CN109336906A - 一种头孢替安盐酸盐干燥工艺 - Google Patents

一种头孢替安盐酸盐干燥工艺 Download PDF

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Abstract

本发公开了一种头孢替安盐酸盐干燥工艺，属于医药技术领域，所述的干燥工艺包括将头孢替安盐酸盐精制的湿品转入干燥设备中，采用热气流带走湿品中的水分，使符合工业化生产要求。本发明的干燥装置主要由过滤器、流量传感器、温度传感器、压力传感器、换热器和电磁阀组成。本发明干燥工艺及装置，能够提高产品收率及纯度，将水分含量控制低于3％以下，适合工业化生产。

Description

一种头孢替安盐酸盐干燥工艺
技术领域
本发明涉及药物的技术领域，具体涉及一种头孢替安盐酸盐干燥工艺。
背景技术
头孢替安盐酸盐是一个第二代注射用抗生素，临床使用其二盐酸盐与缓冲剂碳酸钠混粉制剂(商品名Pansporin)。本品对革兰氏阳性菌的作用与头孢唑啉相近，对大肠杆菌，克氏肺炎菌，奇异变形菌，嗜血杆菌有很强的抗菌作用。
对柠檬酸杆菌，肠杆菌，吲哚阳性变形菌也有抗菌作用。
现有的制备头孢替安酯盐酸盐的方法中，存有以下不足之处：
1.产品总收率低，文献报道的制备总收率在20％左右，难以降低生产成本。
2.副产物多，大于日本药典规定的标准2％。
3.结晶所得产品湿度较高，产品水分含量较高，常用常规的干燥方法难以除去，很难达到药典规定的限度。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，对现有技术头孢替安盐酸盐制备及干燥方法进行了改进，该工艺方法具有工艺路线简单，反应容易控制，总收率及纯度高，副产物少，水分含量低，适合工业化生产。
本发明采用了以下方案：一种头孢替安盐酸盐干燥工艺，包括以下步骤：将头孢替安盐酸盐精制的湿品转入到干燥设备中，通入热气流带走湿品中的水分，当产品水分含量控制在2％以下时，收集干燥器中的产品，并将真空泵抽出来的湿热气流进行收集。
本发明所述的头孢替安盐酸盐精制的湿品制备方法包括如下步骤：
a、将1-(2-二甲胺乙基)-1,2,3,4-四氨唑-5-硫醇(DMMT)、三氟化硼-乙腈、乙腈、丁醇加入到反应罐，控制温度0-5℃，缓慢滴加7-ACA、控制在0-5℃搅拌反应1.5h，反应过程中加入适量的盐酸，反应结束，加入乙醇进行析晶，离心，双锥干燥得到中间体1；
b、将三氯氧磷、乙腈、DMF、三乙胺投入反应罐，再投入氨基噻唑乙酸盐酸盐，控制在-5～-10℃进行搅拌反应1h，反应结束后，加入丙酮析晶，离心，双锥干燥，得到中间体2；
c、将中间体1加入到反应罐，再依次加入乙腈、DMF、三乙胺，搅拌溶解，将温度降至-25～-15℃，再将中间体2分批加入，搅拌反应1h，反应完全后，加入水及浓盐酸，分层，用二氯甲烷萃取，活性碳脱色，用丙酮析晶，得到头孢替安盐酸盐粗品；
d、将头孢替安盐酸盐粗品加入丙酮和水，加热回流溶解，溶清后，降至20～25℃析晶1h，降温到0℃～5℃,养晶2小时，将晶体进行离心、洗涤，得到头孢替安盐酸盐精制的湿品。
本发明还提供另一个技术方案：所用的干燥设备包括投料口(8)、搁物板(10)、过滤板(11)、真空泵连接处(12)和气体介质管道(14)，其特征在于，还包括过滤器(1)、换热器(6)、用于控制气流的流量传感器(2)、温度传感器(3)、压力传感器(4)和电磁阀(7)，其中，过滤器(1)设置在气体介质管道(14)上。
进一步的，所述的过滤器1设置于流量传感器2的前端。
进一步的，所述的换热器6设置于流量传感器2、温度传感器3、压力传感器4的末端。
进一步的，所述的换热器6后端设置有三个气流出口，每个出口处均设有电磁阀7。
进一步的，所述的三个气流出口与干燥箱体9连接，三个气流出口位于搁物板10上端。
进一步的，所述的过滤板11位于搁物板10的下端。
进一步的，所述的真空泵连接处12位于过滤板11的下端。
进一步的，所述的投料口8位于干燥箱体9的正上方，所述的出料口13位于干燥箱体9的正下方。
