂：70％氢氟酸溶液＝1：0.1-2：0.2-2：0.02-0.2：0.2-2(w/w/v/w/v)；步骤二的缩酮过程中，投料比采用N-7：丙酮：催化剂＝1：3-8：0.5-1(w/v/v)。
更具体地，中间体式N-3化合物的制备方法如下：
步骤A：采用上式所示的醋酸三烯物(21-羟基孕甾-4,9(11),16(17)-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，由醋酸阿奈可他经过17-羟基消除反应制备)为原料制备中间体式N-1化合物；制备方法如下：
将醋酸三烯物加入到丙酮中，降温至-5-0℃，加入甲酸，搅拌5min，加入高锰酸钾溶液，控温-5-0℃反应10min，加入亚硫酸钠溶液，升温至40℃,过滤，将滤液减压浓缩至无丙酮，降温至10℃以下，离心出料，60℃干燥12h，得到N-1。
步骤B：采用中间体式N-1化合物制备中间体式N-2化合物：
将中间体式N-1化合物加入到DMF中，搅拌降温至-5℃，加入高氯酸，控温-5-0℃分三次加入二溴海因，30min内加完，保温-5-0℃反应1h，将反应液倒入亚硫酸钠溶液中，搅拌30min，离心出料，35℃干燥24h，得到中间体式N-2化合物。
步骤C：采用中间体式N-2化合物制备中间体式N-3化合物：
将中间体式N-2化合物加入到二氯甲烷和甲醇的混合溶媒中，氮气置换三次，搅拌降温至-5-0℃，滴加氢氧化钠溶液，控温-5-0℃反应20min，向反应液中滴加冰乙酸，调PH至6.0-7.0，减压浓缩二氯甲烷和甲醇至粘稠，冲入饮用水，搅拌30min，离心出料，60℃干燥12h，得中间体式N-3化合物。
在本发明中，所用的原料醋酸三烯物可以从市场直接购买得到；本发明中固体物料计量以g(克数)计量，以物料(g)表示；液体物料计量以mL(毫升)计量，以物料(mL)表示，物料之比w/v指g:mL，w/w指g:g，TLC指薄层色谱法，HPLC指高效液相色谱法。
与现有技术相比，本发明的有益效果至少包括：
1、本发明的工艺方法节能降耗、绿色环保，有效地简化了生产步骤，缩短了生产周期；
2、本发明的方法避免使用大量的高配比丙酮，消耗量明显降低；
3、本发明的方法不使用DMF，环境更加友好；
4、本发明的方法在产品质量和收率均具有明显的竞争力，经测试，本发明制备方法的产品HPLC含量达到99.0％以上，任何杂质小于0.10％，收率达到100％以上。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1中间体N-3的制备
本实施例提供中间体式N-3化合物的制备方法，步骤如下：
步骤A：由醋酸三烯物制备中间体N-1
将8.1g高锰酸钾加入到105ml水中，升温至40℃，搅拌溶解高锰酸钾，溶解完加入300ml丙酮，搅拌降温至-5℃左右，得到高锰酸钾溶液；备用。
将9g亚硫酸钠加入到75ml水中，搅拌溶解，得到亚硫酸钠溶液；备用。
将15g醋酸三烯物加入到600ml丙酮中，降温至-5℃左右，加入5.4ml甲酸，搅拌5min，加入上述配制好的高锰酸钾溶液，控温-5℃左右反应10min，加入配制好的亚硫酸钠溶液，升温至40℃，过滤，将滤液减压浓缩至无丙酮，降温至10℃以下，离心出料，60℃干燥12h，得到14.5g式N-1化合物；经检测，色谱纯度为98.2％，收率为96.7％。
步骤B：由中间体N-1制备中间体N-2
将14g式N-1化合物加入到70mlDMF中，搅拌降温至-5℃，加入2.1ml高氯酸，控温-5-0℃分三次加入11.2g二溴海因，30min内加完，保温-5℃左右反应1h，将反应液倒入上述配制好的亚硫酸钠溶液中，搅拌30min，离心出料，35℃干燥24h，得到17.0g式N-2化合物；经检测，色谱纯度为97.8％，收率为121.4％。
步骤C：由中间体N-2制备中间体N-3
将4.5g氢氧化钠加入到9ml水中，搅拌溶解，得到氢氧化钠溶液；备用。
