NO314403B1

NO314403B1 - Fremstillingsfremgangsmåte for isoksasolidinedionforbindelse

Info

Publication number: NO314403B1
Application number: NO19995851A
Authority: NO
Inventors: Koji Ando; Masanobu Suzuki
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 1998-03-30
Filing date: 1999-11-29
Publication date: 2003-03-17
Also published as: CA2291620C; PE20000359A1; JP2000143596A; NO20024059D0; NZ501896A; US20010039352A1; IL133146A0; EP0992503A4; CN1511833A; CZ422499A3; EP1384722A8; IL133146A; SK161499A3; BR9906312A; SG73627A1; AU738200B2; CO5080736A1; NO315199B1; NO995851L; NO315198B1

Abstract

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen [11]. hvor R er en eventuell substituert aromatisk hydrokarbongruppe, en eventuell substituert alicyklisk hydrokarbongruppe, en eventuell substituert heterocyklisk gruppe eller en eventuell substituert kondensert heterocyklisk gruppe som er nyttig som et terapeutisk middel ved diabetes. Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen er en industriell anvendbar fremgangsmåte som muliggjør effektiv fremstilling av den ønskede forbindelsen [11] fra P-metyl L-aspartat via en viktig intermediær forbindelse [6]. hvor R er som definert ovenfor, med høyt utbytte.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse av formelen [11]

hvor R er en eventuell substituert aromatisk hydrokarbongruppe, en eventuell substituert alicyklisk hydrokarbongruppe, en eventuell substituert hetercyklisk gruppe eller en eventuell substituert kondensert heterocyklisk gruppe, som er nyttig som et terapeutisk middel ved diabetes. Den ovenfor nevnte forbindelsen [11] nyttig som et terapeutisk middel ved diabetes, en intermediær forbindelse og en fremgangsmåte for fremstillingen av dem er allerede beskrevet i beskrivelsen til W095/18125 og en intermediær forbindelse [6']

og en fremgangsmåte for fremstilling av denne er spesielt beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, 1992, bind 35, nr. 14,2625.

Imidlertid krever disse konvensjonelle fremstillingsrfemgangsmåter mange trinn og utbyttet av sluttproduktet og intermediære forbindelser er derfor ikke tilstrekkelig tilfredsstilende. I tillegg er løsemiddel, base, katalysator og lignende som må anvendes i hvert trinn tilstrekkelige til anvendelse på laboratoirenivåer, men mange av dem er problematiske upraktiske og kan ikke anvendes i industriell fremstilling.

Derfor er det blitt gjort mange forsøk på hvert trinn for å løse slike problemer. For å være spesifikk, trinnene 1-4 til fremgangsmåten (heretter referert til som fremgangsmåte A) beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, 1992, bind 35, nr. 14,2625 som er fremstillings-rfemgangsmåten mest lik fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ble overveiet.

I fremgangsmåte A blir for eksempel forbindelse [6'] hvor R er fenyl, som er en av de intermediære forbindelsene i den foreliggende fremgangsmåten, fremstilt ved de følgende trinnene 1 til 4.

Ifølge fremgangsmåte A reageres forbindelse [1] med forbindelse [2'] i diklormetan i nærvær av trietylamin for å oppnå forbindelse [3']. Diklormetan anvendt her som et løsemiddel er upraktisk ved industriell fremstilling fordi en stor mengde herav etter anvendelse ikke kan ledes bort på grunn av regulering. Oppfinnerne til den foreliggende oppfinnelsen har funnet at et sikkert og økonomisk vandig løsemiddel (spesielt vann) også kan anvendes for denne reaksjonen og løse dette problemet. Overraskende ble det også funnet at anvendelsen av en uorganisk base, slik som kaliumkarbonat, natriumkarbonat og lignende som base her økte utbyttet til 92-97%. Som en konsekvens kunne utbyttet økes med 10% sammenlignet med konvensjonelle fremgangsmåter.

