CN87100860A - 羧酸酰胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

揭示了一种通过用羧酸2—苯并噻唑基硫酯，酰化氨基制造羧酸胺的方法。该方法包括胺以酸加成盐形式起反应。本方法通常在胺以游离碱形式不十分稳定时很有利，对于7—氨基—头孢菌素衍生物尤其如此。用新颖的方法可制造出高产率的高纯度7—酰氨基—头孢菌素衍生物。

Description

本发明涉及通过羧酸2-苯并噻唑基硫酯，酰化氨基制备羧酸酰胺的方法。该方法包括胺以酸加成盐形式起反应。
胺与2-苯并噻唑基硫酯的酰化是一种已知的制造羧酸酰胺的方法。在这种方法中，所用的胺是以游离碱形式，常常添加有机碱，通常为叔胺加于反应混合物，以便加速反应过程。在使用胺的酸加成盐作为原材料的情况下，至少需添加1当量有机碱，脱除为叔胺于反应混合物，使加成盐转化成反应形式，即成为游离碱。
意想不到的是发现胺的酸加成盐可直接与羧酸2-苯并噻唑基硫酸反应，即为游离反应形式，也就是游离胺，不必预先中和胺的酸加成盐与有机碱。下文实施例的论述按照本发明的方法，不限制在特殊的2-苯并噻唑基硫酯或特殊的胺的酸加成盐，更何况这是一般的应用。
根据本发明方法，通常当胺以游离碱形式不十分稳定时很有利，对于7-氨基-头孢菌素衍生物尤其如此。用本发明方法可制造出高产率高纯度的7-酰氨基-头孢菌素衍生物。
本发明目的是提供胺与羧酸2-苯并噻唑基硫酸的酰化方法，该方法包括胺以酸加成盐形式起反应，以及使用这种方法制造羧酸酰胺，特别是有抗菌作用的7-酰氨基-头孢菌素衍生物。
正如已叙述的，根据本发明的方法不限制在特殊的胺，例如，6-氨基-青霉素衍生物或者甚至是单一的脂肪族胺，脂环族胺或芳香族胺例如苯胺，同样可成功地酰化。
本发明方法可以在任何惰性有机溶剂中进行，其中原材料至少部份 可溶，考虑到的溶剂如下所列：卤化低级烃类例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳，低级N，N-二烃基脂肪酸酰胺例N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺，低级醇类如甲醇和乙醇，低级二烃基醚类如二乙基醚、二甲基醚和叔丁基甲基醚，低级环醚类如四氢呋喃和二噁烷，低级链烷二醇的单或二烷基醚像乙二醇二乙醚和乙二醇一甲醚，低二烷基酮类例如丙酮和甲基、乙基酮、二甲亚砜以及上述溶剂的混合物等。
卤化低级烷烃，特别是氯化低级烃，低级醇和低级N，N-二烷基脂肪酸酰胺是较好的溶剂。二氯甲烷是最佳溶剂。
按本发明的方法可以在较宽的温度范围内进行，例如在大约0℃至60℃内进行。该反应最好在大约15℃至30℃进行。在最佳实施例中，反应是在室温下进行的。
考虑到酸加成盐不仅带有无机酸而且带有有机酸，最好使用带有芳族磺酸或脂肪族磺酸或矿物酸的酸加成盐。在最佳实施例中，使用带有对甲苯磺酸或盐酸的酸加成盐。
对于胺，最好使用通式Ⅰ的化合物：
Figure 87100860_IMG4
式中R1表示氢或用于保护头孢菌素的4-羧基的基团，R2表示氢或用于头孢菌素3位的基团。在最佳实施例中，使用上述化学式Ⅰ的胺，式中R1表示氢或-A-OCOR基，A表示低级亚烷基，R表示低级烷基或低级烷氧基，R2表示氢、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级链烷基烷氧基、低级叠氮烷基、低级氨基甲酰基烷氧基或-CH-S-Q、-CH＝CH-S-Q或-CH-Q′基，Q表示通过碳原子结合的杂环基，以及Q′表示通过氮原子结合的含N杂环基，杂环基是用于头孢菌素的基团。
对于羧酸2-苯并噻唑基硫脂，最好使用通式Ⅱ的化合物：
式中R3表示低级烷基、低级链烯基、低链烷醇基或-A′-COOR′基，A′表示低级亚烷基，R′表示用于头孢菌素化学的羧基保护基，Q″表示通过碳原子结合的芳香杂环基，由此，芳香杂环基是用于7-氧亚氨基乙酰氨基-头孢菌素的基团。
在最佳实施例中，使用上述化学式Ⅱ的化合物，式中R3表示甲基或-A′-COOR′基，A′表示亚甲基或2，2-丙烯，R表示叔丁基，以及Q″表示2-氨基-4-噻唑基或2-呋喃基
在化学式Ⅰ胺的酸加成盐与化学式Ⅱ的化合物反应中，首先得到通式Ⅲ的化合物：
Figure 87100860_IMG6
式中R1、R2、R3和Q″如上述含义，或者氨基能够形成盐的情况下，则表示相应的酸加成盐。这些化合物是已知的，具有抗菌性能，或者可以根据已知方法转化成有抗菌作用的化合物。
在最佳实施例中，按照本发明制造的有抗菌作用的7-酰氨基-头孢菌素衍生物是通式Ⅳ的化合物，及其在药物上可接受的盐类：
Figure 87100860_IMG7
式中R4表示氢、低级烷基、低级链烯基或-A′-COOH基，以及R1、R2、A′和Q″如上述含义。
