CN1130361C - 异噁唑烷二酮化合物的制备方法 - Google Patents

异噁唑烷二酮化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

可用作糖尿病治疗剂的异噁唑烷二酮化合物〔11〕的制备方法，其中，R是也可以有取代的芳香族烃基、也可以有取代的环脂族烃基、也可以有取代的杂环基、或也可以有取代的稠合杂环基。这种工业上可利用的方法包含利用L-天冬氨酸β-甲酯作为起始化合物，经由作为重要中间体的化合物〔6〕(式中R与上述相同)，以高产率产生目标化合物〔11〕。

Description

异噁唑烷二酮化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及可用作糖尿病治疗药的下面式〔11〕所示化合物的新型制造方法和用于制造该化合物〔11〕的中间体的制造方法：
Figure C9980085800051
(式中，R是也可以有取代的芳香族烃基、也可以有取代的环脂族烃基、也可以有取代的杂环基、或也可以有取代的稠合杂环基)。
背景技术
上述可用作糖尿病治疗药的化合物〔11〕和中间体及其制造方法在国际专利公开WO 95/18125号说明书中已有公开，而且中间体化合物〔6’〕及其制造方法也具体地公开于(Journal of Medicinal Chemistry，1992，Vol.35，No.14，2625)。
然而，在这些先有制造方法中，由于经过的步骤多，因而在最终生成物及其中间体的收率这样的方面，还未能十分令人满意。此外，各步骤中使用的溶剂、碱、催化剂等，虽然可以在实验室水平使用，但当考虑工业生产时，难以使用的物质多，有实用性差这样的问题。
发明内容
本发明者等人为了解决上述问题，详细探讨、改善了各步骤。具体地说，探讨了最类似的方法，即Journal of Medicinal Chemistry，1992，Vol.35，No.14，2625中记载的方法(以下称“A法”)的第1～第4步骤。
例如，A法通过以下第1～4步骤制造了本发明的中间体之一的化合物〔6’〕(R为苯基时)。
Figure C9980085800071
第1步骤
按照A法，使化合物〔1〕在二氯甲烷中在三乙胺存在下与化合物〔2’〕反应，得到化合物〔3’〕。其中，作为溶剂使用的二氯甲烷当大量使用时，其排放受到法规的很大限制，有在工业生产上不实用这样的问题。本发明者等人发现，即使通过使用安全而廉价的水基溶剂(特别是水)，也能令人满意地进行这个反应，从而解决了这个问题。而且，更令人惊讶的是，还发现，作为此时使用的碱，使用碳酸钾、碳酸钠等无机碱可使收率达到92～97％，其结果，与先有技术方法相比，可以使收率提高10％以上。
第2步骤和第3步骤
按照A法，化合物〔3’〕在10当量乙酸酐中，在6～7当量三乙胺的存在下，与二甲胺基吡啶反应，得到化合物〔4’〕。然而，为了得到化合物〔4’〕，还需要进一步的后处理步骤，即，需要向作为溶剂的乙酸酐中加水而使之成为乙酸，然后进行分离精制这样的后处理。这个处理步骤需要很长时间，而且有因此而使所得到的化合物〔4’〕的一部分发生分解这样的问题。本发明者等人为解决收率改善和这个后处理步骤的问题而进行了锐意探讨。其结果，发现，事先添加下一步骤所需量的乙酸酐(约4当量)并在甲苯溶剂中在0.25当量N-甲基吗啉存在下与二甲胺基吡啶反应，就能得到化合物〔4’〕。而且，所得到的化合物〔4’〕无需分离精制就能原样用于下一个步骤；通过用对甲苯磺酸一水合物使化合物〔4’〕环化，能以高收率(95～97％)得到化合物〔5’〕。其结果，与A法相比，可以使化合物〔5’〕的收率提高约40％。
此外A法的第3步骤中使用的氧氯化磷(POCl3)是腐蚀性高的毒物，其使用受到颇多限制，在工业使用这样的方面有很大问题。本发明者等人通过使用对甲苯磺酸一水合物，实现了安全性和使用方便，从而发现了工业上可以利用的制造法。
第4步骤
按照A法，使化合物〔5’〕在二乙醚中与氢化铝锂(LiAlH4)反应，得到化合物〔6’〕。其中，所使用的LiAlH4和二乙醚均有高易燃性，当在工业上使用时有安全性方面的问题。本发明者等人通过使用硼氢化钠(NaBH4)的四氢呋喃以及作为还原促进剂(活化剂)的甲醇解决了这个问题，因此，确立了工业上没有问题的化合物〔6’〕制备方法。
更令人惊讶的是还发现，使用这种方法不仅解决了安全性问题，而且收率也达到了85～95％，与A法相比，其收率也改善了。
其次，关于从化合物〔6’〕得到最终化合物〔11’〕的方法，作为与本方法最类似的方法，可以列举国际专利公报WO 95/18125号记载的制造方法(以下称“B法“)。本发明者等人对B法进行了具体探讨。
