CN106749493A - 一种哈西奈德中间体的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种哈西奈德中间体的制备工艺，采用氢氟酸‑丙酮混合溶媒作为溶剂，在零下40℃至零下30℃缓慢加入中间体N‑3，加料完成后反应4‑8小时，回温至零下5‑0℃，继续反应10‑30min，反应完毕后，将反应液缓慢加入至碳酸钾溶液中，调节PH值7.0‑7.5，过滤出料，干燥后，得到式N‑5所示结构的哈西奈德中间体。本制备工艺采用一锅法生产，有效的简化了生产步骤，缩短了生产周期；环境更加友好。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成，特别涉及一种哈西奈德中间体的制备工艺，属于化学制药技术领域。
背景技术
哈西奈德的化学名称为：16α，17-[（1-甲基亚乙基）双（氧）]-11β-羟基-21-氯-9-氟孕甾-4-烯-3，20-二酮，为高效含氟和氯的皮质类固醇，具有抗炎、抗瘙痒和血管收缩作用，其抗炎止痒的作用机理是提高β受体对儿茶酸胺的反应性，通过激活腺苷环化酶使cAMP生成增多，并抑制磷酸乙酯酶使cAMP破坏减少，结果使细胞中cAMP年浓度增高，同时又抑制组织胺的释放。哈西奈德中间体N-5是制作哈西奈德的原料，其化学结构式为：
哈西奈德中间体N-5是以中间体N-3为底物，用氢氟酸(70%HF)-DMF混合溶媒作为溶剂，在低温条件下进行上氟反应的；反应完毕后，将反应液缓慢加入至已配置好的碳酸钾溶液中，调节PH值7.0-7.5，过滤出料，干燥后得中间体N-4，将中间体N-4投至丙酮体系中，室温下滴加高氯酸（70%），反应完，三乙胺中和，浓缩，降温，出料，得到中间体N5。中间体N-3、中间体N-4结构具体如下所示：
上述制备方法存在以下缺陷：一是从中间体N4 →中间体N-5是在高配比量的丙酮中反应的，丙酮是易制毒物质，受国家管控；二是反应完全后浓缩需要大量能耗，操作步骤繁琐，生产周期较长；三是含DMF的废水较难处理，增加了环保压力。
发明内容
本发明的目的在于克服目前N-5所示的哈西奈德中间体制备过程中存在的上述缺陷，提供一种哈西奈德中间体的制备工艺。
为实现本发明的目的，采用了下述的技术方案：一种哈西奈德中间体的制备工艺，所述的哈西奈德中间体具有下式N-5所示的结构，采用具有下式结构的中间体N-3为原料制备，
采用以下制备工艺：采用氢氟酸-丙酮混合溶媒作为溶剂，在零下40℃至零下30℃缓慢加入中间体N-3，加料完成后反应4-8小时，回温至零下5-0℃，继续反应10-30min，反应完毕后，将反应液缓慢加入至碳酸钾溶液中，调节PH值7.0-7.5，过滤出料，干燥后，得到式N-5所示结构的哈西奈德中间体，进一步的，所述的氢氟酸的质量浓度为70%，氢氟酸与丙酮的体积比为10:1。
本发明的积极有益技术效果在于：本制备工艺采用一锅法生产，有效的简化了生产步骤，缩短了生产周期；二是避免使用大量的高配比丙酮，消耗量明显降低；三是不在使用DMF，环境更加友好。
具体实施方式
为了更充分的解释本发明的实施，提供本发明的实施实例，这些实施实例仅仅是对本发明的阐述，不限制本发明的范围。本发明所提供的哈西奈德的中间体的制备工艺指中间体N-5的制备工艺。
首先提供一种本发明涉及的中间体N-3的制备方法。中间体N-3的制备方法如下：
A：采用下式所示的醋酸三烯物为原料制备下式所示的中间体N-1；
制备方法如下：