将17g式N-2化合物加入到102ml二氯甲烷和119ml甲醇的混合溶媒中，氮气置换三次，搅拌降温至-5℃左右，滴加上述氢氧化钠溶液，20min内滴完，控温-5℃左右反应20min，向反应液中滴加10ml冰乙酸，调pH值至6.5左右，减压浓缩二氯甲烷和甲醇至粘稠，冲入72ml饮用水，搅拌30min，离心出料，60℃干燥12h，得到13.5g式N-3化合物；经检测，色谱纯度为98.5％，收率为79.4％。
实施例2哈西奈德的制备
本实施例提供哈西奈德的制备方法，步骤如下：
步骤A：制备中间体N-7
将60g氢氧化钾溶解到300ml水中，搅拌溶清，得到氢氧化钾溶液；备用。
在氮气保护下，将160ml三氯甲烷、20g式N-3化合物和20g对甲苯磺酰氯加入反应瓶中，降温至-5℃左右，滴加25ml二乙胺，30分钟内滴完，于-5℃左右下反应5小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.35处几乎无斑点，加入2ml甲醇，升温至30℃左右，保温反应10小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.65处几乎无斑点，用100ml饮用水洗涤两次，有机层降温至10℃以下，氮气保护下，加入抗氧化剂BHT1g，继续降温至-30℃左右缓慢加入30ml70％的氢氟酸溶液，加料完成后控制温度-20℃左右反应5小时，反应完毕后，缓慢滴加氢氧化钾溶液，调节pH值6.5左右，控制温度10℃以下，1h内加完，过滤出料，干燥后，得到22.6g中间体式N-7化合物；经检测，色谱纯度为96.2％，收率为113％。
步骤B：制备哈西奈德粗品
将22gN-7加入到110ml二氯甲烷和66ml丙酮中，控制温度20℃左右下滴加6ml高氯酸，滴加完，反应10分钟，用亚硫酸钠溶液中和至pH值6.5左右，减压浓缩反应液，过滤，干燥，得到24.2g哈西奈德粗品；经检测，色谱纯度为97.2％，收率为110％。
步骤C：制备哈西奈德精品
将22g哈西奈德粗品加入到220ml二氯甲烷和220ml甲醇中，升温搅拌溶清后加入1g活性炭回流30分钟，过滤，减压浓缩滤液，过滤，干燥后，得到哈西奈德精品20.1g；经检测，色谱纯度为99.3％，收率为91.4％。
实施例3哈西奈德的制备
本实施例提供哈西奈德的制备方法，步骤如下：
步骤A：制备中间体N-7
将60g氢氧化钾溶解到300ml水中，搅拌溶清，得到氢氧化钾溶液；备用。
在氮气保护下，将160ml二氯甲烷、20g式N-3化合物和18g对甲苯磺酰氯加入反应瓶中，降温至0℃左右，滴加25ml三乙胺，30分钟内滴完，于0℃左右反应5小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.35处几乎无斑点，加入2ml甲醇，升温至35℃左右，保温反应10小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.65处几乎无斑点，用100ml饮用水洗涤两次，有机层降温至10℃以下，氮气保护下，加入抗氧化剂BHT1g，继续降温至-20℃左右缓慢加入30ml70％的氢氟酸溶液，加料完成后控制温度-15℃左右反应5小时，反应完毕后，缓慢滴加上述氢氧化钾溶液，调节pH值7.0左右，控制温度10℃以下，1h内加完，过滤出料，干燥后，得到23.0g中间体N-7；经检测，色谱纯度为95.8％，收率为115％。
步骤B：制备西奈德粗品
将22g式N-7化合物加入到110ml二氯甲烷和66ml丙酮中，控制温度25℃左右滴加6ml高氯酸，滴加完，反应10分钟，用亚硫酸钠溶液中和至pH6左右，减压浓缩反应液，过滤，干燥后，得到24.0g哈西奈德粗品；经检测，色谱纯度为97.2％，收率为109％。
步骤C：制备哈西奈德精品
将22g哈西奈德粗品加入到220ml二氯甲烷和220ml甲醇中，升温搅拌溶清后加入1g活性炭回流30分钟，过滤，减压浓缩滤液，过滤，干燥后，得到哈西奈德精品20.0g；经检测，色谱纯度为99.4％，收率为90.9％。
