CN101792456A - 一种头孢他美酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢他美酯盐酸盐的制备方法。该方法包括头孢他美酸和头孢他美酯盐酸盐的制备，具体操作是将7-ADCA与AE-活性酯，在有机溶剂中，碱性条件下缩合，制得缩合物，缩合物中的头孢他美酸含量在99％以上；将第一步骤制得的缩合物与有机钠离子提供体反应，在强极性溶剂中，直接与特戊酸碘甲酯发生酯化反应，酯化物在醇类溶剂中与浓盐酸成盐，通过结晶制得药用的头孢他美酯盐酸盐。本发明在制备头孢他美酯的过程中，只分离头孢他美酸，不分离头孢他美钠，直接酯化。不但大大简化了合成工艺，而且反应条件更加温和，原料易得，操作更加安全。按本发明制备的头孢他美酯一次达到药典的标准，而不必经过第二次精制。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及头孢他美酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
头孢他美酯是一种半合成的口服第三代广谱头孢菌素类抗生素。口服后在体内迅速被水解为有抗菌活性的头孢他美发挥杀菌作用。本品对链球菌属(粪链球菌除外)、肺炎链球菌等革兰氏阳性菌；对大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、淋病奈瑟氏球菌等革兰氏阴性菌都有很强的抗菌活性，尤其对头孢菌素敏感性低的沙雷菌属、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属及柠檬酸菌属的抗菌活性明显。对细菌产生的β-内酰胺酶稳定。本品对假单孢杆菌、支原体、衣原体、肠球菌等耐药性微生物无效。
头孢美特酯：英文名称：CefetametPivoxil，分子式：C20H25N5O7S2，分子量：548.04.化学名：(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐。结构式为：
文献DE271327206(1977-10-06)；DE 271538510(1977-11-10)对其合成是以7-氨基3-脱乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)为原料，与氨基保护后的氨噻肟酸乙酰氯缩合，再脱保护基得到头孢他美酸，头孢他美酸再制备成孢他美钠，然后与特戊酰溴甲酯酯化得到头孢他美酯盐酸盐。
该合成工艺存在以下的缺点和不足：
(1)、工艺复杂，保护基的导入和消除条件非常苛刻，要求反应绝对无水操作。
(2)、分离出的头孢他美酸纯度难以保证，要经过精制后才能用于下一步的制备。
(3)、头孢他美钠要分离出来，此物质不稳定，见光和接触空气易变质，导致成品的质量难以保证。
(4)、制备的头孢他美酯盐酸盐要第二次精制才能达到药用标准。
(5)、原料特戊酰溴甲酯不易得。该原料的刺激性更强。
发明内容
为了克服现有技术制备头孢他美酯盐酸盐存在的缺陷和问题，本发明提供一种全新的头孢他美酯盐酸盐的制备方法。
本发明按如下的反应式制备头孢他美酯：
本发明头孢他美酯盐酸盐的制备过程如下：
A、头孢他美酸的制备
将7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)与AE-活性酯，在有机溶剂中，搅拌降温到0℃-5℃，碱性条件下缩合，保温反应6-8小时，制得缩合物，缩合物中的头孢他美酸含量在99％以上；
头孢他美酸结构式如下：
摩尔配比为：7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸∶AE活性酯∶有机碱＝1∶1.2-1.5∶1.2-1.5；
AE-活性酯为氨噻肟酸的苯并噻唑硫酯；
反应温度为0℃-25℃，最佳为0℃-5℃，反应时间为6-8小时；
B、头孢他美酯盐酸盐的制备
将A步骤制得的缩合物与有机钠离子提供体反应，在强极性溶剂中，直接与特戊酸碘甲酯发生酯化反应，酯化物在醇类溶剂中与浓盐酸成盐，通过结晶制得药用的头孢他美酯盐酸盐；头孢他美酯盐酸盐结构式如下：
摩尔配比为：头孢他美酸∶特戊酸碘甲酯为1∶0.8-0.95；
酯化温度为0-5℃，成盐和结晶温度为0-150℃。
所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿或二氯乙烷；所述极性溶剂为N-二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或四氢呋喃或乙二醇双甲醚。
所述钠离子提供体为甲醇钠或乙醇钠或醋酸钠或异辛酸钠或叔丁醇钾。
所述强极性溶剂为N-二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺或二甲基亚砜或二氧六环。
所述非水溶性溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
所述溶剂为乙醇或异丙醇或丁醇。
本发明在制备头孢他美酯的过程中，只分离头孢他美酸，不分离头孢他美钠，直接酯化。不但大大简化了合成工艺，而且反应条件更加温和，原料易得，操作更加安全。按本发明制备的头孢他美酯一次达到药典的标准，而不必经过第二次精制。
本发明还提供的是一种高纯度的头孢他美酸的全新制备方法，该方法制备的头孢他美酸是高纯度的，经过HPLC检测含量≥99％以上。分离方法是将反应产物提取到水层中，加活性炭脱色，调节体系的PH而慢慢析晶。将反映的副产物，留在有机溶剂中，从而确保了质量。反应中，所用的非水溶性溶剂，包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；水溶性溶剂包括四氢呋喃、二氧六环、N-二甲基甲酰等。有机碱包括三乙胺、三正丁胺、吡啶等。体系反应的PH保持在6.0-12，尤以PH10为最佳。
上述方法中，制备头孢他美酸的反应温度为0℃-25℃，最佳为0℃-5℃，反应时间为6-8小时，终点是以HPLC控制，确保7-ADCA全部被消耗掉。
上述方法中，原料摩尔配比是：7-ADCA∶AE活性酯∶有机碱＝1∶1.2-1.5∶1.2-1.5。