Trinn 2 og trinn 3

Ifølge fremgangsmåte A reageres forbindelse [3'] i 10 ekvivalenter eddiksyreanhydrid i nærvær av 6-7 ekvivalenter trietylamin anvendende dimetylaminopyridin for å oppnå forbindelse [4']. Imidlertid er et etterbehandlingstrinn nødvendig for å oppnå forbindelse [4'], hvilket omfatter tilsetning av vann til løsemidlet, eddiksyreanhydrid, for å omdanne det til eddiksyre, etterfulgt av isolasjon og rensing. Dette etterbehandlingstrinnet krever lang tid, i løpet av hvilken tid den oppnådde forbindelsen [4'] blir delvis nedbrudt. Oppfinnerne til den foreliggende oppfinnelsen utførte intensive studier for å løse dette problemet forbundet med etterbehandlingstrinnet så vel som for å øke utbyttet. Som et resultat ble det funnet at ved tilsetning av eddiksyreanhydrid på forhånd i en mengde (omkring 4 ekvivalenter) nødvendig i det neste trinnet og ved å anvende dimetylaminopyridin i et toluenløsemiddel i nærvær av 0,25 ekvivalenter N-metylmorfolin, kan forbindelse [4'] oppnåes. Den oppnådde forbindelsen [4'] kan anvendes i det neste trinnet uten isolasjon eller rensing, og ringslutning av forbindelse

[4'] anvendende p-toluensulfonsyremonohydrat resulterte i produksjon av forbindelse [5'] med et høyt utbytte 95-97%. Som en konsekvens kunne utbyttet av forbindelsen [5'] økes med omkring 40% sammenlignet med fremgangsmåte A.

Fosforoksyklorid (POCI3) anvendt i trinn 3 i fremgangsmåte A er en toksisk forbindelse med høy korrosivitet, slik at anvendelsen herav er underlagt betydelige restriksjoner, hvilket er meget problematisk for industriell anvendelse. Oppfinnerne til den foreliggende oppfinnelsen har funnet at p-toluensulfonsyremonohydrat kan tilveiebringe sikkerhet og lettere anvendelse, derved ble det funnet en industriell anvendbar produksjonsfremgangs-måte.

Trinn 4

Ifølge fremgangsmåte A reageres forbindelse [5'] med litiumaluminiumhydrid (LiAIH*) i dietyleter for å oppnå forbindelse [6<*>]. Både LiAlHj og dietyleter anvendt her er meget brennbare, medførende sikkerhetsproblemer når de anvendes industrielt. Oppfinnerne til den foreliggende oppfinnelsen har løst dette problemet ved anvendelse av natriumborhydrid (NaBHO og tetrahydrofuran så vel som metanol som en reduksjons-akselerator (aktivator), hvorved en fremgangsmåte til oppnåelse av forbindelse [6'] fri for industrielle problemer ble etablert.

Overraskende ble det også funnet at anvendelsen av denne fremgangsmåte ikke bare løser problemene med hensyn til sikkerhet men også øker utbyttet til 85-95%. Som en konsekvens kunne utbyttet forbedres sammenlignet med fremgangsmåte A.

Som fremgangsmåten til å oppnå sluttproduktet [11'] fra forbindelse [6<*>], er en fremgangsmåte beskrevet i W095/18125 (heretter blir denne fremgangsmåte referert til som fremgangsmåte B) den som mest tilsvarer til fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Oppfinnerne til den foreliggende oppfinnelsen overveiede konkret fremgangsmåte B hvor R<1> er en lavere alkyl.

Trinn 5

Ifølge fremgangsmåte B blir forbindelse [6'] reagert med p-toluensulfonylklorid (TsCl) i diklormentan i nærvær av pyridin for å oppnå forbindelse [7'].

Diklormetan anvendt her som løsemiddel er gjenstand for stor begrensning i utslipp når anvendt i store mengder, som nevnt i trinn 1 til fremgangsmåte A, slik at den er upraktisk ved industriell fremstilling. Oppfinnerne til foreliggende oppfinnelse har funnet at forbindelsen også effektivt kan reagere i toluen, hvilket er sikkert, hvorved dette problemet ble løst.