实施例4哈西奈德的制备
本实施例提供哈西奈德的制备方法，步骤如下：
步骤A制备中间体N-7
将60g氢氧化钾溶解到300ml水中，搅拌溶清，得到氢氧化钾溶液；备用。
在氮气保护下，将160ml三氯甲烷、20g式N-3化合物和18g对甲苯磺酰氯加入反应瓶中，降温至0℃左右，滴加25ml三乙胺，30分钟内滴完，于0℃左右反应5小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.35处几乎无斑点，加入2ml甲醇，升温至30℃左右，保温反应10小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.65处几乎无斑点，用100ml饮用水洗涤两次，有机层降温至10℃以下，氮气保护下，加入抗氧化剂BHT1g，继续降温至-25℃缓慢加入30ml70％的氢氟酸溶液，加料完成后控制温度-20℃左右反应5小时，反应完毕后，缓慢滴加氢氧化钾溶液，调节pH值6.5，控制温度10℃以下，1h内加完，过滤出料，干燥后，得到22.6g中间体N-7；经检测，色谱纯度为96.1％，收率为113％。
步骤B：制备哈西奈德粗品
将22gN-7加入到110ml二氯甲烷和66ml丙酮中，控制温度20℃下滴加6ml高氯酸，滴加完，反应10分钟，亚硫酸钠溶液中和至pH6.5左右,减压浓缩反应液，过滤，干燥后，得到24.6g哈西奈德粗品；经检测，色谱纯度为97.1％，收率为112％。
步骤C：制备哈西奈德精品
将22g哈西奈德粗品加入到220ml二氯甲烷和220ml甲醇中，升温搅拌溶清后加入1g活性炭回流30分钟，过滤，减压浓缩滤液，过滤，干燥后，得到哈西奈德精品20.3g；经检测，色谱纯度为99.1％，收率为92.2％。
实施例5：哈西奈德的制备
本实施例提供哈西奈德的制备方法，步骤如下：
步骤A：制备中间体N-7
将60g氢氧化钾溶解到300ml水中，搅拌溶清，得到氢氧化钾溶液；备用。
在氮气保护下，将160ml二氯甲烷、20gN-3和20g对甲苯磺酰氯加入反应瓶中，降温至-5℃，滴加20ml三乙胺，30分钟内滴完，于-5℃下反应5小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.35处几乎无斑点，加入2ml甲醇，升温至35℃，保温反应10小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.65处几乎无斑点，用100ml饮用水洗涤两次，有机层降温至10℃以下，氮气保护下，加入抗氧化剂BHT1g，继续降温至-20℃缓慢加入30ml70％的氢氟酸溶液，加料完成后控制温度-15℃反应5小时，反应完毕后，缓慢滴加氢氧化钾溶液，调节pH值7.0，控制温度10℃以下，1h内加完，过滤出料，干燥后，得到22.0g中间体N-7；经检测，色谱纯度为96.0％，收率为110％。
步骤B：制备哈西奈德粗品
将22gN-7加入到100ml二氯甲烷和66ml丙酮中，控制温度25℃下滴加6ml高氯酸，滴加完，反应10分钟，亚硫酸钠溶液中和至pH7，减压浓缩反应液，过滤，干燥后，得到24.0g哈西奈德粗品；经检测，色谱纯度为97.5％，收率为109％。
步骤C：制备哈西奈德精品
将22g哈西奈德粗品加入到220ml二氯甲烷和220ml甲醇中，升温搅拌溶清后加入1g活性炭回流30分钟，过滤，减压浓缩滤液，过滤，干燥后，得到哈西奈德精品20.5g；经检测，色谱纯度为99.4％，收率为93.2％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (9)

1.式N-7化合物的制备方法，其特征在于，包括：将式N-3化合物与氯代试剂进行氯代反应，随后再与含氟试剂进行上氟反应；
反应式如下：
；
