CN102850379B

CN102850379B - 甲氧头孢中间体7-mac的合成方法

Info

Publication number: CN102850379B
Application number: CN201210315063.7A
Authority: CN
Inventors: 李德江; 龚大春; 陈义兴; 王艳玲; 张义军
Original assignee: China Three Gorges University CTGU
Current assignee: Hubei Weidehe Innovative Material Technology Co ltd
Priority date: 2012-08-30
Filing date: 2012-08-30
Publication date: 2015-08-12
Anticipated expiration: 2032-08-30
Also published as: CN102850379A

Abstract

本发明提供了甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，以7-ACA为原料，与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑反应得到中间体I；中间体I与新制的二苯基重氮甲烷反应得中间体II；中间体II与3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛作用得中间体III；中间体III与复合型氧化剂、甲醇反应得中间体IV，中间体IV与Girard T试剂反应得7-MAC，总收率达到61%~65%，液相纯度达到 99.20%。本发明所使用的原料易得、工艺先进、易于工业化生产，是一种改良的7-MAC合成方法。

Description

甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法

技术领域

本发明属于头孢药物中间体领域，具体涉及一种头孢中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(简称：7-MAC)的合成方法。

背景技术

7-MAC，化学全称为7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，是合成头孢美唑、头孢替坦二钠、头孢布宗钠的关键中间体，近年来，对甲氧头孢中间体的需求越来越大。汪令等人以7-TMCA为原料，先对7β位的氨基进行结构修饰，然后上保护基，在7α位上甲氧基，最后脱去氨基上的保护基，得到7-MAC，总收率30.2％，该合成路线，反应条件容易控制，但收率不高，不适合工业生产。刘沫毅等人以7-ACA为原料，通过上保护基、缩合、氧化、加成以及取代等5步反应制备7-MAC，总收率32.3％。该路线采用了具有强烈刺激性、腐蚀性的三氟化硼乙醚溶液，同时采用重金属氧化物过氧化镍进行氧化，对环境污染较大，且产率不高，不适合工业生产。刘长宝，薛亮等人的合成路线与牛志刚、白松明、李志刚、于树岭发表的专利(专利号：CN 101696213A)都是以7-ACA为原料，先通过N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)上三甲硅基硅保护基，然后上甲硫基、二苯甲基，最后上甲氧基的同时脱去甲硫醇，由于该合成路线采用了甲硫氯作氨基保护剂，反应后释放出甲硫醇，甲硫醇常温下为无色易燃气体，具有令人不愉快的臭味，很难根除，人能感知其ppm级的浓度，而吸入后可引起头痛、恶心及不同程度的麻醉作用，高浓度吸入可引起呼吸麻痹而死亡，对环境造成极大污染。KunioAtsumi等人以7-TMCA为原料，先上二苯甲基保护基，然后在7β位对氨基进行修饰后再在7α位上甲氧基，最后脱去氨基保护基，得到7-MAC，总收率最高可达51.7％。该路线对环境污染也小，但是收率不稳定，难以达到工业生产的要求。Dall'asta,Leone等人以7-TMCA为原料，先上二苯甲基保护基，再对氨基进行甲硫基保护，最后上甲氧基的同时脱去甲硫醇得到7-MAC,总收率62％，该路线产率较高，但存在同样的问题是反应后产生剧毒的甲硫醇。胡治海的公布号CN 10225012 A的专利采用对甲基溴化硫代替甲基溴化硫对氨基进行保护，虽然解决了甲硫醇的释放问题，但合成对甲基苯硫溴的对甲基苯硫酚价格较高而难以实现工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术中的不足之处，提供一种工艺先进、生产成本低，收率高，适合工业化生产的绿色合成工艺。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：一种甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，包括以下步骤：

1)以7-ACA为原料，与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑反应得到中间体I；其中7-ACA与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的投料摩尔比为1:1.2-2.0，反应温度40℃～45℃、催化剂和溶剂存在的条件下进行；所述的催化剂为硫酸、对甲苯磺酸、盐酸的任一种；所述的溶剂为乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺的任一种；

2)以中间体I为原料，与新制的二苯基重氮甲烷反应得到中间体II；其中新制的二苯基重氮甲烷通过二苯甲酮腙与二氧化锰作用生成，不经分离直接与中间体I作用得到中间体II；且二苯甲酮腙与中间体I的投料摩尔比为1:1.5-2.0，反应温度30-60℃、溶剂和胺类催化剂存在的条件下进行；所述的胺类催化剂为乙二胺、三甲胺、三乙胺的任一种；所述的溶剂为二甲亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺的任一种；