在最佳实施例中，亚甲基（6R，7R）-7-氨基-3-〔（5-甲基-2H-四唑-2-基）甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯用作胺，（2）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）乙酸2-苯并噻唑基硫酯用作2-苯并噻唑基硫酯，得到亚甲基（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）-乙酰氨基〕-3-〔（5-甲基-2H-四唑-2-基）甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯的酸加成盐。
本发明范围的术语“低级”表示带有至多7个，最好是4个碳原子的残余物或化合物。“烷基”为取单独的或组合的例如由烷氧基、亚烷基（alkylene）、亚烷基（alkylidene）和叠氮烷基组合，“烷基”是直链饱和烃残基或支链饱和烃残基例如甲基、乙基、异丙基和仲丁基。“链烯基”是直链不饱和烃残基和支链不饱和烃残基例如烯丙基。“链烷基”是直链脂肪酸残基，或支链脂肪酸残基例如乙酰基。
“芳香杂环基”最好是杂原子那样的含1个氧原子或硫原子和/或1～4个氮原子的单环芳香杂环基，它们最好为5元或6元环，并可以有任意取代，因此可考虑氨基和低烷基作为取代基。芳香杂环基的例子是2-呋喃基、2-氨基-4-噻唑基和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
“杂环基”最好是单环或二环。单环特别指5元和6元部分不饱和的或芳杂环基，最好含有如1个氧原子或硫原子和/或1～4个氮原子那样的杂原子。二环特别指8元至10元部分不饱和的或芳杂环基，最好含有如1个氧原子或硫原子和/或1～5个氮原子那样的杂原子。这些基团最好不被取代，或者由羟基、氧代、低级烷基和/或低级烷氧基取代。
“含N杂环基”最好是饱和的、部分不饱和的以及芳杂环基，含有 如多至4个氮原子那样的杂原子。它们最好为5元或6元，并且可由5元或6元的环烷或苯环增环。它们最好不被取代，或由低级烷基或氨基甲酰基取代。通过氮原子结合含N杂环基，也可以是四价取代。含N杂环基的例子是5-甲基-2-四唑基和吡啶鎓-1-基。
下述实施例更详细说明本发明，但不限制本发明。
实施例1
a）8.77克（6R，7R）-7-氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸悬浮在60毫升丙酮内，在20～25℃下于15分钟内，在搅拌下，用6.3克1，8-二氮杂双环-〔5，4，0〕十-碳-7-烯（DBU）进行处理。在15℃时，将10.6克新戊酰羟甲基碘加到所形成的溶液中，该混合物在不冷却的情况下搅拌15分钟。接着加入250毫升乙酸正丁酯，吸滤结晶出来的DBU氢碘化物，用50毫升乙酸正丁酯漂洗。黄色滤液用120毫升饱和氯化钠溶液洗涤两次，并经带槽纹过滤器过滤。在35℃下，用水泵真空装置蒸馏出100毫升溶剂。该溶液经再过滤，并在搅拌下，用8.4克对甲磺酸水（1/1）进行处理，于是结晶出产品。搅拌30分钟后，吸滤出该产品，用乙酸正丁酯和正己烷洗涤，在35℃下用水泵真空装置干燥过夜，得到18.5克（92.36%）白色晶体的亚甲基（6R，7R）-7-氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯对-甲苯磺酸盐白色结晶（C14H20N2O5S·C7H8SO3，分子量：500.581）。
微量分析：    计算值    实际值
C    50.39    50.45
H    5.64    5.78
N    5.60    5.44
b）10.02克亚甲基（6R，7R）-7-氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯对-甲苯磺酸盐溶于 100毫升二氯甲烷，再用7.0克S-（2-苯并噻唑基）-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸（Z）-邻-甲基肟处理该溶液，在20～25℃下搅拌1.5小时。生成的溶液每次用50毫升5%的乙酸钠溶液洗涤两次，用50毫升水通过带槽纹过滤器过滤一次，在30℃下用水泵真空装置蒸发。残余物溶于100毫升异丙醇和4.5毫升溶有5.2克当量盐酸的异丙醇中，该混合物在20～25℃下搅拌15分钟，于是产生大量结晶，再在30分钟内滴入100毫升正己烷，同时进行搅拌，滤出结晶的材料，用异丙醇/正己烷（1∶1）和正己烷洗涤后，在40℃下用水泵真空装置干燥过夜，得到10.25克（93.5%）无色晶体的亚甲基（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰氨基〕-3-甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯盐酸化物。该材料在40℃下溶于50毫升乙醇，然后滴入30毫升正己烷，该混合物在搅拌同时，结晶15分钟，在滴加20毫升正己烷后，吸滤出该产品，用乙醇/正己烷（1∶1）和正己烷洗涤，在40℃下用水泵真空装置干燥，得到8.9克（86.8%）所需要的产品（C20H25N5O7S2·HCl;分子量548.029）。
