CN110563749A - 一种盐酸头孢替安化合物的制备方法 - Google Patents

一种盐酸头孢替安化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸头孢替安化合物的制备方法。本发明采用1‑(2‑二甲基氨基乙基)‑5‑巯基‑1,2,3,4‑四氮唑(Ⅱ)与7‑ACA反应制备化合物Ⅲ，化合物Ⅳ与化合物Ⅴ进行酰胺化反应，成盐，精制得到盐酸头孢替安(Ⅰ)精品。该反应具有工艺路线简单、产品总收率及质量好的优势，适合工业化大生产。

Description

一种盐酸头孢替安化合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及抗感染药物头孢替安化合物的制备方法。
背景技术
盐酸头孢替安，化学名(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[1-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，为第二代头孢菌素类抗生素，临床使用其二盐酸盐(CefotiamDihydrochloride)与缓冲剂碳酸钠混粉制剂(商品名Pansporin)。本品对革兰氏阳性菌的作用与头孢唑啉相近，对大肠杆菌，克氏肺炎菌，奇异变形菌，嗜血杆菌有很强的抗菌作用。对柠檬酸杆菌，肠杆菌，吲哚阳性变形菌也有抗菌作用。
现有的制备头孢替安酯盐酸盐的方法中，通常有以下几种途径：
工艺一：将氨基噻唑乙酸与卤化试剂反应制成活化的酰氯中间体，再与7-ACA发生7位酰化反应，该工艺要求7位酰化反应对低温反应有严格要求，并且酰氯中间体易水解，还要严格控制加入方法，另外由于该酰氯中间体是微溶状态，与7-ACA发生的是固液两相反应，影响酰化步骤收率，最终产品总收率。使用的卤化试剂会污染空气，不利于工业化生产。
工艺二：将氨基噻唑乙酸与特戊酰氯反应制备酸酐中间体，再与7-ACA发生7位酰化反应，仍然对低温反应有严格要求。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的盐酸头孢替安化合物的制备方法，该制备方法反应路线简单，反应过程容易操作，产品总收率及质量较高，适合工业化生产。
本发明合成路线如下：
一种盐酸头孢替安化合物的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：
a、将1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑(Ⅱ)、乙醇、乙腈及甲酸加入反应器，将温度控制在5-10℃，缓慢加入7-ACA，搅拌反应2h，转到水相，加氨水调节pH至6.5析晶，干燥制备化合物Ⅲ；
b、化合物Ⅳ与化合物Ⅲ在二氯化磷酸苯酯、缚酸剂及有机溶剂条件进行酰胺化反应、与浓盐酸成盐制备盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品；
c、对制备的盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品进行精制。
作为优选地，步骤a中1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑(Ⅱ)与7-ACA摩尔比为1:1-1.06，所述的pH值为6.5。
作为优选地，步骤b所述的有机溶剂为乙醇或乙腈；所述的缚酸剂为三乙胺、乙二胺或N,N-二异丙基乙胺；化合物Ⅳ与化合物Ⅲ摩尔比为1:1-1.1；化合物Ⅳ与二氯化磷酸苯酯摩尔比为1:1-1.2。
作为优选地，步骤c所述的精制过程为：将盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品加入到混合溶剂中控制在30-40℃溶解，加入盐酸，用活性炭脱色，先快后慢滴加丙酮，并将温度降至5-10℃析晶，养晶，离心，制粒后干燥得到盐酸头孢替安精品。进一步优选地，盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品、混合溶剂的质量体积比为1:15-35g/ml；所述的混合溶剂为甲醇和水；甲醇与水的体积比为3-8:1。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)化合物Ⅳ与化合物Ⅲ在特定条件下直接成酰胺化反应，缩短了现有技术总反应路线，有利于提高产品总收率。
(2)本发明所采用的精制方法可使产品纯度达到99％以上，单杂及总杂控制在药用范围以内。
(3)本发明制备方法具有工艺路线简单、产品总收率及质量好的优势，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
化合物Ⅲ的制备
将1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑(Ⅱ)173.26g(1mol)、乙醇50ml、乙腈150ml及甲酸1mol加入反应器，将温度控制在5-10℃，缓慢加入7-ACA 288.62g(1.06mol)，搅拌反应2h，转到水相，加氨水调节pH至6.5析晶，干燥制备化合物Ⅲ354.63g，产品收率92％，纯度99.3％，最大单杂0.07％。
实施例2
化合物Ⅲ的制备
将1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑(Ⅱ)173.23g(1mol)、乙醇50ml、乙腈150ml及甲酸1mol加入反应器，将温度控制在5-10℃，缓慢加入7-ACA 272.27g(1mol)，搅拌反应2h，转到水相，加氨水调节pH至6.5析晶，干燥制备化合物Ⅲ346.92g，产品收率90％，纯度99.2％，最大单杂0.09％。
实施例3
化合物Ⅲ的制备
将1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑(Ⅱ)173.24g(1mol)、乙醇50ml、乙腈150ml及甲酸1mol加入反应器，将温度控制在5-10℃，缓慢加入7-ACA 299.51g(1.1mol)，搅拌反应2h，转到水相，加氨水调节pH至6.5析晶，干燥制备化合物Ⅲ343.07g，产品收率89％，纯度98.5％，最大单杂0.14％。
实施例4
1)盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品的制备
将180ml乙醇、化合物Ⅳ145.53g(0.92mol)依次加入到反应瓶中，再将温度控制在10-15℃，加入二氯化磷酸苯酯(0.92mol)搅拌30min，再缓慢加入化合物Ⅲ354.63g(0.92mol，分子量：385.47)、分批加入三乙胺0.92mol，并升温至20-30℃，搅拌反应2.5h，加入浓盐酸，再加入丙酮降温至5℃析晶，制得盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品506.61g，产品收率92％，纯度99.3％，最大单杂0.09％。
2)盐酸头孢替安(Ⅰ)的精制
将盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品506.61g加入到甲醇5.74L和水1.91L中控制在30-40℃溶解，加入盐酸，用活性炭脱色，先快后慢滴加丙酮，并将温度降至5-10℃析晶，养晶，离心，制粒后干燥得到盐酸头孢替安精品455.95g(收率90％)，纯度99.5％，最大单杂0.04％。水分残留4.5％，溶剂残留0.05％。
实施例5
1)盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品的制备
将180ml乙腈、化合物Ⅳ129.71g(0.82mol)依次加入到反应瓶中，再将温度控制在10-15℃，加入二氯化磷酸苯酯(0.90mol)搅拌30min，再缓慢加入化合物Ⅲ346.92g(0.90mol)、分批加入乙二胺0.82mol，并升温至20-30℃，搅拌反应2.5h，加入浓盐酸，再加入丙酮降温至5℃析晶，制得盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品461.36g，产品收率94％，纯度99.6％，最大单杂0.06％。
2)盐酸头孢替安(Ⅰ)的精制
将盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品461.36g加入到甲醇14.4L和水1.80L中控制在30-40℃溶解，加入盐酸，用活性炭脱色，先快后慢滴加丙酮，并将温度降至5-10℃析晶，养晶，离心，制粒后干燥得到盐酸头孢替安精品429.06g(收率93％)，纯度99.6％，最大单杂0.03％。水分残留3.9％，溶剂残留0.06％。
实施例6
1)盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品的制备
将180ml乙腈、化合物Ⅳ128.13g(0.81mol)依次加入到反应瓶中，再将温度控制在10-15℃，加入二氯化磷酸苯酯(0.97mol)搅拌30min，再缓慢加入化合物Ⅲ343.07g(0.89mol)、分批加入N,N-二异丙基乙胺0.81mol，并升温至20-30℃，搅拌反应2.5h，加入浓盐酸，再加入丙酮降温至5℃析晶，制得盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品450.89g，产品收率93％，纯度99.4％，最大单杂0.07％。
2)盐酸头孢替安(Ⅰ)的精制
将盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品450.89g加入到甲醇6.01L和水0.75L中控制在30-40℃溶解，加入盐酸，用活性炭脱色，先快后慢滴加丙酮，并将温度降至5-10℃析晶，养晶，离心，制粒后干燥得到盐酸头孢替安精品410.31g(收率91％)，纯度99.5％，最大单杂0.04％。水分残留4.3％，溶剂残留0.04％。
实施例7
1)盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品的制备
将180ml乙醇、化合物Ⅳ158.18g(1mol)依次加入到反应瓶中，再将温度控制在10-15℃，加入二氯化磷酸苯酯(1.3mol)搅拌30min，再缓慢加入化合物Ⅲ424.02g(1.1mol，分子量：385.47)、分批加入N,N-二异丙基乙胺1mol，并升温至20-30℃，搅拌反应2.5h，加入浓盐酸，再加入丙酮降温至5℃析晶，制得盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品490.81g，产品收率82％，纯度97.2％，最大单杂0.16％。
2)盐酸头孢替安(Ⅰ)的精制
将盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品490.81g加入到甲醇13.88L和水4.29L中控制在30-40℃溶解，加入盐酸，用活性炭脱色，先快后慢滴加丙酮，并将温度降至5-10℃析晶，养晶，离心，制粒后干燥得到盐酸头孢替安精品466.27g(收率95％)，纯度99.8％，最大单杂0.02％。水分残留3.6％，溶剂残留0.05％。