Figure C9980085800081
Figure C9980085800091
(式中，R1是低级烷基)。
第5步骤
按照B法，化合物〔6’〕在二氯甲烷中，在吡啶的存在下，与对甲苯磺酰氯〔TsCl)反应，得到化合物〔7’〕。
其中，作为溶剂使用的二氯甲烷，也如上述A法第1步骤中所述那样，在大量使用的情况下，其排放受到法规的很大限制，有在工业生产上不实用这样的问题。本发明者等人发现，使之在安全的甲苯中反应也是能令人满意的，从而解决了这个问题。
进而还发现，在收率上，若按照B法进行，则除目的化合物〔7’〕外同时还生成了副产物化合物〔15〕，从而使目的化合物〔7’〕的收率降低。为了解决这个问题，在国际专利公报WO 95/18125号说明书中有一般的例示，但作为具体实施例，采用了尚未公开的方法。具体地说，用甲磺酰基代替甲苯磺酰基作为离去基团。即，通过用甲磺酰氯(MsCl)代替TsCl与化合物〔6’〕反应，令人惊讶的是，能以收率99～100％得到目的化合物〔7”〕。
第6步骤和第7步骤
按照B法，使化合物〔7’〕与4-羟基苯甲醛〔12〕反应制成化合物〔13〕，再使化合物〔13〕与丙二酸衍生物〔14〕反应，得到化合物〔9’〕。在这个步骤中，化合物〔13〕相当不稳定，因而从化合物〔7’〕到化合物〔9’〕的收率为65％，不能令人满意。本发明者等人发现，为了提高这个收率，通过事先从化合物〔12〕和化合物〔14〕合成化合物〔8〕
Figure C9980085800103
(式中，R1与上述相同)，再使之与化合物〔7”〕反应，就能以离收率〔80～85％)得到化合物〔9’〕。
第8步骤和第9步骤
在B法中，化合物〔9’〕用催化剂在氯气氛围下还原而制成化合物〔10’〕，再使化合物〔10’〕在无水乙醇中与羟胺反应，得到目的化合物〔11’〕。不过，在这个步骤中，就最终化合物的收率(约40％)而言，也还是不能令人满意。本发明者等人发现，为了提高这个收率，不分离化合物〔10’〕，而在四氢呋喃、水和乙醇的混合溶剂中在碱(碳酸钾、碳酸钠和甲醇钠)的存在下与羟胺反应，就能高收率地(80％)得到目的化合物〔11’〕。
要说明的是，以上描述了从化合物〔6’〕制造化合物〔11’〕的方法，但化合物〔6’〕在诸如如下所述化合物〔16〕制造的情况下当然也是有用的(式中，X是氧原子或硫原子)。
本发明者，如上所述，以提高目的化合物的收率和确立工业上可以制造的方法为目的，详细探讨了各步骤中存在的问题，结果发现，通过对各步骤中使用的溶剂、碱、催化剂等进行如上所述的选择，就可以高收率地得到目的化合物，而且发现了工业上可以实用的制造方法，终于完成本发明。
即，本发明是如下述(1)～(7)中所示。
(1)通式〔11〕所示异噁唑烷二酮化合物或其盐的制造方法
Figure C9980085800112
(式中，R是也可以有取代的芳香族烃基、也可以有取代的环脂族烃基、也可以有取代的杂环基或也可以有取代的稠合杂环基)，其特征在于化合物〔1〕
Figure C9980085800121
或其盐在无机碱的存在下，在水基溶剂中，与通式〔2〕所示化合物反应
Figure C9980085800122
(式中，R与上述相同)，成为通式〔3〕所示天冬氨酸酯衍生物
Figure C9980085800123
(式中，R与上述相同)，然后，以二甲胺基吡啶为催化剂，在碱的存在下，使之与乙酸酐反应，然后加热脱羧，得到通式〔4〕所示化合物(式中，R与上述相同)，然后，此化合物不分离就添加对甲苯磺酸，使之成为通式〔5〕所示噁唑基乙酸酯衍生物(式中，R与上述相同)，然后，在四氢呋喃中，在作为还原剂的NaBH4和作为活化剂的甲醇的存在下使其还原，成为通式〔6〕所示噁唑基乙醇衍生物
Figure C9980085800131
(式中，R与上述相同)，然后，在甲苯中，在作为碱催化剂的三乙胺的存在下，使其与甲磺酰氯反应，成为通式〔7〕所示甲磺酸酯衍生物
Figure C9980085800132
(式中，R与上述相同)，然后，在碳酸钾和作为催化剂的季铵盐或三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺的存在下，使其与通式〔8〕所示化合物反应(式中，R1是低级烷基)，成为通式〔9〕所示亚苄基衍生物
Figure C9980085800134
(式中，R和R1与上述相同)，然后，在氢气氛围下使其还原，成为通式〔10〕所示丙二酸衍生物(式中，R和R1与上述相同)，进而，在碱的存在下使其与羟胺反应。
(2)通式〔6〕所示噁唑基乙醇衍生物或其盐的制造方法
Figure C9980085800142