微量分析：    计算值    实际值
C    43.83    43.85
H    4.78    4.86
N    12.78    12.83
实施例2
a）22.3克（6R，7R）-7-氨基-3-乙酰羟甲基-8-氧代-5-硫代-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸悬浮在120毫升丙酮中，随后在20～25℃下于搅拌同时，用12.6克1，8-二氮杂双环-〔5，4，0〕十-碳-7-烯（DBU）在15分钟内处理该悬浮液。在15℃下，把21.2克新戊酰羟甲基碘加到所形成的溶液中，在不冷却的情况下将该混合物再搅拌15分钟，加入500毫升乙酸正丁酯，随后吸滤出结晶的DBU氢碘化物，用100毫 升乙酸正丁酯洗涤。黄色滤液每次用250毫升饱和氯化钠溶液洗涤两次，并通过带槽纹过滤器过滤。在35℃下用水泵真空装置蒸出200毫升溶剂，所得溶液经再过滤，并且在搅拌同时用16.8克对甲苯磺酸·水（1/1）处理，于是结晶出产品。搅拌30分钟后，吸滤出该产品，用乙酸正丁酯和正己烷洗涤，在35℃下用水泵真空装置干燥过夜，得到38.7克（86.6%）无色晶体的亚甲基（6R，7R）-3-（乙酰氧甲基）-7-氨基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯对甲苯磺酸盐（C16H22N2O7S·C7H8SO3;分子量：558.617）。
微量分析：    计算值    实际值
C    49.45    49.52
H    5.41    5.55
N    5.01    4.95
b）在60毫升二氯甲烷中，5.58克亚甲基（6R，7R）-3-（乙酰氧甲基）-7-氨基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸脂对甲苯磺酸盐和3.5克S-（2-苯并噻唑基）-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸（Z）-邻-甲基肟在20～25℃下搅拌2小时。生成的溶液用30毫升5%乙酸钠溶液洗涤两次，并用30毫升水通过常槽纹过滤器过滤一次，在40℃下用水泵真空装置蒸发。残余物溶于50毫升乙酸乙酯和2.5毫升溶有5.2克当量盐酸的异丙醇中，又加入100毫升醚，于是分离树脂状材料，倾出清液层，树脂溶于50毫升乙酸乙酯，缓慢地加入醚使之结晶，吸滤出产品后用醚和石油醚洗涤，在30℃下用水泵真空装置干燥过夜，得到3.7克（61%）米色晶体的亚甲基3-（乙酰氧甲基）-（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯盐（C22H27N5O9S2·HCl;分子量：606.065）。
微量分析：    计算值    实际值
C    43.60    43.81
H    4.66    4.72
N    11.56    11.58
实施例3
a）11.5克（6R，7R）-7-氨基-3-叠氮甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸悬浮在250毫升二氯甲烷。在20～25℃下于搅拌同时，用6.5克1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十-碳-7-烯（DBU）处理该悬浮液。搅拌15分钟后，将10.9克新戊酰羟甲基碘加到深色悬浮液，该混合物在20～25℃下搅拌20分钟后加入200毫升水，形成的乳浊液藉助滤剂过滤，有机相被分离，每次用100毫升水洗涤两次，再用250毫升乙酸丁酯处理，在25℃下，用水泵真空装置蒸出250毫升溶剂，溶液通过带槽纹过滤器过津，在搅拌同时，用7.6克对甲苯磺酸水（1/1）处理滤液。搅拌30分钟后，吸滤出结晶的材料，用乙酸正丁/酯和低沸点石油醚洗涤，在35℃下，用水泵真空装置干燥过夜，得到11.5克（53.1%）米色晶体的亚甲基（6R，7R）-7-氨基-3-（叠氮甲基）-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯对甲苯磺酸盐（C14H19N5O5S·C7H8SO3;分子量：541.594）。