Med hensyn til utbytte medfører fremgangsmåte B ved siden av den ønskede forbindelse [7'] forbindelse [15]

som et biprodukt som reduserer utbyttet av den ønskede forbindelse [7']. For å løse dette problemet ble fremgangsmåten generelt eksemplifisert i beskrivelsen til W095/18125, men ikke konkret beskrevet i eksempel anvendt. For å være spesifikk ble mesylgruppe anvendt som en avspaltbar gruppe i stedet for tosylgruppe. Nemlig metansulfonylklorid (MsCl) i stedet for TsCl som reagerer med forbindelse [6'] og overraskende tilveiebringer den ønskede forbindelsen [7"]

med et utbytte på 99-100%.

Trinn 6 og 7

I fremgangsmåte B reageres forbindelse [7'] med 4-hydroksybenzaldehyd [12] for å oppnå forbindelse [13], og forbindelse [13] reageres videre med malonsyrederivat [14] for å oppnå forbindelse [9']. I dette trinn er forbindelse [13] ganske ustabil og utbyttet av forbindelse [9'] fra forbindele [7'] var 65%, hvilket ikke i det hele tatt er tilfredsstillende. Oppfinnerne til den foreliggende oppfinnelsen syntetiserte tidligere forbindelse [8] fra forbindelse [12] og forbindelse [14]

hvor R<1> er som definert ovenfor, for å forbedre utbyttet, og reagerte den resulterende forbindelsen og forbindelse [7"] for å finne at forbindelse [9'] kunne oppnås med høyere utbytte 80-85%.

Trinn 8 og trinn 9

I fremgangsmåte B reduseres forbindelse [9'] under hydrogenatomsfære anvendende en katalysator for å oppnå forbindelse [10'], og forbindelse [10'] reageres med hydroksylamin i vannfri alkohol for å oppnå den ønskede sluttforbindelsen [11']. Ifølge dette trinn er utbyttet (omkring 40%) av sluttforbindelsen ikke tilfredsstillende. For å øke utbyttet isolerte oppfinnerne til den foreliggende oppfinnelsen ikke forbindelse [10'] men reagerte forbindelsen med hydroksylamin i et blandet løsemiddel av tetrahydrofuran, vann og alkohol, i nærvær av en base (f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriummetoksid) for å oppnå den ønskede forbindelsen [IT] med et høyt utbytte (80%).

Mens det foregående vedrører fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse [11'] fra forbindelse [6'] er det unødvendig å si at forbindelse [6'] også er nyttig til fremstillingen av den følgende forbindelsen [16]

hvor X er oksygenatom eller svovelatom.

Som nevnt ovenfor studerte oppfinnerne til den foreliggende oppfinnelse problemene i hvert trinn i detalj med det formål å forbedre utbyttet av den ønskede forbindelsen og etablere fremgangsmåten som tillater industriell fremstilling, de har funnet at anvendelsen av det ovenfor nevnte løsemidlet, basen, katalysatoren og lignende i hvert trinn resulterer i fremstillingen av den ønskede forbindelsen i høyere utbytte og også en industriell praktisk produksjonsfremgangsmåte, hvilket resulterer i fullføringen av den foreliggende oppfinnelsen. Det vil si den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer følgende 10:'

En fremgangsmåte for fremstilling av en isoksazolidinedionforbindelse av formelen [11]

hvor R er en eventuell substituert aromatisk hydrokarbongruppe, en eventuell substituert alicyklisk hydrokarbongruppe, en eventuell substituert heterocyklisk gruppe eller en eventuell substituert kondensert heterocyklisk gruppe eller et salt herav, omfattende trinnene

(a) reagere forbindelsen [1]

eller et salt herav med en forbindelse av formelen [2] hvor R er som definert ovenfor i nærvær av en uorganisk base i et vandig løsemiddel for å oppnå et asparatatderivat av formelen [3] hvor R er som definert ovenfor; (b) reagerer denne forbindelsen med eddiksyreanhydrid anvendende dimetylaminopyridin som en katalysator i nærvær av en base, etterfulgt av oppvarming for dekarboksylering for å oppnå en forbindelse av formelen [4]

hvor R er som definert ovenfor:

(c) tilsetning av p-toluensulfonsyre uten isolering av denne forbindelsen for å oppnå et oksazolylacetatderivat av formelen [5]

hvor R er som definert ovenfor:

(d) redusere denne forbindelsen i tetrahydrofuran i nærvær av NaBH4 som et reduksjonsmiddel og metanol som en aktivator for å oppnå et oksazolyetanolderivat av formelen [6]

hvor R er som definert ovenfor:

(e) reagere denne forbindelsen med mesylklorid i toluen i nærvær av trietylamin som en basiskatalysator for å oppnå metansulfonatderivat av formelen [7]

hvor R er som definert ovenfor:

(f) reagere denne forbindelsen med en forbindelse av formelen [8] hvor R<1> er en laverealkyl i nærvær av kaliumkarbonat og et kvaternært ammoniumsalt eller tris[2-(2-metoksyetoksy)etyl]amin som en katalysator for å oppnå et benzyliden-derivat av formelen [9]

hvor R og R<1> er som definert ovenfor:

(g) reduksjon av forbindelsen under hydrogenatmosfære for å oppnå et malonsyrederivat av formelen [10]

hvor R og R<1> er som definert ovenfor; og

(h) reagere denne forbindelsen med hydroksylamin i nærvær av en base.

Betegnelser anvendt i den foreliggende beskrivelsen er forklart i det følgende.

Den aromatiske hydrokarbongruppe betyr fenyl, bifenylyl, naftyl og lignende. Det kan være en aralkylgruppe slik som benzyl. Foretrukket er fenyl.

Den alicykliske hydrokarbongruppen betyr alicyklisk hydrokarbongruppe med 3 til 7 karbonatomer og er eksemplifisert ved cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopheptyl, cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklobutadienyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cykloheksenyl, cykloheksadienyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl og lignende, med preferanse gitt til alicyklisk hydrokarbongruppe med 5 til 7 karbonatomer. Spesifikke eksempler herpå omfatter cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cykloheksenyl, cykloheksadienyl, cykloheptenyl og cykloheptadienyl med spesiell preferanse gitt til cyklopentyl og cykloheksyl.

Den heterocykliske gruppen er en 5- eller 6-leddet heterocyklus med som en del av ringen 1 til 3, fortrinnsvis 1 eller 2, heteroatomer valgt blant nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom, ved siden av karbonatom, fortrinnsvis en aromatisk heterocyklus. Spesifikke eksempler herpå omfatter tienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, ditiazolyl, dioksolanyl, ditiolyl, pyrrolidinyl, ditiadiazinyl, tiadiazinyl, morfolinyl, oksazinyl, tiazinyl, piperazinyl, piperidinyl pyranyl og tiopyranyl, med preferanse gitt til tienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl og pyrimidinyl, og spesiell preferanse gitt til pyridyl, pyrimidinyl og imidazolyl.

1J

Den kondenserte heterocykliske gruppen er en ring av 5- eller 6-leddede heterocykluser med, som et atom som del av ringen, 1 til 3, fortrinnsvis 1 eller 2, heteroatomer valgt blant nitrogenatom oksygenatom og svovelatom, ved siden av karbonatom, fortrinnsvis er aromatiske heterocykluser blitt kondensert, eller en ring hvori en slik heterocyklus, fortrinnsvis en aromatisk hetercyklus og en 4- til 6-leddet aromatisk hydrokarbonring, fortrinnsvis en benzenring er blitt kondensert. Spesifikke eksempler herpå omfatter furoisoksazolyl, imidazotiazolyl, tienoisotiazolyl, tienotiazlyl, imidazopyrazolyl, cyklopentapyrazolyl, pyrrolopyrrolyl, cyklopentatienyl, tienotienyl, oksadiazolopyrazinyl, benzofurazanyl, tiadiazolopyridinyl, triazolotiazinyl, triazolopyrimidinyl, triazolopyridinyl, benzotriazolyl, oksazolopyirmidinyl, oksazolopyridinyl, benzoksazolyl, pyrazolotirazinyl, pyrazolotiazinyl, imidazopyrazinyl, purinyl, pyrazolopyirdazinyl, pyrazolopyrirnidinyl, imidazopyridinyl, pyranopyrazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzoksatilyl, benzodioksolyl, ditiolopyirmidinyl, benzoditiolyl, indolidinyl, indolyl, isoindolyl, furopyrimidinyl, furopyridinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, tienopyrazinyl, tienopyirmidinyl, tiendioksinyl, tienopyridinyl, benzotienyl, isobenzotienyl, cyklopentaoksazinyl, cyklopentafuranyl, benzotiadiazinyl, benzotriazinyl, pyridoksazinyl, benzoksazinyl, pyrimidotiazinyl, benzotiazinyl, pyrimidopyirdazinyl, pyrimidopyirmidinyl, pyridopyirdazinyl, pyridopyrimidinyl, cinnolinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, benzoksatiinyl, benzodioksinyl, benzoditiinyl, naftyridinyl, isoquinolyl, kinolyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, kromanyl, isokromanyl, indolinyl og lignende, med refereanse gitt til benzoksazolyl, benzisotiazolyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzoksatiolyl, benzodioksolyl, benzoditiolyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzotienyl, isobenzotienyl, benotiadiazinyl, benzotriazinyl, benzoksazinyl, benzotiazinyl, cinnolinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, benzoksatiinyl, benzodioksinyl, benzoditiinyl, isoquinolyl, kinolyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, kromanyl, isokromanyl og indolinyl, og spesiell preferanse git til indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzotienyl, isobenzotienyl, isoquinolyl og kinolyl.