(式中，R与上述相同)，其特征在于化合物〔1〕
Figure C9980085800143
或其盐在无机碱的存在下，在水基溶剂中，与通式〔2〕所示化合物反应
Figure C9980085800144
(式中，R与上述相同)，成为通式〔3〕所示天冬氨酸酯衍生物(式中，R与上述相同)，然后，以二甲胺基吡啶为催化剂，在碱的存在下，使之与乙酸酐反应，然后加热脱羧，得到通式〔4〕所示化合物
Figure C9980085800151
(式中，R与上述相同)，继而不分离这种化合物就添加对甲苯磺酸，使之成为通式〔5〕所示噁唑基乙酸酯衍生物
Figure C9980085800152
(式中，R与上述相同)，进而，在四氢呋喃中，在作为还原剂的NaBH4和作为活化剂的甲醇的存在下，使其还原。
(3)通过使化合物〔1〕
Figure C9980085800153
或其盐在无机碱的存在下，在水基溶剂中，与通式〔2〕所示化合物反应
Figure C9980085800154
(式中，R与上述相同)，来制造通式〔3〕所示天冬氨酸酯衍生物或其盐的方法
Figure C9980085800161
(式中，R与上述相同)。
(4)通过使通式〔3〕所示天冬氨酸酯衍生物(式中，R与上述相同)，以二甲胺基吡啶为催化剂，在碱的存在下与乙酸酐反应，然后加热脱羧，得到通式〔4〕所示化合物(式中，R与上述相同)，继而此化合物不分离就添加对甲苯磺酸，来制造通式〔5〕所示噁唑基乙酸酯衍生物或其盐的方法
Figure C9980085800164
(式中，R与上述相同)。
(5)通过使通式〔5〕所示噁唑基乙酸酯衍生物
Figure C9980085800165
(式中，R与上述相同)，在四氢呋喃中，在作为还原剂的NaBH4和作为活化剂的甲醇的存在下还原，来制造通式〔6〕所示噁唑基乙醇衍生物或其盐的方法
Figure C9980085800171
(式中，R与上述相同)。
(6)通过使通式〔6〕所示噁唑基乙醇衍生物(式中，R与上述相同)，在甲苯中，在作为碱催化剂的三乙胺的存在下与甲磺酰氯反应，来制造通式〔7〕所示甲磺酸酯衍生物或其盐的方法(式中，R与上述相同)。
(7)通过使通式〔7〕所示甲磺酸酯衍生物
Figure C9980085800174
(式中，R与上述相同)，在碳酸钾和作为催化剂的季铵盐或三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺的存在下，与通式〔8〕所示化合物反应(式中，R1与上述相同)，来制造通式〔9〕所示亚苄基衍生物或其盐的方法
Figure C9980085800182
(式中，R和R1与上述相同)。
以下说明本说明书中使用的术语。
“芳香族烃基”系指苯基、联苯基、萘基等，但也可以是苄基等芳烷基。较好是苯基。
“环脂族烃基”系指有3～7个碳原子的环状脂肪族烃基，具体地是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙烯基、环丁烯基、环丁二烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基等，较好的是有5～7个碳原子的环状脂肪族烃基，具体地是环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基，特别好的是环戊基、环己基。
“杂环基”系指作为构成环的原子除碳原子以外还包含从氮原子、氧原子、硫原子中选择的1～3个、较好1或2个杂原子的5或6元的杂环，较好是芳香族杂环，具体地是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、二噻唑基、二氧戊环基、二硫杂环戊二烯基、吡咯烷基、二噻二嗪基、噻二嗪基、吗啉基、噁嗪基、噻嗪基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、噻喃基，较好是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基，特别好的是吡啶基、嘧啶基、咪唑基。