微量分析：    计算值    实际值
C    46.57    47.02
H    5.03    5.18
N    12.93    12.49
b）5.42克亚甲基（6R，7R）-7-氨基-3-（叠氮甲基）-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-羧酸酯新戊酸酯对甲苯磺酸盐悬浮在50毫升二氯甲烷中，再用3.5克S-（2-苯并噻唑基）-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸（Z）-邻-甲基肟处理悬浮液，并在20～25℃下搅拌2小时。 所形成的溶液每次用50毫升5%乙酸钠溶液洗涤两次，用50毫升水洗涤一次，通过带槽纹过滤器过滤，在30℃下用水泵真空装置蒸发。残余物溶于50毫升乙酸乙酯和2.5毫升溶有5.2克当量盐酸的异丙醇中。在搅拌同时加入150毫升醚，吸滤出非晶形的分离材料，在50毫升乙酸乙酯中得到的该材料溶液，在搅拌同时注入150毫升醚中，吸滤出非晶形分离材料，用醚和低沸点石油醚洗涤，在30℃、高真空中干燥过夜，得到5.0克（84.75%）米色非晶形固体的亚甲基（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-）甲氧亚氨基）乙酰氨基〕-3-（叠氮甲基）-8-氧代-5-硫代-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2羧酸酯新戊酸酯盐酸盐（C20H24N8O7S2·HCl;分子量：589.042）。
微量分析：    计算值    实际值
C    40.78    40.84
H    4.28    4.35
N    19.02    18.74
实施例4
a）15.6克7-氨基-3-〔〔〔5-甲基-1，3，4-硫杂吡唑-2-基）硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸悬浮在250毫升二氯甲烷，在20～25℃下于搅拌同时，用6.5克1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十-碳-7-烯（DBU）处理该悬浮液。搅拌15分钟后，加入10.9克新戊酰羟甲基碘，在20～25℃下再搅拌20分钟，添加250毫升水，藉助滤剂过滤乳浊液，有机相被分离，用250毫升水洗涤，用500毫升乙酸正丁/酯进行处理。该混合物在35℃用水泵真空装置浓缩到400毫升体积，经过过滤，滤液在搅拌的同时，用7.6克对甲苯磺酸·水（1/1）处理，搅拌30分钟后，吸滤出结晶材料，用乙酸正丁酯和低沸点石油醚洗涤，在35℃下用水泵真空装置干燥过夜。得到的材料（12.0克米色晶体）溶于100毫升二氯甲烷，得到的溶液用250毫升 乙酸乙酯处理，在30℃下用水泵真空装置浓缩到150毫升体积，吸滤出结晶的材料，用乙酸乙酯和低沸点石油醚洗涤，在30℃下用水泵真空装置干燥过夜，得到8.2克（32.5%）白色晶体的亚甲基（6R，7R）-7-氨基-3-〔〔（5-甲基-1，3，4-硫杂吡唑-2-基）硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯对甲苯磺酸盐（C17H22N4O5S3·C7H8SO3;分子量630.764）。
微量分析：    计算值    实际值
C    45.70    45.79
H    4.79    4.83
N    8.88    18.74
b）6.3克亚甲基（6R，7R）-7-氨基-3-〔〔（5-甲基-1，3，4-硫杂吡唑-2-基）硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯对甲苯磺酸盐溶于60毫升二氯甲烷。该溶液用3.5克S-（2-苯并噻唑基）-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸（Z）-邻-甲基肟处理，在20～25℃下搅拌2小时，每次用50毫升5%乙酸钠溶液洗涤两次，用50毫升水洗涤一次，经带槽纹过滤器过滤，在30℃下用水泵真空装置蒸发。残余物溶于100毫升乙酸乙酯，在搅拌同时加入2.5毫升溶有5.2克当量盐酸的异丙醇，吸滤出分离的盐酸盐，用乙酸乙酯和低沸点石油醚洗涤，在30℃下用水泵真空装置干燥过夜，得到的材料（6.2克）溶于30毫升丙酮，该溶液在搅拌同时，注入150毫升醚中，吸滤出的非晶形分离材料用醚和石油醚洗涤，在40℃、高真空中干燥过夜，得到5.0克（73.7%）米色非晶形固体的亚甲基（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔〔（5-甲基-1，3，4-硫杂吡唑-2-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯盐酸盐（C23H27N7O7S4·HCl;分子量：678.212）。