将醋酸三烯物加入到丙酮中，降温至-5-0℃，加入甲酸，搅拌5min，加入高锰酸钾溶液，控温-5-0℃反应10min，加入亚硫酸钠溶液，升温至40℃,过滤，将滤液减压浓缩至无丙酮，降温至10℃以下，离心出料，60℃干燥12h，得到中间体N-1；
B：采用中间体N-1制备下式所示的中间体N-2；
将中间体N-1加入到DMF中，搅拌降温至-5℃，加入2.1ml高氯酸，控温-5-0℃分三次加入11.2g二溴海因，30min内加完。保温-5-0℃反应1h，将反应液倒入亚硫酸钠溶液中，搅拌30min，离心出料，35℃干燥24h，得到中间体N-2；
C：采用中间体N-2制备中间体N-3；
将中间体N-2加入到二氯甲烷和甲醇的混合溶媒中，氮气置换三次，搅拌降温至-5-0℃，滴加氢氧化钠溶液，控温-5-0℃反应20min，向反应液中滴加冰乙酸，调PH至6.0-7.0，减压浓缩二氯甲烷和甲醇至粘稠，冲入饮用水，搅拌30min，离心出料，60℃干燥12h，得中间体N-3。
实施例1：中间体N-3的制备
A：由醋酸三烯物制备中间体N-1；
将8.1g高锰酸钾加入到105ml水中，升温至40℃，搅拌溶解高锰酸钾，溶解完加入300ml丙酮，搅拌降温至-15-20℃,备用。将9g亚硫酸钠加入到75ml水中，搅拌溶解，备用。
将15g醋酸三烯物加入到600ml丙酮中，降温至-5-0℃，加入5.4ml甲酸，搅拌5min，加入配制好的高锰酸钾溶液，控温-5-0℃反应10min，加入配制好的亚硫酸钠溶液，升温至40℃,过滤，将滤液减压浓缩至无丙酮，降温至10℃以下，离心出料，60℃干燥12h，得到中间体N-1，14.5g，色谱纯度：98.2%，收率96.7%；
B：由中间体N-1制备中间体N-2；
将14gN-1加入到70mlDMF中，搅拌降温至-5℃，加入2.1ml高氯酸，控温-5-0℃分三次加入11.2g二溴海因，30min内加完。保温-5-0℃反应1h，将反应液倒入配制好的亚硫酸钠溶液中，搅拌30min，离心出料，35℃干燥24h，得到中间体N-2，17.0g，色谱纯度：97.8%，收率121.4%；
C：由中间体N-2制备中间体N-3；
将4.5g氢氧化钠加入到9ml水中，搅拌溶解，备用。将17gN-2加入到102ml二氯甲烷和119ml甲醇的混合溶媒中，氮气置换三次，搅拌降温至-5-0℃，滴加氢氧化钠溶液，20min内滴完，控温-5-0℃反应20min，相反应液中滴加10ml冰乙酸，调PH至6.0-7.0，减压浓缩二氯甲烷和甲醇至粘稠，冲入72ml饮用水，搅拌30min，离心出料，60℃干燥12h，得到中间体N-3，13.5g，色谱纯度：98.5%，收率79.4%。
实施例2：中间体N-5的制备
将130g碳酸钾溶解到400ml水中，搅拌溶清，备用。将50ml氢氟酸（70%HF）和5ml丙酮加入到100ml的塑料瓶中，搅拌均匀，降温至-40--30℃，控制温度-40--30℃内，1h内加入10g底物中间体N-3，加完，控温-35--30℃反应5h，回温至-5-0℃，反应10min，将反应液缓慢加入至已配置好的碳酸钾溶液中，控制温度10℃以下，1h内加完，调节PH值7.0-7.5，过滤出料，干燥后，得中间体N-5粗品10.35g，色谱纯度：96.2% 。
实施例3： 中间体N-5的制备
将130g碳酸钾溶解到400ml水中，搅拌溶清，备用。将50ml氢氟酸（70%HF）和10ml丙酮加入到100ml的塑料瓶中，搅拌均匀，降温至-40--30℃，控制温度-40--30℃内，1h内加入10g中间体底物N-3，加完，控温-35--30℃反应5h，回温至-5-0℃，反应10min，将反应液缓慢加入至已配置好的碳酸钾溶液中，控制温度10℃以下，1h内加完，调节PH值7.0-7.5，过滤出料，干燥后，得中间体N-5粗品10.41g，色谱纯度：96.7% 。