“稠合杂环基”系指作为构成环的原子除碳原子以外还包含从氮原子、氧原子、硫原子中选择的1～3个、较好1或2个杂原子的5或6元的杂环、较好是芳香族杂环彼此稠合的环，或这些杂环、较好是芳香族杂环与4～6元的芳香族烃环、较好是苯环稠合的环，具体的是呋喃并异噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并异噻唑基、噻吩并噻唑基、咪唑并吡唑基、环戊烷并吡唑基、吡咯并吡咯基、环戊烷并噻吩基、噻吩并噻吩基、噁二唑并吡嗪基、苯并呋咱基、噻二唑并吡啶基、三唑并噻嗪基、三唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡啶基、苯并噁唑基、噻唑并哒嗪基、噻唑并嘧啶基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、吡唑并三嗪基、吡唑并噻嗪基、咪唑并吡嗪基、嘌呤基、吡唑并哒嗪基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吡喃并吡唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并间氧硫杂环戊烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、二硫杂环戊烯并嘧啶基、苯并二硫杂环戊烯基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻吩并吡嗪基、噻吩并嘧啶基、噻吩并二氧杂环己二烯基、噻吩并吡啶基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、环戊烷并噁嗪基、环戊烷并呋喃基、苯并噻二嗪基、苯并三嗪基、吡啶并噁嗪基、苯并噁嗪基、嘧啶并噻嗪基、苯并噻嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并哒嗪基、吡啶并嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并氧硫杂环己二烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并二硫杂环己二烯基、二氮杂萘、异喹啉基、喹啉基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基等，较好的是苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并间氧硫杂环戊烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并间二硫杂环戊烯基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻二嗪基、苯并三嗪基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并氧硫杂环己二烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并二硫杂环己二烯基、异喹啉基、喹啉基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基，特别好的是吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、异喹啉基、喹啉基。
“低级烷基”系指直链或枝链的、碳原子数1～6个的烷基，具体的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基等，较好是碳原子数1～4个的烷基，具体的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，特别好的是甲基。
“也可以有取代”系指也可以有1～3个取代基取代，该取代基可以相同或不同。具体的是甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等低级烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等低级烷氧基；卤素原子；硝基；氰基；羟基；酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等低级链烷酰基，或苯甲酰基、萘甲酰基等芳酰基等)；甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、苯甲酰氧基等酰氧基(酰基部分与上述相同)；苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基等芳烷基；巯基；甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基等低级烷硫基；氨基；甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基等低级烷胺基；