微量分析：    计算值    实际值
C    40.73    40.48
H    4.16    4.15
N    14.46    14.10
实施例5
a）12.15克（6R，7R）-7-氨基-3-（5-甲基-2H-四唑-2-基）-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸悬浮在60毫升丙酮，悬浮液在20～25℃下于15分钟内，在搅拌同时用6.3克1，8-氮杂双环〔5，4，0〕十-碳-7-烯（DBU）处理。将10.6克新戊酰羟甲基碘在15℃下加到所形成的溶液中，在不冷却的情况下，该混合物搅拌15分钟。接着加入250毫升乙酸正丁酯，吸滤出结晶的DBU氢碘化物，用50毫升乙酸正丁酯洗涤。黄色滤液每次用125毫升饱和氯化钠溶液洗涤两次，并经带槽纹的过滤器过滤。在35℃下用水泵真空装置蒸出100毫升溶剂，溶液经再过滤，在搅拌同时用8.4克对甲苯磺酸·水（1/1）处理，搅拌30分钟后，吸滤出结晶的材料，用乙酸正丁酯洗涤。得到的材料悬浮在200毫升乙酸正丁酯中，在搅拌的同时用20毫升溶有5.2克当量盐酸的异丙醇处理，于是得到溶液产品。该溶液经1小时搅拌，产生结晶，吸滤出结晶的盐酸盐用乙酸正丁酯和正己烷洗涤，在35℃下用水泵真空装置干燥过夜，得到13.9克（77.75%）白色晶体的亚甲基（6R，7R）-7-氨基-3-〔5-甲基-2H-四唑-2-基）甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯盐酸盐（C16H22N6O5S·HCl;分子量：446.91）。
微量分析：    计算值    实际值
C    43.00    43.05
H    5.19    5.20
N    18.81    18.62
S    7.17    7.43
Cl    7.93    7.66
b）4.46克亚甲基（6R，7R）-7-氨基-3-〔（5-甲基-2H-四唑-2-基）甲基〕-8-氧代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯盐酸盐溶于50毫升二氯甲烷。该溶液用4.79克S-（2-苯并噻唑基）-2-氨基-α-〔（Z）-〔1-（叔-丁氧基羰基-1-甲基乙氧基〕亚氨基〕-4-噻唑-硫代乙酸酯处理，在20～25℃下搅拌3小时，在30℃下用水泵真空装置蒸发。残余物溶于50毫升乙酸乙酯，溶液在搅拌同时，用200毫升醚处理，从而分离树脂，出清液，树脂溶于50毫升乙酸乙酯，该溶液在搅拌同时注入300毫升醚，吸滤出非晶形分离材料，用酯和低沸点石油醚洗涤，在30℃下，用水泵真空装置干燥过夜，得到6.55克（86.4%）米色非晶形固体的亚甲基（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔1-（叔-丁氧羰基）-1-甲基乙氧基〕亚氨基〕乙酰氨基〕-3-〔（5-甲基-2H-四唑-2-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯盐酸盐（C29H39N9O9S2·HCl;分子量：758.266）。
微量分析：    计算值    实际值
C    45.94    45.73
H    5.32    5.56
N    16.63    16.37
实施例6
4.46克亚甲基（6R，7R）-7-氨基-3-〔（5-甲基-2H-四唑-2-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕-八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯盐酸盐溶于60毫升二氯甲烷。该溶液用4.5克S-（2-苯并噻唑基）-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸（Z）-邻-〔（叔丁氧基羰基）-甲基〕肟处理，该混合物在20～25℃下搅拌3小时，在30℃下用水泵真空装置 蒸发该溶液。残余物溶于50毫升乙酸乙酯，溶液在搅拌同时，用200毫升醚处理，吸滤出非晶形分离材料，用醚洗涤。得到的材料溶于30毫升乙酸乙酯，在搅拌同时，该溶液注入300毫升醚，吸滤出非晶形分离材料，用醚和低沸点石油醚洗涤，在40℃下用水泵真空装置干燥过夜，得到6.2克（84.9%）米色非晶形固体的亚甲基（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔〔叔丁氧基羰基）甲氧亚氨基〕乙酰氨基〕-3-〔5-甲基-2H-四唑-2-基）甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯盐酸盐（C27H35N9O9S2·HCl;分子量：730.212）。