Den lavere alkyl er en lineær eller forgrenet alkyl med 1 til 6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, heksyl, isoheksyl, 3,3-dimetyIbutyI, 2,2-dimetylbutyl og lignende, med preferanse gitt til alkyl med 1 til 4 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl og tert-butyl og spesiell preferanse gitt til metyl. Eventuelt substituert betyr at gruppen kan være substituert med 1 til 3 substituenter som kan være like eller forskjellige. Spesifikke eksempler herpå omfatter lavere alkyl slik som metyl, etyl, propyl, butyl, tert-butyl og lignende, laveralkoksy slik som metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, tert-butoksy og lignende, halogenatom, nitro, cyano, hydroksy, acyl (f.eks. lavere alkanoyl slik som formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl og lignende, aroyl slik som benzoyl, naftoyl, og lignende), acyloksy (acylgruppe som definert ovenfor) slik som formyloksy, acetyloksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy, benzoyloksy og lignende, aralkyloksy slik som benzyloksy, fenetyloksy, fenylpropyloksy og lignende, merkapto, lavere alkyltio slik som metyltio, etyltio, propyltio, butyltio, isobutyltio, tert-butyltio og lignende, amino, lavere alkylamino slik som metylamino, etylamino, propylamin, isopropylamino, butylamino og lignende, di(lavere)alkylamino slik som dimetylamino, dietylamino, dipropylarnino, diisopropylamino, dibutylamino og lignende, karboksy, laverealkoksykarbonyl slik som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl og lignende, acylamino (acylgruppe som definert ovenfor), trifluormetyl, fosforyl, sulfonyl, sulfonyloksy, karbamoyl, sulfamoyl, lavere alkylfosfonoamin slik som metylfosfonamid, etylfosfonamid, propylfosfonamid, isopropylfosfonamid og lignende, metylendioksy, laverealkoksyfosforyl slik som metoksyfosforyl, etoksyfosforyl, propoksyfosforyl, isopropoksyforforyl og lignende, lavere alkylsulfonyl slik som metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl og lignende, lavere alkylsulfonylamino slik som metylsulfonylamino, etylsulfonylamino, propylsulfonylamino, butylsulfonylamino, tert-butyrylsulfonylamino og lignende, og lignende, med preferanse gitt til hydroksy, lavere alkyl, laverealkoksy, aralkyloksy, merkapto, lavere alkyltio, nitro, halogenatom, trifluormetyl, amino, di(lavere)aJJeylamino, lavere alkylamino, acyl, cyano, karbamoyl, acyloksy, sulfonyl, karboksy og laverealkoksykarbonyl og spesielt preferanse gitt til hydroksy, lavere alkyl og laverealkoksy. Som anvendt heri menes med lavere at antallet av karbonatomer er fortrinnsvis 1 til 6 og mere foretrukket 1 til 4.