二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基等二低级烷胺基；羧基；甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等低级烷氧羰基；酰胺基(酰基部分与上述相同)；三氟甲基；磷酰基；磺酰基；磺酰氧基；氨基甲酰基；氨基磺酰基；甲膦酰胺基；乙膦酰胺基；丙膦酰胺基、异丙膦酰胺基等低级烷基膦酰胺基；亚甲二氧基；甲氧磷酰基、乙氧磷酰基、丙氧磷酰基、异丙氧磷酰基等低级烷氧磷酰基；甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、叔丁磺酰基等低级烷基磺酰基；甲磺酰胺基、乙磺酰胺基、丙磺酰胺基、丁磺酰胺基、叔丁磺酰胺基等低级烷基磺酰胺基，较好的是羟基、低级烷基、低级烷氧基、芳烷氧基、巯基、低级烷硫基、硝基、卤素原子、三氟甲基、氨基、二低级烷胺基、低级烷胺基、酰基、氰基、氨基甲酰基、酰氧基、磺酰基、羧基、低级烷氧羰基，特别好的是羟基、低级烷基、低级烷氧基。其中，所谓低级，较好是碳原子数1～6个，更好的是1～4个。
通式〔3〕、〔5〕～〔7〕、〔9〕或〔11〕所示化合物的盐，只要是与上述通式〔3〕、〔5〕～〔7〕、〔9〕或〔11〕所示化合物形成的无毒盐，任何一种都可以，例如，可以列举钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；铵盐；三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等有机碱盐；赖氨酸盐、精氨酸盐等氨基酸盐。
化合物〔1〕的盐可以是任何一种，例如，可以列举盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等无机酸加成盐；草酸、丙二酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、抗坏血酸、甲磺酸、苄磺酸等有机酸加成盐；钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；铵盐；三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等有机碱盐等。
以下详细说明化合物〔11〕和中间体化合物的制造方法。
Figure C9980085800221
〔式中，R和R1与上述相同)。
一般制法
第1步骤
化合物〔1〕或其盐在水基溶剂中，在无机碱的存在下，与化合物〔2〕反应，可以得到化合物〔3〕。
作为反应中所用的水基溶剂，具体的是水，但其中也可以以不妨碍反应的量混合甲醇、乙醇、乙酸等极性溶剂。
作为无机碱，有碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等，较好是碳酸钠。
反应温度是-20℃～50℃，较好是0℃～30℃。
反应时间是2～24小时，较好是2～5小时。
第2步骤
化合物〔3〕在有机溶剂中，在碱的存在下，采用催化剂，与乙酸酐反应，再进一步加热，就可以得到化合物〔4〕。所得到的化合物不分离，而继续向其中添加对甲苯磺酸等酸进行环化，就可以得到化合物〔5〕。
作为反应中使用的有机溶剂，较好能用甲苯。其中，化合物〔4〕不分离，而为了进行下一步反应，预先使用下一步反应中所需量、较好约4当量的乙酸酐。
作为碱，可以列举三级胺，但较好是N-甲基吗啉或吡啶，更好的是N-甲基吗啉。碱的用量较好是0.25～1.0当量。
作为催化制，较好是二甲胺基吡啶。
此外，作为从化合物〔4〕得到〔5〕时所需要的酸，较好是对甲苯磺酸一水合物。
脱羧时的加热温度是40℃～70℃，较好是55℃～60℃。
脱羧的反应时间是4～48小时、较好的4～24小时。
环化反应的反应温度是70℃～100℃、较好是85℃～90℃。
环化反应的反应时间是2～24小时、较好是4～6小时。
第3步骤
化合物〔5〕在溶剂中用还原剂还原，就可以得到化合物〔6〕。此时，通过用还原剂的活化剂，可以顺利进行反应。
作为反应中使用的溶剂，较好是四氢呋喃。
作为还原剂，较好是硼氢化钠(NaBH4)。
此外，作为还原剂的活化剂，较好是甲醇。
反应温度是30℃～100℃，较好是40℃～80℃。
反应时间是1～10小时，较好是1～2小时。
第4步骤
化合物〔6〕在溶剂中，在碱的存在下，与甲磺酰氯反应，可以得到化合物〔7〕。
作为反应中使用的溶剂，可以列举甲苯或二氯甲烷等有机溶剂较好是甲苯。
作为碱，可以列举三级胺，较好是三乙胺或N-甲基吗啉，特别好的是三乙胺。