微量分析：    计算值    实际值
C    44.41    44.32
H    4.97    5.18
N    17.26    17.00
实施例7
26.1克亚甲基（6R，7R）-7-氨基-3-〔（5-甲基-2H-四唑-2-基）甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕-八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯盐酸盐溶于260毫升二氯甲烷。该溶液用20.44克S-（2-苯并噻唑基）-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸（Z）-邻-甲基肟处理，在20～25℃下搅拌2小时，接着在30℃下，用水泵真空装置蒸发。残余物溶于350毫升丙酮，该溶液在搅拌同时结晶1.5小时，吸滤出的产品用丙酮和亚己烷洗涤，在35℃下用水泵真空装置干燥过夜，得到的材料（33.15克无色晶体）溶于100毫升甲醇，该溶液再用100毫升乙醇处理，接着用130毫升正己烷处理，在20～25℃下结晶30分钟，再在约30分钟内于搅拌同时，滴入70毫升正己烷，吸滤该混合物，得到的材料用乙醇/正己烷（1∶1）洗涤，在35℃下用水泵真空装置干燥过夜，得到29.5克（80.16%）白色晶体的亚甲基（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑 基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔（5-甲基-2H-四唑-2-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕-八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯盐酸盐（C22H27N9O7S2·HCl;分子量：630.095）。
微量分析：    计算值    实际值
C    41.94    42.02
H    4.48    4.40
N    20.01    20.14
实施例8
3.25克亚甲基（2S，5R，6R）-6-氨基-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环〔3，2，0〕庚烷-2-羧酸酯新戊酸酯盐酸盐溶于30毫升二氯甲烷。该溶液用3.1克S-（2-苯并噻唑基）-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸（Z）-邻-甲基肟处理，在20～25℃下搅拌2小时，得到的溶液经带槽纹的过滤器过滤，溶液在搅拌同时注入200毫升异丙醚，吸滤出非晶形分离材料用异丙醚洗涤，并且溶于250毫升乙酸正丁酯。然后，该溶液在30℃下用水泵真空装置浓缩到100毫升体积，在搅拌同时加入100毫升醚，吸滤出分离的材料。用醚和低沸点石油醚洗涤，在40℃、高真空中干燥过夜，得到3.7克（76%）黄色非晶形固体的亚甲基（2S，5R，6R）-6-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲基亚氨基）乙酰氨基〕-3，3-二甲基-7-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔3，2，0〕庚烷-2-羧酸酯新戊酸酯盐酸盐。
微量分析：    计算值    实际值（无水）
C    43.67    43.39
H    5.13    5.13
N    12.79    12.91
1.3克盐酸苯胺悬浮在50毫升二氯甲烷，悬浮液用3.5克S-（2-苯并噻唑基）-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸（Z）-邻-甲基肟处理，在20～ 25℃下搅拌1.5小时，于是得到一种溶液，从中结晶出所要求的产品，吸滤出的该产品用二氯甲烷洗涤，在30℃下用水泵真空装置干燥，得到的材料（3.1克米色晶体）在加热情况下，溶于31毫升甲醇。该溶液冷却到20℃，用30毫升醚处理，吸滤出结晶的材料，用甲醇/醚（1∶1）和醚洗涤，在40℃、高真空中干燥过夜，得到2.35克（75.1%）米色晶体的2-氨基-4-N-噻唑乙醛酰苯胺（Z）-邻-甲基肟盐酸盐。（C12H12N4O2S·HCl;分子量：312.775）。