Saltene av forbindelsene av formlen [11] kan være et hvilket som helst så lenge som de danner ikke toksiske salter med forbindelsene av de ovennevnte formlen [11]. Spesifikke eksempler herpå omfatter alkalimetallsalter slik som natriumsalt, kaliumsalt og lignende, jordalkalimetallsalter slik som magnesiumsalt, kalsiumsalt og lignende, ammoniumsalt, organiske basesalter slik som trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, picolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt og lignende, aminosyresalter slik som lysinsalt, argininsalt og lignende.

Saltet av forbindelsen [1] kan være et hvilket som helst og omfatter f.eks. uorganiske syreaddisjonssalt slik som hydrogenklorid, sulfat, fosfat, hydrogenamid og lignende, syreaddisjonssalt med organisk syre slik som oksalsyre, malonsyre, sitronsyre, fumarsyre, melkesyre, malinsyre, ravsyre, vinsyre, eddiksyre, ascorbinsyre, metansulfonsyre, benzylsulfonsyre og lignende, alkalimetallsalter slik som natriumsalt, kaliumsalt og lignende, jordalkalimetallsalter slik som magnesiumsalt, kalsiumsalt og lignende, ammoniumsalt, organisk basesalt slik som trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyrridinsalt, picolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt og

lignende.

I det følgende er fremstillingsfremgangsmåten av forbindelse [11] og en intermediær forbindelse beskrevet i detalj.

i

hvor R og R<1> er som definert ovenfor.

Generell fremstilingsfremgangsmåte

Trinn 1

Forbindelse [1] eller et salt herav reageres med forbindelse [2] i et vandig løsemiddel i nærvær av en uorganisk base for å oppnå forbindelse [3].

Det vandige løsemidlet som anvendes til reaksjonen er spesifikt vann som kan inneholde et polært løsemiddel slik som metanol, etanol, eddiksyre og lignende i en mengde som ikke interfererer med reaksjonen.

Den uorganiske basen er kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydrogenkarbon, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksid, kaliumhydroksid og lignende, med preferanse til natriumkarbonat.

Reaksjonstemperaturen er -20°C-50°C, fortrinnsvis 0°C-30°C. Reaksjonstiden er 2-24 timer, fortrinnsvis 2-5 timer.

Trinn 2

Forbindelse [4] kan oppnås ved å reagere forbindelse [3] med eddiksyreanhydrid i et organisk løsemiddel i nærvær av en base og anvende en katalysator, etterfulgt av oppvarming. Den oppnådde forbindelsen ringsluttes ved tilsetning av en syre slik som p-toluensulfonsyre eller lignende, uten isolasjon, hvorved forbindelse [5] kan oppnås.

Foretrukket organisk løsemiddel som anvendes til reaksjonen er toluen. For å fortsette til den neste reaksjonen uten isolasjon av forbindelse [4] anvendes mengden nødvendig for den neste reaksjonen, fortrinnsvis omkring 4 ekvivalenter eddiksyreanhydrid.

Basen er eksemplifisert ved tertiær amin. Foretrukket er N-metylmorfolin eller pyridin og mindre foretrukket er N-metylmorfolin. Basen anvendes fortrinnsvis i en mengde på 0,25-1,0 ekvivalent.

Katalysatoren er fortrinnsvis dimetylaminopyridin.

Syren nødvendig for oppnåelse av forbindelse [5] fra forbindelse [4] er fortrinnsvis p-toluensulfonsyremonohydrat.

Oppvarmingstemperaturen for dekarboksylering er 40°C-70<<>>C, fortrinnsvis 55°C-60°C. Reaksjonstiden for dekarboksylering er 4-48 timer, fortrinnvis 4-24 timer.

Reaksjonstemperaturen ved ringslutning er 70°C-100°C, fortrinnsvis 85°C-90°C. Reaksjonstiden ved ringslutning er 2-24 timer, fortrinnsvis 4-6 timer.

Trinn 3

Forbindelse [5] reduseres i et løsemiddel anvendende et reduksjonsmiddel for å oppnå forbindelse [6]. Ved å anvende en aktivator for reduksjonsmidlet kan reaksjonen forløpe glatt.

Løsemidlet som anvendes til reaksjonen er fortrinnsvis tetrahydrofuran.