反应温度是0℃～100℃，较好是0℃～50℃。
反应时间是0.5～24小时，较好是1～10小时。
第5步骤
化合物〔7〕在溶剂中，在碱的存在下，采用催化剂，与化合物〔8〕反应，可以得到化合物〔9〕。
作为反应中使用的溶剂，较好是甲苯。
作为碱，较好是碳酸钾。
作为催化剂，有溴化四丁铵、溴化四甲铵、溴化四乙铵；氯化四乙铵、氯化苄基·三甲铵、氯化苄基·三乙铵、溴化苄基·三乙铵等季铵盐，或三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺。较好是溴化四丁铵或三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺。
反应温度是0℃～150℃，较好是10℃～120℃。
反应时间是5～24小时，较好是6～10小时。
第6步骤
化合物〔9〕在溶剂中，用还原催化剂，在氢气氛围下还原，可以得到化合物〔10〕。随后不将其分离，而是在溶剂中、在碱的存在下、在冷却下至加温下，与羟胺反应，可以得到化合物〔11〕。
作为反应中使用的溶剂，有甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、乙酸等有机溶剂，或这些的混合溶剂。较好的是四氢呋喃。
作为还原催化剂，有钯-炭、钯黑等，较好是钯-炭。
还原反应的反应时间是4～24小时，较好是6～10小时。
作为从化合物〔10〕到化合物〔11〕的反应中的溶剂，有甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、乙酸或水等，或这些的混合溶剂。较好的是甲醇、四氢呋喃以及与水的混合溶剂。
作为碱，有碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠或乙醇钠。较好是碳酸钾。
反应温度是0℃～50℃，较好是20℃～30℃。
反应时间是4～24小时，较好是6～10小时。
具体实施方式
实施例1
N-苯甲酰-L-天冬氨酸-β-甲酯(化合物〔3〕(R＝苯基)的制造)
L-天冬氨酸-β-甲酯·盐酸盐(化合物〔1〕，183.6g)溶解在水(800mL)中。此溶液边搅拌边冷却至5℃，添加碳酸钠(265g)溶解在水(1L)中形成的溶液。在5℃用1小时20分钟，向此反应液中添加苯甲酰氯(121.9mL)。在10℃～18℃搅拌2小时后，向反应液中加水(1.2L)，使反应液成为均匀溶液。向其中添加二氯甲烷(0.5L)、分液、除去有机层。向水层中添加浓盐酸，调至pH＝2，添加乙酸乙酯(1.5L)、萃取。水层进一步用乙酸乙酯(0.5L)萃取，有机层合并。这个有机层依次用水(1L)、饱和食盐水(1L)洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩至约一半，滤取析出的结晶。滤液进一步在减压下浓缩至约一半，滤取析出的结晶。所得到的结晶干燥，得到标题化合物(化合物〔3〕，229.9g，收率91.5％)。
m.p.124～125℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)δ2.80(1H，dd，J＝16.2，8.1Hz)，2.94(1H，dd，J＝16.2.6.3Hz)，3.61(3H，s)，4.79(1H，m)，7.45～7.58(3H，m)，7.83～7.86(2H，m)，8.77(1H，d，J＝7.8Hz)，12.82(1H，br-s)FAB-MS：252.1(M+H)+
实施例2
2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯(化合物〔5〕(R＝苯基)的制造)
向实施例1得到的N-苯甲酰-L-天冬氨酸-β-甲酯(化合物〔3〕，229.9g)中依次添加甲苯(1.2L)、乙酸酐(346mL)、N-甲基吗啉(4.7mL)和4-二甲胺基吡啶(1.04g)，在内温55～60℃搅拌4小时，得到3-苯甲酰胺基-4-氧代戊酸甲酯(化合物〔4〕)的甲苯溶液。随后，不分离化合物〔4〕，而是向这种3-苯甲酰胺基-4-氧代戊酸甲酯的甲苯溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(31.8g)，在85～90℃搅拌5小时后，冷却至室温。在搅拌下，向反应液中添加碳酸钠(75.6g)溶解在水(303mL)中形成的水溶液，调至pH7～7.5。静置后除去水层，有机层浓缩，得到标题化合物(化合物〔5〕，206.7g，收率97.7％)。
实施例3
2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇(化合物〔6〕(R＝苯基)的制造)