所述氯代试剂为对甲苯磺酰氯，所述含氟试剂为氢氟酸；
所述氯代反应包括：在保护气氛下，将式N-3化合物与氯代试剂在有机溶剂中混合，向混合溶液中滴加第一催化剂进行反应Ⅰ，随后加入第二催化剂进行反应Ⅱ；N-3化合物与氯代试剂的质量比为1：（0.1-2）；所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；所述第一催化剂为三乙胺；所述第二催化剂为甲醇；所述反应Ⅰ的温度为-5℃至5℃；所述反应Ⅰ的时间为4-6h；所述反应Ⅱ的温度为30-35℃；所述反应Ⅱ的时间为8-12h；每1g式N-3化合物加入第一催化剂0.2-2mL，加入第二催化剂0.05-0.2mL；降温至5℃以下滴加第一催化剂；在反应Ⅱ结束后对反应产物进行水洗，并将有机层降温至0-10℃；所述上氟反应包括：在保护气氛下，将氯代反应后的有机相与含氟试剂在抗氧化剂存在下进行上氟反应；其中，所述抗氧化剂为二丁基羟基甲苯；N-3化合物与抗氧化剂的质量比为1：（0.02-0.2）；每1g式N-3化合物加入含氟试剂0.2-2mL；所述上氟反应的温度为-20℃至-15℃；所述上氟反应的时间为2-5h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，先向所述有机相中加入抗氧化剂，随后降温至-30℃至-20℃缓慢加入含氟试剂；在上氟反应结束后调节反应产物的pH值为6.5-7.0，随后过滤、干燥。
3.根据权利要求1-2任一所述的制备方法，其特征在于，式N-3化合物是以醋酸三烯物为原料制备得到的，反应路线如下：
。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式N-1化合物的制备方法包括：
将醋酸三烯物加入到有机溶剂中，降温至-5-0℃后加入甲酸并搅拌，随后加入高锰酸钾溶液，在-5℃至0℃下反应5-15min；
向反应产物中加入亚硫酸钠溶液，随后过滤、浓缩，干燥，得到式N-1化合物。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式N-2化合物的制备方法包括：
将式N-1化合物加入到有机溶剂中，搅拌降温并加入高氯酸，随后在-5℃至0℃下多次加入二溴海因，在-5℃至0℃下反应0.5-1.5h；
将反应产物加入亚硫酸钠溶液中，搅拌、离心、干燥，得到式N-2化合物。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式N-3化合物的制备方法包括：
将式N-2化合物加入有机溶剂中，氮气置换多次后，搅拌降温-5℃至0℃，滴加氢氧化钠溶液，在-5℃至0℃下反应15-25min；
向反应产物中滴加冰乙酸，调pH值至6.0-7.0，浓缩、水洗、离心、干燥，得到式N-3化合物。
7.一种哈西奈德的制备方法，其特征在于，包括：采用权利要求1-6任一所述的制备方法制备式N-7化合物，随后与乙酮进行缩酮反应；
反应路线如下：
。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述缩酮反应包括：将式N-7化合物加入氯代烷和丙酮的混合体系中，随后滴加高氯酸进行缩酮反应；每1g式N-7化合物加入氯代烷4-10mL，加入丙酮3-8mL，加入高氯酸0.2-1.0mL；所述缩酮反应的温度为20-25℃，反应时间为5-15min。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，还包括：对所述缩酮反应的产物进行提纯；所述提纯包括：对所述缩酮反应的产物进行中和、浓缩、干燥，得到哈西奈德粗品；所述提纯还包括：将哈西奈德粗品加入到二氯甲烷和甲醇的混合体系中，升温搅拌溶清后加入活性炭回流20-40min，随后过滤、浓缩、干燥，得到哈西奈德精品。
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