CN113801141B - 一种盐酸头孢他美酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸头孢他美酯化合物的新制备方法，在有机溶剂中将头孢他美酯与氯化氢的非水溶剂反应，制备得到盐酸头孢他美酯。本发明的制备方法具有操作简便、产率高、纯度高、产品性状优良等优点，适用于工业大生产。

Description

一种盐酸头孢他美酯的制备方法

技术领域

本发明属于化合物的合成技术领域，特别是涉及一种盐酸头孢他美酯的制备方法。

背景技术

盐酸头孢他美酯(Cefetame Pivoxil Hydrochloride)，化学名为(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2- 氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐，分子式为C₂₀H₂₅N₅O₇S₂·HCl，分子量为548.04，化学结构如下：

盐酸头孢他美酯是一种半合成的口服第三代广谱头孢菌素类抗生素。口服后在体内迅速被水解为有抗菌活性的头孢他美发挥杀菌作用。奔跑对链球菌属(粪链球菌除外)、肺炎链球菌等革兰氏阳性菌；对大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、淋病奈瑟氏球菌等革兰氏阴性菌都有很强的抗菌活性，对细菌产生的β-内酰胺酶稳定。临床上适用于敏感菌引起的呼吸道感染、耳、喉感染和泌尿系统感染等。

盐酸头孢他美酯现有的制备方法为通过头孢他美酸通过亲核取代生成头孢他美酯，再与盐酸成盐得到盐酸头孢他美酯。为保证产品纯度，现有制备方法需要将所得盐酸头孢他美酯粗品反复结晶纯化得到成品；或者在合成过程中通过纯化中间体，先获得高纯度的头孢他美酸(纯度99％以上)或高纯度头孢他美酯后，再进行后续反应获得符合纯度要求的盐酸头孢他美酯。并且，现有制备方法所得到的盐酸头孢他美酯成品色泽常为浅黄色或类白色，产品固体常成团结块，给制剂环节带来不利影响。

因此，需要开发一种操作步骤简单，产品纯度高、收率好，且成品色泽性状优良的盐酸头孢他美酯制备方法。

发明内容

本发明提供了一种盐酸头孢他美酯的制备方法，工艺稳定，适合于工业化生产的新制备方法。本发明的具体内容如下：

一种式(I)化合物的的制备方法，包括如路线1所示的反应步骤：

其特征在于，所述反应以饱和一元酯作为溶剂，使式(II)化合物与氯化氢的非水溶液反应得到式(I)化合物，其中所述饱和一元酯不为乙酸甲酯、甲酸甲酯或两者的混合溶剂。

进一步地，所述饱和一元酯选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、丙酸甲酯中的一种或几种；

优选地，所述饱和一元酯选自乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种；

更优选地，本发明的饱和一元酯为乙酸乙酯。

进一步地，前述氯化氢的非水溶液选自氯化氢的醇溶液、酯溶液、酮溶液、醚溶液中的一种或几种；

进一步地，前述氯化氢的非水溶液选自氯化氢的甲醇溶液、乙醇溶液、异丙醇溶液、正丙醇溶液、甲酸甲酯、甲酸乙酯溶液、乙酸甲酯溶液、乙酸乙酯溶液、乙酸异丙酯溶液、乙酸正丁酯溶液、丙酸甲酯溶液、丙酮溶液、四氢呋喃溶液、乙醚溶液、甲基叔丁基醚溶液中的一种或几种；

在某些具体实施方案中，前述氯化氢非水溶液优选自氯化氢的异丙醇溶液、正丙醇溶液、乙醚溶液、甲基叔丁基醚溶液、甲酸乙酯溶液、乙酸乙酯溶液、乙酸异丙酯溶液、乙酸正丁酯溶液、丙酸甲酯溶液中的一种或几种；

在某些具体实施方案中，前述氯化氢非水溶液更优选自氯化氢的异丙醇溶液、正丙醇溶液、乙酸乙酯溶液、甲酸乙酯溶液、乙酸异丙酯溶液、乙酸正丁酯溶液、丙酸甲酯溶液中的一种或几种；

在某些具体实施方案中，前述氯化氢非水溶液更优选自氯化氢的甲酸乙酯溶液、乙酸乙酯溶液、乙酸异丙酯溶液、乙酸正丁酯溶液、丙酸甲酯溶液中的一种或几种；

在某些具体实施方案中，本发明的氯化氢非水溶液选自氯化氢的乙酸乙酯溶液。

在某些具体实施方案中，前述反应的温度为15～55℃；优选为30～40℃。

在某些具体实施方案中，前述氯化氢的非水溶液分次加入反应体系；考虑到操作方便和反应效率，优选分两次加入。

在某些具体实施方案中，前述氯化氢的非水溶液采用滴加的方式加入。

在某些具体实施方案中，前述氯化氢非水溶液的质量百分比浓度优选为10％。

在某些具体实施方案中，前述氯化氢非水溶液与头孢他美酯的摩尔投料比优选1.5∶1。

本发明所述的“饱和一元酯”，是指不含碳碳双键或三键的酯，饱和一元酯的通式为 RCOOR’，其中R为烃基或氢，R’为烃基。烃基可以是直连烃基、支链烃基或环烃基。典型的饱和一元酯包括但不限于甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯。