把实施例2得到的2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酸甲酯(化合物〔5〕，170g)溶解在四氢呋喃(935mL)中，在室温向其中添加硼氢化钠(27.81g)。此悬浮液在60℃加热搅拌。用1小时时间向其中滴加甲醇(57.9mL)。滴加后冷却至室温，滴加水(35mL)，在室温搅拌1小时。反应液过滤、除去固体成分。此固体成分用四氢呋喃洗涤，洗液与前面的滤液合并，减压下浓缩。向残渣中添加乙酸乙酯(1L)，溶解后、添加水(1L)，分液。水层再次用乙酸乙酯(0.5L)萃取，有机层合并，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)、饱和食盐水(1L)洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压下浓缩，得到粗结晶(化合物〔6〕，149g)。此物用正己烷(1L)和乙酸乙酯(0.2L)的混合溶剂重结晶，得到标题化合物(化合物〔6〕，134g，收率89.7％)。
m.p.73.0～73.8℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ2.34(3H，s)，2.72(2H，t，J＝5.4Hz)，3.27(1H，br-s)，3.92(2H，t，J＝5.4Hz)，7.38～7.47(3H，m)，7.95～7.99(2H，m)IR(KBr)：3294，1647，1556，1447，1338，1056，778，715，691cm-1FAB-MS：204.1(M+H)+
实施例4
甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酯(化合物〔7〕(R＝苯基)的制造)
把实施例3得到的2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇(化合物〔6〕，108.6g)溶解在甲苯(600mL)中，添加甲磺酰氯(45.4mL)，在冰冷下搅拌。在冰冷下向此溶液中滴加三乙胺(81.7mL)。搅拌1小时后，添加甲苯(1L)，加1N盐酸(1L)，分液。水层再次用甲苯(0.5L)萃取。合并的有机层依次用水(1L)、饱和碳酸氢钠水溶液(1L)、饱和食盐水(1L)洗涤，用无水硫酸镁干燥。干燥剂滤出后，滤液减压浓缩，得到结晶状标题化合物(化合物〔7〕，150g，收率100％)。
m.p.88.2～89.0℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ 2.36(3H，s)，2.96(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，4.53(2H，t，J＝6.6Hz)，7.39～7.47(3H，m)，7.94～7.99(2H，m)IR(KBr)：1637，1340，1160，981， 961， 869，692cm-1FAB-MS：282.1(M+H)+
制造例1
2-(4-羟基亚苄基)丙二酸二甲酯(化合物〔8〕的制造)
向4-羟基苯甲醛(280.9g)、丙二酸二甲酯(289.2mL)和甲苯(1.12mL)的混合物中依次添加乙酸(13.2mL)和哌啶(11.4mL)。然后，在内温70℃～75℃进行约4小时脱水回流后，冷却到内温10℃以下，再继续搅拌1小时。滤取析出的结晶，用甲苯(350mL)洗涤，得到标题化合物(化合物〔8〕，523.7g，收率96.4％)。
m.p.157.4～158.0℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ3.84(3H，s)，3.87(3H，s)，5.71(1H，m)，6.81～6.84(2H，m)，7.26～7.34(2H，m)，7.70(1H，s)IR(KBr)：3340，1740，1670，1320，1070，840cm-1
实施例5
[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]亚苄基]丙二酸二甲酯(化合物〔9〕(R＝苯基，R1＝甲基)的制造)