上述方法中，合成头孢他美酸的后处理是将副产留在有机层中，产物转到水层中，用无机酸中和，调节PH而析晶。所用无机酸包括盐酸、硫酸。
本发明中的酯化，采用一步法，是将高纯度的头孢他美酸不经过分离头孢他美钠，直接酯化制备头孢他美酯盐酸盐。克服了因分离头孢他美钠，见光分解，变色，致使头孢他美酯盐酸盐成品的质量难以保证的缺点，这也是本发明中特别强调的。
上述方法中，酯化所用的极性溶剂包括N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰、二氧六环等。酯化完毕，是用水洗掉极性水溶性溶剂和杂质，将酯化物转到非水溶性溶剂中，非水溶性溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸丁酯等。酯化温度为0-5℃，成盐和结晶温度为0-150℃。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地说明。
实施例：
头孢他美酸的制备：
30.0g(0.14摩尔)7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)，58.9g(0.168摩尔)氨噻肟酸的苯并噻唑硫酯(AE活性酯)加450ml二氯甲烷，50ml甲醇，5.0ml蒸馏水，搅拌降温到0℃-5℃，滴加入28.2ml(0.195摩尔)三乙胺；调节PH9-10，于2℃左右保温反应8小时。保温完毕，HPLC检测，无原料剩余。加水300ml快速搅拌，30分钟后，静置分层；收集水层，二氯甲烷层待回收套用；二氯甲烷层再用水100ml×2次提取两次，收集第二次提取的水层，合并收集、提取的水层；用150ml，120ml，60ml，60ml二氯甲烷反提取收集、提取的水层四次，收集反提取的水层，二氯甲烷待回收套用；反提取的水层用冰水冷却到0-5℃，滴加浓盐酸，调PH＝2.5-3.0，析晶，保温养晶1.5-2.0小时，过滤，滤饼用水洗涤到中性，再用丙酮洗涤，抽干。干燥，测HPLC，水分。约得50g左右的头孢他美酸。HPLC测定含量99.2％以上，水分0.3％以下，收率89％-91％。
头孢他美酯盐酸盐的制备：
向反应瓶中加210mlN，N-二甲基乙酰胺，30g(0.0755摩尔)高纯度头孢他美酸，搅拌下，冰水浴降温到0℃-5℃，搅拌使物料全溶解至透明。慢慢滴加13.5g含量27.93％的甲醇钠的甲醇溶液，约10分钟滴加完毕。在2℃-5℃下搅拌1.0小时，再滴加17.2g(0.071摩尔)特戊酸碘甲酯，保持温度不超过5℃，然后保温搅拌30分钟，向反应液中加600ml冰水，500ml二氯甲烷，快速搅拌，提取。分层，收集二氯甲烷层，水层弃掉。二氯甲烷层分别用饱和的碳酸氢钠溶液和蒸馏水各300ml洗涤一次，充分静置分层。二氯甲烷层加活性炭6.0g，温度20℃左右脱色15分钟。过滤，用二氯甲烷100ml洗涤碳饼2次，合并滤洗液；将滤洗液浓缩至干，加异丙醇300ml，搅拌溶解，然后加9.0ml36％盐酸溶液，待析出大量结晶后，冷冻8-12小时。-10℃左右过滤，滤饼用100ml异丙醇洗涤，抽干，干燥，得头孢他美酯盐酸盐成品。成品重：34.4g；收率：89.0％；含量：HPLC：99.6％，按药典全检测达到标准。
Claims (6)
1.一种头孢他美酯盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
A、头孢他美酸的制备
将7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)与AE-活性酯，在有机溶剂中，搅拌降温到0℃-5℃，碱性条件下缩合，保温反应6-8小时，制得缩合物，缩合物中的头孢他美酸含量在99％以上；
头孢他美酸结构式如下：
头孢他美酸
摩尔配比为：7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸∶AE活性酯∶有机碱＝1∶1.2-1.5∶1.2-1.5；
AE-活性酯为氨噻肟酸的苯并噻唑硫酯；
反应温度为0℃-25℃，最佳为0℃-5℃，反应时间为6-8小时；
B、头孢他美酯盐酸盐的制备
将A步骤制得的缩合物与有机钠离子提供体反应，在强极性溶剂中，直接与特戊酸碘甲酯发生酯化反应，酯化物在醇类溶剂中与浓盐酸成盐，通过结晶制得药用的头孢他美酯盐酸盐；头孢他美酯盐酸盐结构式如下：
头孢他美酯盐酸盐
摩尔配比为：头孢他美酸∶特戊酸碘甲酯为1∶0.8-0.95；
酯化温度为0-5℃，成盐和结晶温度为0-150℃。
2.根据权利要求1所述的一种头孢他美酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿或二氯乙烷；所述极性溶剂为N-二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或四氢呋喃或乙二醇双甲醚。
3.根据权利要求1所述的一种头孢他美酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述钠离子提供体为甲醇钠或乙醇钠或醋酸钠或异辛酸钠或叔丁醇钾。
4.根据权利要求1所述的一种头孢他美酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述强极性溶剂为N-二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺或二甲基亚砜或二氧六环。
5.根据权利要求1所述的一种头孢他美酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述非水溶性溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的一种头孢他美酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述溶剂为乙醇或异丙醇或丁醇。
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