3)以中间体II为原料，与3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛反应制得中间体III；其中3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛与中间体II的投料摩尔比为1:1.0-1.5，反应温度60-80℃、溶剂和催化剂存在的条件下进行，所述的催化剂为硫酸、对甲基苯磺酸的任一种；所述的溶剂为乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃的任一种；

4)以中间体III为原料，与复合型氧化剂、甲醇反应制得中间体IV；反应温度0-10℃、溶剂存在的条件下进行，所述的复合型氧化剂为过硫酸钠-二氯二氰基苯醌、过硫酸钾-二氯二氰基苯醌、过硫酸铵-二氯二氰基苯醌的任一种；所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈的任一种；

5)以中间体IV为原料，与Girard T反应制得7-MAC，在反应温度20-40℃、混合溶剂存在的条件下进行，所述的混合溶剂为CH₃OH-THF-H₂O、体积比为1:1:1，CH₃OH-DMF-H₂O、体积比为1:1:1，C₂H₅OH-DMF-H₂O、体积比为1:1:1的任一种。

优选的合成方案，步骤1)中：

所述的反应温度为40～45℃；

所述的催化剂为硫酸；

所述的溶剂为乙腈；

所述的7-ACA与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的投料摩尔比为1:1.5-1.8。

优选的合成方案，步骤2)中：

所述的温度为40～50℃；

所述的催化剂为三乙胺；

所述的溶剂为二甲亚砜；

所述的二苯甲酮腙与中间体I的投料摩尔比为1:1.7-2.0。

优选的合成方案，步骤3)中：

所述的温度为70～75℃；

所述的催化剂为对甲基苯磺酸；

所述的溶剂为乙酸乙酯；

所述的3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛与中间体II的投料摩尔比为1:1.0-1.2。

优选的合成方案，步骤4)中：

所述的温度为0～5℃；

所述的复合型氧化剂为过硫酸钠-二氯二氰基苯醌；

所述的溶剂为二氯甲烷。

优选的合成方案，步骤5)中：

所述的温度为20～25℃；

所述的混合溶剂为CH₃OH-THF-H₂O、体积比为1:1:1，CH₃OH-DMF-H₂O、体积比为1:1:1任一种。

本发明的有益效果如下：

(1)二苯甲酮腙与二氧化锰作用生成二苯基重氮甲烷，不经分离直接与中间体I作用得到中间体II，收率92.8％，液相纯度98.27％，解决了工业上难以储存二苯基重氮甲烷的难题。

(2)研究了以对甲苯磺酸作催化剂，乙酸乙酯作溶剂，中间体II合成中间体III的新工艺，收率95.4％，液相纯度99.00％；中间体II与复合型氧化剂、甲醇反应一步合成中间体IV，收率93.6％，液相纯度98.78％。

(3)本发明提供的7-MAC合成工艺，操作简单，工艺先进，溶剂可回收利用；合成的7-MAC，液相纯度达99.20％；总收率达到63.2％。本发明所使用的原料易得、工艺先进、易于工业化生产。

附图说明

图1为7-MAC的液相色谱图。

图2为7-MAC的¹H NMR。

具体实施方式

下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。

实施例1：

一种甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

1、中间体I的合成：在反应瓶中加入1000mL乙腈，冷至-15～-20℃，缓慢滴加200mL浓硫酸，加入128g(1.10mol)的甲巯四氮唑，搅拌20min，再分批加入200g(0.73mol)，7-ACA，溶解后，再缓慢升温至40～45℃【步骤1)中反应温度】反应2.0～2.5小时。反应完成后，冷至-12～-15℃，滴加浓盐酸40mL，水50mL，继续搅拌2.0～3.0h，过滤，用乙腈-丙酮混合液洗涤，乙腈与丙酮体积比为1:1，每次300mL，共洗涤3次。收集固体，加入1000mL的丙酮-水混合液，体积比为3:2，用碳酸氢钠调节溶液的pH为3.6-4.0，过滤、真空干燥，得中间体I，白色固体，产率为90.1％，液相纯度为98.79％。