本发明关于一种头孢替安盐酸盐干燥工艺，取得以下有益效果：
(1)本文对头孢替安盐酸盐的工艺进行了改进，使工艺路线简单，反应温度容易控制，操作简便，总收率及纯度高，降低了最大单个杂质及水分含量，适合工业化生产。
(2)本发明通过改变干燥工艺及对干燥装置进行了改进，能够将头孢替安盐酸盐水分含量降到最低，且缩短了生产周期，适合工业化大生产，解决了本领域一直未解决的技术难题。
附图说明
图1是本发明头孢替安盐酸盐干燥装置结构示意图。
图中：1.过滤器 2.流量传感器 3.温度传感器 4.压力传感器 5.干燥器 6.换热器 7.电磁阀 8.投料口 9.干燥箱体 10.搁物板 11.过滤板 12.真空泵连接处 13.出料口14.气体介质管道
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
1、头孢替安盐酸盐精制的湿品制备：
a、将1-(2-二甲胺乙基)-1,2,3,4-四氨唑-5-硫醇(DMMT)17.32kg(100mol)、三氟化硼-乙腈(250mol，按照BF3计算)、乙腈100L、丁醇50L加入到反应罐，控制温度0-5℃，缓慢滴加27.23kg(100mol)7-ACA、控制在0-5℃搅拌反应1.5h，反应过程中加入200mol的2M盐酸，反应结束，加入乙醇进行析晶，离心，双锥干燥，得到35.75kg中间体1，收率92％，纯度99.2％；
b、将三氯氧磷15.33kg(100mol)、80L乙腈、20L N，N-二甲基甲酰胺、150mol三乙胺投入反应罐，再投入氨基噻唑乙酸盐酸盐19.46kg(100mol)，控制在-5～-10℃进行搅拌反应1h，反应结束后，加入丙酮进行析晶，离心，双锥干燥，得到20.32kg中间体2,收率95％，纯度99.6％；
c、将上述所得的35.75kg(92mol)中间体1加入到反应罐，再依次加入100L乙腈、50L的DMF、150mol三乙胺，搅拌溶解，将温度降至-25～-15℃，再将19.68kg(92mol)中间体2分批加入，搅拌反应1h，反应完全后，加入水50L和浓盐酸150mol，分层，用100L二氯甲烷萃取，活性碳脱色，用丙酮析晶，得到头孢替安盐酸盐粗品52.58kg，收率95％，纯度99.5％，最大单杂0.03％；
d、将头孢替安盐酸盐粗品52.58kg加入丙酮60L和30L水，加热回流溶解，溶清后，降至20～25℃析晶1h，降温到0℃～5℃,养晶2小时，将晶体进行离心、洗涤，得到头孢替安盐酸盐精制的湿品51.22kg，纯度大于99.8％。
2、头孢替安盐酸盐干燥工艺：
将头孢替安盐酸盐精制的湿品51.22kg转入到干燥设备中，通入热气流带走湿品中的水分，当产品水分含量控制在2％以下时，收集干燥器中的产品49.38g，并将真空泵将抽出来的湿热气流进行收集。
3、头孢替安盐酸盐干燥装置
参照附图1，本实施例涉及一种头孢替安盐酸盐干燥设备，包括投料口(8)、搁物板(10)、过滤板(11)、真空泵连接处(12)和气体介质管道(14)，其特征在于，还包括过滤器(1)、换热器(6)、用于控制气流的流量传感器(2)、温度传感器(3)、压力传感器(4)和电磁阀(7)，其中，过滤器(1)设置在气体介质管道(14)上。
本实施例中所述的过滤器1设置于流量传感器2的前端，用于过滤气体介质中的杂质，保证气体介质更纯净。
本实施例所述的换热器6设置于流量传感器2、温度传感器3、压力传感器4的末端，用于将气体控制一定流量、压力、温度条件下带走湿品中的水分。
本实施例所述的换热器6后端设置有三个气流出口，每个出口处均设有电磁阀7，控制气体介质进入干燥箱体9的打开或关闭。
本实施例所述的三个气流出口均位于搁物板10上端，三个气流管道出口深入干燥箱体内部，且每个管道出口设置多个小孔，保证气体介质均匀喷洒在搁物板的物料上，使之快速的带走湿品中的水分。
本实施例所述过滤板11位于搁物板10的下端，避免带走物料和堵塞气体介质管道。
本实施例所述的真空泵连接处12位于过滤板11的下端，用于带走干燥箱中湿热的气体。
本实施例所述的投料口8位于干燥箱体9的正上方，所述的出料口13位于干燥箱体9的正下方。