实施例4： 中间体N-5的制备
将130g碳酸钾溶解到400ml水中，搅拌溶清，备用。将50ml氢氟酸（70%HF）和5ml丙酮加入到100ml的塑料瓶中，搅拌均匀，降温至-40--30℃，控制温度-40--30℃内，1h内加入10g中间体底物N-3，加完，控温-35--30℃反应5h，回温至-5-0℃，反应10min，将反应液缓慢加入至已配置好的碳酸钾溶液中，控制温度10℃以下，1h内加完，调节PH值7.0-7.5，过滤出料，干燥后，得中间体N-5粗品10.39g，色谱纯度：97.1% 。
实施例5：中间体N-5的制备
将130g碳酸钾溶解到400ml水中，搅拌溶清，备用。将50ml氢氟酸（70%HF）和10ml丙酮加入到100ml的塑料瓶中，搅拌均匀，降温至-40--30℃，控制温度-40--30℃内，1h内加入10g底物中间体N-3，加完，控温-35--30℃反应5h，回温至-5-0℃，反应10min，将反应液缓慢加入至已配置好的碳酸钾溶液中，控制温度10℃以下，1h内加完，调节PH值7.0-7.5，过滤出料，干燥后，得中间体N-5粗品10.46g，色谱纯度：97.5% 。
实施例6：中间体N-5的制备
将130g碳酸钾溶解到400ml水中，搅拌溶清，备用。将50ml氢氟酸（70%HF）和10ml丙酮加入到100ml的塑料瓶中，搅拌均匀，降温至-40--30℃，控制温度-40--30℃内，1h内加入10g底物中间体N-3，加完，控温-35--30℃反应5h，回温至-5-0℃，反应30min，将反应液缓慢加入至已配置好的碳酸钾溶液中，控制温度10℃以下，1h内加完，调节PH值7.0-7.5，过滤出料，干燥后，得中间体N-5粗品10.36g，色谱纯度：96.8% 。
本发明中的醋酸三烯物为名称为：21-羟基孕甾-4,9(11),16（17）-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，可由醋酸阿奈可他经过17-羟基消除反应制备。 具体为：将醋酸阿奈可他和吡啶加入到消除反应瓶中，搅拌，液氮降温至-15--20℃，加入N-氯代琥珀酰亚胺，降温至-45--40℃，控制温度在-30℃以下，分三次通进SO2，通完后保温反应半小时。保温结束，将反应液抽入稀释水中，搅拌2小时，静置8h。离心出料，60℃干燥12h，得到醋酸三烯物。
在详细说明本发明的实施方式之后，熟悉该项技术的人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围，且本发明亦不受限于说明书中所举实例的实施方式。
Claims (2)
1.一种哈西奈德中间体的制备工艺，所述的哈西奈德中间体具有下式N-5所示的结构，采用具有下式结构的中间体N-3为原料制备，
其特征在于采用以下制备工艺：采用氢氟酸-丙酮混合溶媒作为溶剂，在零下40℃至零下30℃缓慢加入中间体N-3，加料完成后反应4-8小时，回温至零下5-0℃，继续反应10-30min，反应完毕后，将反应液缓慢加入至碳酸钾溶液中，调节PH值7.0-7.5，过滤出料，干燥后，得到式N-5所示结构的哈西奈德中间体。
2.根据权利要求1所述的一种哈西奈德中间体的制备工艺，其特征在于：所述的氢氟酸的质量浓度为70%，氢氟酸与丙酮的体积比为10:1。
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