本发明所述的“氯化氢的非水溶液”，是指氯化氢气体溶解于非水的有机溶剂中形成稳定的溶液。所述有机溶剂及有机溶剂中的微量杂质不与氯化氢反应，有机溶剂也不因氯化氢气体的酸度而轻易降解变质。常见的氯化氢非水溶液包括氯化氢的醇溶液、氯化氢的酯溶液、氯化氢的酮溶液、氯化氢的醚溶液，例如氯化氢的甲醇溶液、乙醇溶液、异丙醇溶液、正丙醇溶液、正丁醇溶液、异丁醇溶液、叔丁醇溶液、甲酸乙酯溶液、甲酸正丙酯溶液、甲酸异丙酯溶液、乙酸甲酯溶液、乙酸乙酯溶液、乙酸异丙酯溶液、乙酸正丙酯溶液、乙酸正丁酯溶液、乙酸异丁酯溶液、乙酸仲丁酯溶液、乙酸叔丁酯溶液、丙酸甲酯溶液、丙酸乙酯溶液、丙酸正丙酯溶液、丙酸异丙酯溶液、丙酮溶液、丁酮溶液、四氢呋喃溶液、乙醚溶液、甲基叔丁基醚溶液等。

本发明所述的“已知单杂”是指盐酸头孢他美酯现有技术有关物质分析方法中已公开并确定结构，需要进行有关物质检测的单个杂质的集合，所述的“已知单杂”包括：头孢他美酸、(E)-异构体、(Δ2-异构体)、二聚体1、二聚体2。

本发明所述的“未知单杂”是指盐酸头孢他美酯中存在的未确定结构的相关杂质。

本发明的具有如下有益效果：

(1)本发明提供的制备方法对中间体头孢他美酯纯度无纯化要求，无需进行中间体纯化也可获得高纯度的成品，所得成品的色泽、固体性状均较理想。

(2)本发明提供的制备方法获得产品收率较高，且纯度均为97.5％以上，甚至达到99％以上，杂质含量低。

(3)本发明制备方法操作简便，无需对成品反复纯化精制，既减少了工业生产操作程序，又减少了产品损耗提高产值收益，符合工业生产简便低耗高效高产的要求，适用于工业大生产推广应用。

具体实施方式

以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

除特殊说明外，本发明实施例所用头孢他美酯采用如下方法制备得到：

向50L反应釜中加入3kg工业级的头孢他美酸(纯度为95.71％)和18L DMF，搅拌，冷却温度至5～10℃，滴加840g三乙胺，控制体系温度5～10℃，约2h滴加完毕。搅拌1h后滴加2.01kg特戊酸碘甲酯，控制体系温度5～10℃，2h～2.5h滴加完毕，保温搅拌5～8h后反应结束。将反应液转入45L冰水中，加入6L乙酸乙酯，搅拌30min后静置分层，水相继续用乙酸乙酯萃取两次(4.5L*2)，合并有机相，依次用7.5L 5％硫代硫酸钠水溶液、7.5L饱和食盐水洗涤，1kg无水硫酸钠干燥5h，过滤，减压浓缩得头孢他美酯3.55kg，HPLC纯度91.68％。

本发明中纯度检测方法参考文献：HPLC法测定盐酸头孢他美酯中的有关物质和聚合物, 王建,王丹丹,洪利娅.China J Pharm Anal,2015,35(2)中公开的有关物质检测方法检测纯度。

实施例1

向500mL三口瓶中加入50g制备例1得到的头孢他美酯和200mL溶剂Y，搅拌溶解，保持内温40～45℃；缓慢滴加氯化氢的X溶液，滴毕搅拌60min，降温至0～5℃，保温搅拌 1h。抽滤，滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗三次，所得滤饼于45℃真空干燥24h，得到盐酸头孢他美酯的固体。

通过条件作用下制备盐酸头孢特美酯，结果如表1所示：

表1

根据表1结果表明，采用本发明的制备方法得到的盐酸头孢他美酯，产品纯度、产品性状均优于现有技术制备的产品，且方法简便、易于操作，无需反复纯化成品，有利于提高生产效率。

实施例2

向500mL三口瓶中加入50g制备例1所得的头孢他美酯和200mL乙酸乙酯，搅拌溶解，保持在一定的内温T下(内温T见表2)；分2次缓慢滴加53.5g浓度为10％的氯化氢乙酸乙酯溶液，滴加完毕后搅拌60min，降温至0～5℃，保温搅拌1h。抽滤，滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗三次，所得滤饼于45℃真空干燥24h，得到盐酸头孢他美酯的固体。