微量分析：    计算值    实际值（无水）
C    46.08    46.20
H    4.19    4.20
N    17.91    17.98
3.64克1-〔〔（6R，7R）-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-3-基〕甲基吡啶鎓氢氧化物内盐二盐酸盐溶于250毫升甲醇，再加入5.74克S-（2-苯并噻唑基）-2-氨基-α-〔（Z）-〔1-（叔丁氧羰基）-1-甲基乙氧基〕-亚氧基〕-4-噻唑-硫代乙酸酯和150毫升二氯甲烷。该混合物在20～25℃下搅拌2小时，得到的黄色溶液在30℃下，用水泵真空装置蒸发。残余物用100毫升丙酮研制，吸滤出的固体用丙酮洗涤，在25℃下用真空干燥，得到的材料（5.6克米色非晶形固体）分布在50毫升水和50毫升二氯甲烷之间，水相被分离，用二氯甲烷洗涤两次，在高真空中冻干过夜，得到4.2克62.2%米色冻干的1-〔〔6R，7R）-7-〔（Z）-（2-氨基）-4-噻唑基）-2-〔〔1-（叔丁氧羰基）-1-甲基乙氧基〕亚氨基〕-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-3-基〕甲基〕吡啶鎓氢氧化物内盐二盐酸盐（C26H30N6O7S2·2HCl;分子量：675.603）。
微量分析：    计算值    实际值（无水）
C    46.22    46.29
H    4.77    4.68
N    12.44    12.51
S    9.49    9.43
Cl    10.50    10.48
实施例11
3.09克（6R，7R）-7-氨基-3-乙酸基甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸盐酸盐溶于50毫升N，N′-二甲基-乙酰胺中。该溶液用4.2克S-（2-苯并噻唑基）-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸（Z）-邻-甲基肟处理，在20～25℃下搅拌30分钟，接着在35℃、高真空中蒸发。残余物溶于25毫升丙酮，该溶液在搅拌同时，注入200毫升醚中，滤出的分离材料用醚洗涤，在30℃下用水泵真空装置干燥。得到的材料（6.5克浅黄色非晶形固体）在25℃下，置于100毫升异丙醇与2毫升溶有5克当量盐酸的异丙醇中搅拌1小时，从而产生结晶，吸滤出的晶体用异丙醇和低沸点石油醚洗涤，在30℃、高真空中干燥过夜，得到3.55克（72.15%）米色晶体的（6R，7R）-3-（乙酸基甲基）-7-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲基亚氨基）乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸盐酸盐（C16H17N5O7S2·HCl0.3异丙醇;分子量：509.95）。
微量分析：    计算值    实际值（无水）
C    39.81    40.18
H    4.03    4.20
N    13.73    13.77
实施例12
3.75克（6R，7R）-7-氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环 〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸盐酸盐溶于75毫升N，N′-二甲基乙酰胺。该溶液用6.3克S-（2-苯并噻唑基）-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸（Z）-邻-甲基肟处理，在20～25℃下搅拌30分钟，接着在35℃、高真空中蒸发。残余物用500毫升二氯甲烷研制，吸滤出的分离材料用二氯甲烷和醚洗涤，在25℃下用水泵真空装置干燥。得到的材料（6.3克几乎是无色的非晶形固体）在20～25℃下，置于1002升异丙醇与3毫升溶有5克当量盐酸的异丙醇中搅拌2小时，从而产生结晶。吸滤出的晶体用异丙醇和醚洗涤，并且悬浮在40毫升乙醇中。悬浮液在50℃下搅拌30分钟，然后冷却到20℃，吸滤出的固体用乙醇和正己烷洗涤，在30℃、高真空中干燥过夜，得到2.4克（37%）无色晶体的（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰氨基〕-3-甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸盐酸盐（C14H15N5O5S2·HCl;分子量：433.885）。