Claims (10)

1.一种盐酸头孢替安化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
a、将1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑(Ⅱ)、乙醇、乙腈及甲酸加入反应器，将温度控制在5-10℃，缓慢加入7-ACA，搅拌反应2h，转到水相，加氨水调节pH至6.5析晶，干燥制备化合物Ⅲ；
b、化合物Ⅳ与化合物Ⅲ在二氯化磷酸苯酯、缚酸剂及有机溶剂条件进行酰胺化反应、与浓盐酸成盐制备盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品；
c、对制备的盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品进行精制；
其合成路线如下：
2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a中1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑(Ⅱ)与7-ACA摩尔比为1:1-1.06。
3.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a所述的pH值为6.5。
4.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤b所述的有机溶剂为乙醇或乙腈。
5.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤b中，所述的缚酸剂为三乙胺、乙二胺或N,N-二异丙基乙胺。
6.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤b中，化合物Ⅳ与化合物Ⅲ摩尔比为1:1-1.1。
7.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤b中，化合物Ⅳ与二氯化磷酸苯酯摩尔比为1:1-1.2。
8.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤c中，所述的精制过程为：将盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品加入到混合溶剂中控制在30-40℃溶解，加入盐酸，用活性炭脱色，先快后慢滴加丙酮，并将温度降至5-10℃析晶，养晶，离心，制粒后干燥得到盐酸头孢替安精品。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，盐酸头孢替安(Ⅰ)粗品、混合溶剂的质量体积比为1:15-35g/ml。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的混合溶剂为甲醇和水；甲醇与水的体积比为3-8:1。
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