通过不同内温T反应，制备得到盐酸头孢他美酯，结果见表2：

表2

内温T

产品重量

摩尔收率

纯度

未知单杂

已知单杂

性状

15～25℃

48.47g

90.5％

98.10％

<0.1％

<0.5％

白色粉末

30～35℃

48.15g

89.9％

99.53％

<0.1％

<0.15％

白色粉末

35～40℃

48.26g

90.1％

99.16％

<0.1％

<0.15％

白色粉末

40～45℃

47.62g

88.9％

98.57％

<0.1％

<0.5％

白色粉末

50～55℃

47.73g

89.1％

98.05％

<0.1％

<0.5％

白色粉末

实施例3

向500mL三口瓶中加入50g制备例1所得的头孢他美酯和200mL乙酸乙酯，搅拌溶解，保持内温40～45℃；缓慢滴加53.5g浓度为10％的氯化氢乙酸乙酯溶液(滴加方式见表3)，滴加完毕后维持内温搅拌60min。降温至0～5℃，搅拌1h，抽滤，滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗三次，所得滤饼于45℃真空干燥24h，得到盐酸头孢他美酯的固体。

通过不同滴加方式，制备得到盐酸头孢他美酯，结果见表3：

表3

从表3的结果可知，本发明提供的制备方法，分两次以上加入反应体系更利于提高产品的纯度。

实施例4

向50L反应釜中加入5kg市售头孢他美酯和20L乙酸乙酯，避光搅拌，保持内温35～40℃；缓慢滴加1.34kg浓度为10％氯化氢的乙酸乙酯溶液，约1h滴毕，保温搅拌30min，继续滴加 4.01kg浓度为氯化氢的乙酸乙酯溶液，约1h滴加完毕，保温搅拌60min。

降温至0～5℃，保温搅拌1h。抽滤，滤饼用5L乙酸乙酯淋洗三次，所得滤饼于45℃真空干燥24h，得到4.928kg盐酸头孢他美酯的白色粉末，摩尔收率：92％，纯度：99.58％，未知单杂均<0.1％，已知单杂均<0.15％。

实施例4采用常规市售纯度为88％的头孢他美酯，放大至5kg生产，摩尔收率达到92％，产品纯度直接符合原料药成品标准，产品色泽、固体性状均较好，符合药品工业需求。

对比例1

向2L三口瓶中加入386.2g制备例1所得的头孢他美酯和1500mL异丙醇，搅拌溶解，滴加90mL浓盐酸反应，滴加完毕后室温静置析晶，抽滤，滤饼用200mL异丙醇淋洗两次，所得滤饼于50℃真空干燥，得到315.7g，盐酸头孢他美酯的类白色块状固体，摩尔收率76.3％，纯度84.71％，最大未知单杂0.32，最大已知单杂9.12％。

对比例2

向500mL三口瓶中加入38.62g市售分析纯的头孢他美酯(HPLC纯度99％)和300mL异丙醇，搅拌溶解，加入9mL浓度为36％的盐酸溶液，搅拌析出大量结晶后，冷冻析晶8～12h。然后在-10℃条件下过滤，滤饼用100mL异丙醇洗涤，抽干，于40℃真空干燥，得到33.4g盐酸头孢他美酯的类白色块状固体，摩尔收率80.7％，纯度96.04％，最大未知单杂0.52％，最大已知单杂1.83％。

对比例3

向50mL三口瓶中加入4.28g市售分析纯的头孢他美酯(HPLC纯度99％)和100mL丙酮/甲基叔丁基醚溶液(体积比1/3)，搅拌溶解，加入10mL浓度为16％的盐酸溶液，搅拌析出大量结晶后，过滤，晶体用冷丙酮/甲基叔丁基醚反复洗涤，抽干，于40℃真空干燥，得到1.51g盐酸头孢他美酯的类白色块状固体，摩尔收率32.9％，纯度96.29％，最大未知单杂0.22％，最大已知单杂2.58％。

上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (8)

1.一种式(I)化合物的制备方法，包括如路线1所示的反应步骤：

其特征在于，所述反应以饱和一元酯作为溶剂，使式(II)化合物与氯化氢的非水溶液反应得到式(I)化合物，其中所述饱和一元酯选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、丙酸甲酯中的一种或几种；

所述氯化氢的非水溶液选自氯化氢的甲醇溶液、乙醇溶液、异丙醇溶液、正丙醇溶液、甲酸甲酯、甲酸乙酯溶液、乙酸甲酯溶液、乙酸乙酯溶液、乙酸异丙酯溶液、乙酸正丁酯溶液、丙酸甲酯溶液、丙酮溶液、四氢呋喃溶液、乙醚溶液、甲基叔丁基醚溶液中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述饱和一元酯选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯化氢的非水溶液选自氯化氢的异丙醇溶液、正丙醇溶液、乙醚溶液、甲基叔丁基醚溶液、甲酸乙酯、乙酸乙酯溶液、乙酸异丙酯溶液、乙酸正丁酯、丙酸甲酯溶液中的一种或几种。

4.根据权利要求1～3中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应步骤中的温度为15～55℃。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应步骤中的温度为30～40℃。

6.根据权利要求1～3中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述氯化氢的非水溶液分次加入。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氯化氢的非水溶液分两次加入。

8.根据权利要求1～3中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述氯化氢的非水溶液采用滴加的方式加入。