Claims (10)

1.一种头孢替安盐酸盐干燥工艺，其特征是包括如下步骤：
将头孢替安盐酸盐精制的湿品转入到干燥设备中，通入热气流带走湿品中的水分，当产品水分含量控制在2％以下时，收集干燥器中的产品，并将真空泵抽出来的湿热气流进行收集。
2.根据权利要求1中所述的头孢替安盐酸盐干燥工艺，其特征在于，所述头孢替安盐酸盐精制的湿品制备方法包括如下步骤：
a、将1-(2-二甲胺乙基)-1,2,3,4-四氨唑-5-硫醇(DMMT)、三氟化硼-乙腈、乙腈、丁醇加入到反应罐，控制温度0-5℃，缓慢滴加7-ACA、控制在0-5℃搅拌反应1.5h，反应过程中加入适量的盐酸，反应结束，加入乙醇进行析晶，离心，双锥干燥得到中间体1；
b、将三氯氧磷、乙腈、DMF、三乙胺投入反应罐，再投入氨基噻唑乙酸盐酸盐，控制在-5～-10℃进行搅拌反应1h，反应结束后，加入丙酮析晶，离心，双锥干燥，得到中间体2；
c、将中间体1加入到反应罐，再依次加入乙腈、DMF、三乙胺，搅拌溶解，将温度降至-25～-15℃，再将中间体2分批加入，搅拌反应1h，反应完全后，加入水及浓盐酸，分层，用二氯甲烷萃取，活性碳脱色，用丙酮析晶，得到头孢替安盐酸盐粗品；
d、将头孢替安盐酸盐粗品加入丙酮和水，加热回流溶解，溶清后，降至20～25℃析晶1h，降温到0℃～5℃,养晶2小时，将晶体进行离心、洗涤，得到头孢替安盐酸盐精制的湿品。
3.根据权利要求1中所述的头孢替安盐酸盐干燥工艺，所述的干燥设备包括：投料口(8)、搁物板(10)、过滤板(11)、真空泵连接处(12)和气体介质管道(14)，其特征在于，还包括过滤器(1)、换热器(6)、用于控制气流的流量传感器(2)、温度传感器(3)、压力传感器(4)和电磁阀(7)，其中，过滤器(1)设置在气体介质管道(14)上。
4.根据权利要求3中所述的头孢替安盐酸盐干燥工艺，所述的过滤器(1)设置于流量传感器(2)的前端。
5.根据权利要求3中所述的头孢替安盐酸盐干燥工艺，所述的换热器(6)设置于流量传感器(2)、温度传感器(3)、压力传感器(4)的末端。
6.根据权利要求3中所述的头孢替安盐酸盐干燥工艺，所述的换热器(6)后端设置有三个气流出口，每个出口处均设有电磁阀(7)。
7.根据权利要求6中所述的头孢替安干燥盐酸盐工艺，所述的三个气流出口与干燥箱体(9)连接，三个气流出口位于搁物板(10)上端。
8.根据权利要求3中所述的头孢替安盐酸盐干燥工艺，所述的过滤板(11)位于搁物板(10)的下端。
9.根据权利要求3中所述的头孢替安盐酸盐干燥工艺，所述的真空泵连接(12)位于过滤板(11)的下端。
10.根据权利要求1中所述的头孢替安盐酸盐干燥工艺，所述的投料口(8)位于干燥箱体(9)的正上方，所述的出料口(13)位于干燥箱体(9)的正下方。
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