2、中间体II的合成：在反应瓶中依次加入二苯甲酮腙185g(0.94mol)，二氯甲烷180mL，搅拌溶解，控温25-30℃，分3次加入总共320g(3.08mol)工业级的电解MnO₂，反应1.0～2.0h。过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤，每次150mL，洗涤3次。收集滤液和洗液，加入180g(0.55mol)中间体I，二甲亚砜180mL，搅拌升温至40～45℃【步骤2)中反应温度】反应7～8h后，降温30℃以下。用10％氯化钠溶液洗涤，每次1000mL，共2次，静置分层，有机层在50～60℃下蒸干，加入乙酸乙酯760mL，三乙胺0.4mL，常温下搅拌12～15h，冷却到0℃，搅拌2.0～3.0h，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得中间体II，浅红色固体，产率92.3％，液相纯度98.27％。¹H NMR(CDCl₃):3.72(2H，J＝7.2Hz,CH₂S)；3.85(s,3H,CH₃N),4.20,4.35(d,2H,J＝13.2Hz,4-位-环上CH₂),4.81(d,1H,J＝4.0Hz,6-位-环上CH),4.95(d,1H,J＝5.6Hz,7-环上CH),6.96(S,1H,酯基CH),7.33(10H,m,Ar-H)。

3、中间体III的合成：在反应瓶中依次加入600mL乙酸乙酯，200g(0.40mol)的中间体II，100g(0.43mol)3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛，2.0g对甲基苯磺酸，搅拌溶解，加热至70-75℃【步骤3)中反应温度】反应1.0h，溶液澄清后蒸出乙酸乙酯，临干时加入甲醇300mL，冷却至室温，搅拌15～20小时，冷却至5℃，放置2.0～3.0小时，过滤，甲醇洗涤，固体干燥，得中间体III，白色固体，产率95.4％，液相纯度99.00％。

4、中间体IV的合成：在反应瓶中加入CH₂Cl₂1000mL，冷却至0-5℃，加入复合型氧化剂60g，再加入中间体III 135g(0.19mol)，滴加CH₂Cl₂740mL和甲酸13.8mL的混合液，反应50min，过滤，滤渣用CH₂Cl₂200mL洗涤。合并滤液，滤液冷却至0-5℃【步骤4)中反应温度】，快速加入甲醇1000mL、活性炭6.0g，反应1.5～2.0h，过滤。调滤液pH＝6.0～7.0，在35℃浓缩滤液至析出固体，过滤、甲醇洗涤、干燥，得中间体IV，浅黄色固体，产率93.6％，液相纯度98.78％。

5、7-MAC的合成：CH₃OH-THF-H₂O混合溶液1000mL、体积比为1:1:1，置反应瓶中，加入Girard T试剂40g，搅拌溶解。再加入100g(0.13mol)中间体IV，搅拌溶解，于25-30℃【步骤5)中反应温度】反应5.0～6.0h。至溶液快变清时调慢搅拌，待有大量固体析出时，冷却至0-5℃，加快搅拌速度搅拌过夜，过滤、甲醇洗涤、收集固体晾干，得白色固体，

步骤5所得的产品即为甲氧头孢中间体7-MAC，产品在10～15℃密封保存，产率92.7％，液相纯度99.20％。m.p.123.9-125.1℃；¹H NMR(400MHz,CDC1₃)δ:3.516(s,3H),3.555-3.663(m,J＝9.2Hz,2H)，3.850(s,3H),4.272(d,1H),4.467(d,1H),4.848(s,1H),6.926(s,1H),7.253-7.492(m,12H)；ESI-MS:525[M+H]⁺。

实施例2：

中间体I的合成：将甲巯四氮唑增大至152.4g(1.31mmol)，其它同实施例1，制得中间体Ⅰ的收率92.6％。

中间体II的合成：在反应瓶中依次加入二苯甲酮腙185g(0.94mol)，二氯甲烷180mL，搅拌溶解，控温25-30℃，分3次加入320g(3.08mol)工业级的电解MnO₂，反应1.0～2.0h。过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤(150mL×3次)。收集滤液和洗液，加入180g(0.55mol)中间体I，二甲亚砜180mL，搅拌升温至35-40℃【步骤2)中反应温度】反应5～8h后，降温30℃以下。用10％氯化钠溶液洗涤(1000mL×2)，静置分层，有机层在50～60℃下蒸干，加入乙酸乙酯760mL，三乙胺0.6mL，常温下搅拌12～15h，冷却到0℃，搅拌2.0～3.0h，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得中间体II，浅红色固体，产率90.6％，液相纯度98.26％。

中间体III的合成：在反应瓶中依次加入600mL乙酸乙酯，200g(0.40mol)的中间体II，112.3g(0.48mol)3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛，2.0g对甲基苯磺酸，搅拌溶解，加热至65-70℃【步骤3)中反应温度】反应1.0h，溶液澄清后蒸出含水乙酸乙酯，临干时加入甲醇300mL，冷却至室温，搅拌15～20小时，冷却至5℃，放置2.0～3.0小时，过滤，甲醇洗涤，固体干燥，得中间体III，白色固体，产率93.8％，液相纯度99.02％。