微量分析：    计算值    实际值（无水）
C    38.76    39.16
H    3.72    3.71
N    16.14    16.22
实施例13
2.23克亚甲基（6R，7R）-7-氨基-3-〔（5-甲基-2H-四唑-2-基）甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕-八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯盐酸盐溶于50毫升二氯甲烷。该溶液用2.71克（S）-（2-苯并噻唑基）-硫代苯甲酸酯处理，在20～25℃下搅拌24小时，在30℃下用水泵真空装置蒸发。把残余物用25毫升醚研制1小时，吸滤出的该产品用醚洗涤，该材料溶于40毫升二氯甲烷，再加入80毫升异丙醚，在30℃下用水泵真空装置蒸出该溶剂，吸滤出的晶体用异丙醚洗涤，在30℃、高真空中干燥过夜，得到1.2克（46.7%）白色晶体的亚甲基（6R，7R）-7-苯 甲酰氨基-3-〔（5-甲基-2H-四唑-2-基）-甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯（C23H26N6O6S;分子量：514.557）。
微量分析：    计算值    实际值（无水）
C    53.69    53.40
H    5.09    5.26
N    16.33    16.24

Claims (14)

1、胺与羧酸2-苯并噻唑基硫酯的酰化方法，该方法包括胺以酸加成盐形式起反应。
2、根据权利要求1所述的方法，其中胺是7-氨基头孢菌素衍生物或6-氨基青霉素衍生物。
3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于胺是通式Ⅰ的化合物：
式中R1表示氢或用于包含头孢菌素4-羧基的基团，R2表示氢或用于头孢菌素3位的基团。
4、根据权利要求3所述的方法，其中R1表示氢或-A-OCOR基，A表示低级亚烷基，R表示低级烷基或低级烷氧基，R2表示氢、卤素，低级烷基、低级链烯基、低级链烷醇基氧烷基、低级叠氮烷基、低级氨基甲酰基氧烷基或-CH2-S-Q、-CH＝CH-S-Q或-CH2-Q1基，Q表示通过碳原子结合的杂环基，以及Q′表示通过氮原子结合的含N杂环基。
5、根据权利要求2～4的任一项所述的方法，其中苯并噻唑基硫酯是通式Ⅱ的化合物：
式中R3表示低级烷基、低级链烯基、低级链烷醇基或-A′-COOR′基，A′表示低级亚烷基，R′表示用于头孢菌素化学的羧基保护基，Q″表示通过碳原子结合的芳香杂环基。
6、根据权利要求5所述的方法，其中R3表示甲基或-A′-COOR′基，A′表示亚甲基或2，2-丙烯，R′表示叔丁基，以及Q″表示2-氨基-4-噻唑基或2-呋喃基。
7、根据权利要求2所述的方法，其中亚甲基（6R，7R）-7-氨基-3-〔（5-甲基-2H-四唑-2-基）甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯用作胺，而（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲基亚氨基）乙酸2-苯并噻唑基硫酯用作苯并噻唑基硫酯。
8、根据权利要求2～7的任一项所述的方法，其中使用带有芳族磺酸或脂族磺酸或矿物酸的酸加成盐。
9、根据权利要求8所述的方法，其中使用带有对甲苯磺酸或盐酸的酸加成盐。
10、根据权利要求1～9的任一项所述的方法，其中低级醇、囟化低级烃或低级N，N-二烷基脂肪酸酰胺用作溶剂。
11、根据权利要求1～10的任一项所述的方法，其中反应在15～30℃温度范围内进行。
12、根据权利要求1～11的任一项所述的方法是用于制造有抗菌作用的7-酰氨基-头孢菌素衍生物。
13、根据权利要求1～11的任一项所述的方法是用于制造通式Ⅳ的化合物：
Figure 87100860_IMG3
式中R4表示氢、低级烷基、低级链烯基或-A′-COOH基，R1和R2的含义示于权利要求3或4，以及A′和Q″的含义示于权利要求5或6。
14、根据权利要求1～11的任一项所述的方法是用于为制造亚甲基（6R，斤R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲基亚氨基）-乙酰氨基〕-3-〔（5-甲基-2H-四唑-2-基）-甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯。
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