实施例4得到的甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙酯(化合物〔7〕，24.4g)和制造例1得到的2-(4-羟基亚苄基)丙二酸二甲酯(化合物〔8〕，20.5g)与溴化四丁铵(1.4g)及甲苯(210mL)混合，升温至90℃，加温溶解。然后添加碳酸钾(13.2g)、在110℃搅拌6小时。此反应溶液用冰冷却，加水(210mL)、搅拌。静置后除去水层，边搅拌边向有机层中添加10％氯化钠水溶液(210mL)后，静置、除去水层。有机层浓缩，使浓缩残渣加温溶解于甲醇(150mL)中，然后冷却至10℃搅拌1小时。滤取所得到的结晶，用甲醇(65mL)洗涤，得到标题化合物(化合物〔9〕，31.1g，收率85.0％)。
m.p.104.0～105.0℃1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ2.37(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.7Hz)，3.82(3H，s)，3.85(3H，s)，4.28(2H，t，J＝6.7Hz)，6.89(2H，d，J＝6.8Hz)，7.35～7.43(5H，m)，7.70(1H，s)，7.97(2H，m)IR(KBr)：1729，1706，1606，1252，1066cm-1FAB-MS：422.1(M+H)+
实施例6
4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-亚唑基)乙氧基]苄基]-3，5-异噁唑烷二酮(化合物〔11〕(R＝苯基)的制造)
实施例5得到的[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]亚苄基]丙二酸二甲酯(化合物〔9〕，2.5g)溶解在四氢呋喃(20mL)中，添加5％Pd/C(150mg)，在氢气氛围下在常温、常压激烈搅拌。8小时后滤出催化剂，向滤液中添加羟胺(360mg)、甲醇(4mL)和碳酸钾(574mg)，再滴加水(4mL)，在室温搅拌6小时。蒸出溶剂，向残渣中加1N HCl水溶液(50mL)调成酸性。用乙醚萃取2次，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂后，所得到的固体用甲醇重结晶重复2次，得到标题化合物(化合物〔11〕，650mg，收率80％)。
产业上利用的可能性
如同从上述可以看出的，按照本发明的方法，与先有技术方法相比，可以极高效率和高收率地制造旨在用作糖尿病治疗药的通式〔11〕化合物及其中间体化合物。此外，本发明的制造方法是实用性高。在工业上也非常有用的制造方法。
本专利申请是以在日本申请的平成10年专利申请第104098号为基础的，其内容全部纳入本说明书中。

Claims (2)

1.通式〔11〕所示异噁唑烷二酮化合物或其盐的制造方法
Figure C9980085800021
式中，R是任选取代的芳香族烃基，其特征在于化合物〔1〕
Figure C9980085800022
或其盐在选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾这一组中的无机碱的存在下，在水中，与通式〔2〕所示化合物反应
Figure C9980085800023
式中，R与上述相同，成为通式〔3〕所示天冬氨酸酯衍生物
Figure C9980085800024
式中，R与上述相同，然后，以二甲胺基吡啶为催化剂，在叔胺碱的存在下，使之与乙酸酐反应，然后加热脱羧，得到通式〔4〕所示化合物式中，R与上述相同，然后，此化合物不分离就添加对甲苯磺酸，使之成为通式〔5〕所示噁唑基乙酸酯衍生物式中，R与上述相同，然后，在四氢呋喃中，在作为还原剂的NaBH4和作为活化剂的甲醇的存在下使其还原，成为通式〔6〕所示噁唑基乙醇衍生物式中，R与上述相同，然后，在甲苯中，在作为碱催化剂的三乙胺的存在下，使其与甲磺酰氯反应，成为通式〔7〕所示甲磺酸酯衍生物
Figure C9980085800033
式中，R与上述相同，然后，在碳酸钾和作为催化剂的季铵盐或三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺的存在下，使其与通式〔8〕所示化合物反应
Figure C9980085800034
式中，R1是低级烷基，成为通式〔9〕所示亚苄基衍生物式中，R和R1与上述相同，然后，在氢气氛围下使其还原，成为通式〔10〕所示丙二酸衍生物
Figure C9980085800041
式中，R和R1与上述相同，进而，在碱的存在下使其与羟胺反应。
2.权利要求1的方法，其中由式[3]化合物制备式[4]化合物时所用的叔胺是N-甲基吗啉或吡啶。
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