中间体IV的合成：将加入复合氧化剂70g，其它同实施例1，制得中间体IV的收率94.3％。

中间体7-MAC的合成:将溶剂换成CH₃OH-DMF-H₂O(体积比为1:1:1)，其它同实施例1，产率88.6％。

实施例3：

中间体II的合成：在反应瓶中依次加入二苯甲酮腙185g(0.94mol)，二氯甲烷180mL，搅拌溶解，控温20-25℃，分3次加入320g(3.08mol)工业级的电解MnO₂，反应1.0～2.0h。过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤(150mL×3)。收集滤液和洗液，加入180g(0.55mol)中间体I，二甲亚砜180mL，搅拌升温至50～60℃【步骤2)中反应温度】反应5～8h后，降温30℃以下。用10％氯化钠溶液洗涤(1000mL×2)，静置分层，有机层在50～60℃下蒸干，加入乙酸乙酯760mL，三乙胺0.4mL，常温下搅拌12～15h，冷却到0℃，搅拌2.0～3.0h，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得中间体II，浅红色固体，产率90.1％，液相纯度98.22％。

中间体III的合成：在反应瓶中依次加入600mL乙酸乙酯，200g(0.40mol)的中间体II、100g(0.43mol)3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛，2.5g对甲基苯磺酸，搅拌溶解，加热至75-80℃【步骤3)中反应温度】反应1.0h，溶液澄清后蒸出含水乙酸乙酯，临干时加入甲醇300mL，冷却至室温，搅拌15～20小时，冷却至5℃，放置2.0～3.0小时，过滤，甲醇洗涤，固体干燥，得中间体III，白色固体，产率93.1％，液相纯度99.02％。

其他步骤同实施例1。

实施例4：

中间体II的合成：在反应瓶中依次加入二苯甲酮腙215.6g(1.10mol)，二氯甲烷180mL，搅拌溶解，控温25-30℃，分3次加入320g(3.08mol)工业级的电解MnO₂，反应1.0～2.0h。过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤(150mL×3)。收集滤液和洗液，加入180g(0.55mol)中间体I，二甲亚砜180mL，搅拌升温至45～50℃【步骤2)中反应温度】，反应5～8h后，降温30℃以下。用10％氯化钠溶液洗涤(1000mL×2)，静置分层，有机层在50～60℃下蒸干，加入乙酸乙酯760mL，三乙胺0.4mL，常温下搅拌12～15h，冷却到0℃，搅拌2.0～3.0h，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得中间体II，浅红色固体，产率92.8％，液相纯度98.29％。

中间体III的合成：在反应瓶中依次加入600mL乙酸乙酯，200g(0.40mol)的中间体II，100g(0.43mol)3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛，3.0g对甲基苯磺酸，搅拌溶解，加热至70-75℃【步骤3)中反应温度】反应1.0h，溶液澄清后蒸出含水乙酸乙酯，临干时加入甲醇300mL，冷却至室温，搅拌15～20小时，冷却至5℃，放置2.0～3.0小时，过滤，甲醇洗涤，固体干燥，得中间体III，白色固体，产率96.3％，液相纯度99.01％。

其他步骤同实施例1。

Claims

1.一种甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

1)以7-ACA为原料，与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑反应得到中间体I；其中7-ACA与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的投料摩尔比为1:1.2-2.0，反应温度40℃-45℃、催化剂和溶剂存在的条件下进行；所述的催化剂为硫酸、对甲苯磺酸、盐酸的任一种；所述的溶剂为乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺的任一种；

3)以中间体II为原料，与3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛反应制得中间体III；其中3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛与中间体II的投料摩尔比为1:1.0-1.2，反应温度70-75℃、溶剂和催化剂存在的条件下进行，所述的催化剂为对甲基苯磺酸；所述的溶剂为乙酸乙酯；

4)以中间体III为原料，与复合型氧化剂、甲醇反应制得中间体IV；反应温度0-5℃、溶剂存在的条件下进行，所述的复合型氧化剂为过硫酸钠-二氯二氰基苯醌，所述的溶剂为二氯甲烷；

5)以中间体IV为原料，与吉拉尔特试剂T反应制得7-MAC，在反应温度20-40℃、混合溶剂存在的条件下进行，所述的混合溶剂为CH₃OH-THF-H₂O、体积比为1:1:1，CH₃OH-DMF-H₂O、体积比为1:1:1，C₂H₅OH-DMF-H₂O、体积比为1:1:1的任一种

2.根据权利要求1所述的甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述的反应温度为40-50℃；

所述的胺类催化剂为三乙胺；

所述的溶剂为二甲亚砜；

所述的二苯甲酮腙与中间体I的投料摩尔比为1:1.7-2.0。