Reduksjonsmidlet er fortrinnsvis natriumborhydrid (NaBIti).

Aktivatoren til reduksjonsmidlet er fortrinnsvis metylalkohol.

Reaksjonstemperaturen er 30°C-100°C, fortrinnsvis 40°C-80°C. Reaksjonstiden er 1-10 timer, fortrinnsvis 1-2 timer.

Trinn 4

Forbindelse [6] reageres med metansulfonylklorid (mesylklorid) i et løsemiddel i nærvær av en base for å oppnå forbindelse [7].

Løsemidlet som anvendes ved reaksjonen er fortrinnsvis et organisk løsemiddel slik som toluen, diklormetan og lignende, med preferanse gjtt til toluen.

Basen er eksemplifisert ved tertiær amin. Foretrukket er trietylamin og N-metylmorfolin, med spesiell preferanse gitt til trietylamin.

Reaksjonstemperaturen er 0°C-100°C, fortrinnsvis 0°C-50°C. Reaksjonstiden er 0,5-24 timer, fortrinnsvis 1-10 timer.

Trinn 5

Forbindelse [7] reageres med forbindelse [8] i et løsemiddel i nærvær av en base og anvendende en katalysator til å oppnå forbindelse [9].

Løsemidlet som anvendes til reaksjonen er fortrinnsvis toluen.

Foretrukken base er kaliumkarbonat.

Katalysatoren er et kvaternært ammoniumsalt slik som tetrabutylammoniumbromid, tetrametylammoniumbromid, tetraetylammoniumbromid, tetraetylammoniumklorid, benzyltrimetylammoniumklorid, benzyltrietylammoniumklorid, benzyltrietyl-ammoniumbromid, og lignende eller tris[2-(2-metoksyetoksy)-etyl]amin med preferanse gitt til tetrabutylammoniumbromid og tris[2-(2-metoksyetoksy)etyl]amin.

Reaksjonstemperaturen er 0<>C-150oC, fortrinnsvis 10°C-120°C. Reaksjonstiden er 5-24 timer, fortrinnsvis 6-10 timer.

Trinn 6

Forbindelse [9] reduseres under hydrogenatomsfære i et løsemiddel anvendende en reduksjonskatalysator for å oppnå forbindelse [10]. Uten isolasjon reageres denne forbindelse med hydroksylamin i et løsemiddel i nærvær av en base fra under kjøling til oppvarming for å oppnå forbindelse [11].

Løsemidlet som anvendes ved reaksjonen er et organisk løsemiddel slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan, diklormetan, eddiksyre og lignende, eller et blandet løsemiddel herav, som fortrinnsvis er tetrahydrofuran.

Reduksjonskatalysatoren er palladiumkarbon, palladium "black" og lignende, som fortrinnsvis er palladiumkarbon.

Reaksjonstiden til reduksjonen er 4-24 timer, fortrinnsvis 6-10 timer.

Løsemidlet som anvendes ved reaksjonen fra forbindelse [10] til forbindelse [11] er metanol, etanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan, diklormetan, eddiksyre, vann og lignende eller en blanding av disse løsemidler. Foretrukket er et blandingsløsemiddel av metanol, tetrahydrofuran og vann.

Basen er f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriummetoksid eller natriumetoksid. Foretrukket er kaliumkarbonat.

Reaksjonstemperaturen er 0°C-50°C, fortrinnsvis 20°C-30°C. Reaksjonstiden er 4-24 timer, fortrinnsvis 6-10 timer.

EKSEMPLER

Eksempel 1

Fremstilling av 6-metyl-N-benzoyl-L-aspartat (forbindelse [3] (R=fenyl))

B-metyl-L-aspartathydroklorid (forbindelse [1], 183,6 g) ble oppløst i vann (800 ml). Denne løsning ble kjølet til 5°C under omrøring og en løsning av natriumkarbonat (265

g) i vann (1 L) ble tilsatt. Til denne reaksjonsblandingen ble det tilsatt benzoylklorid (121,9 ml) ved 5"C over 1 time og 20 minutter. Etter omrøring ved 10°C - 18°C i 2

timer ble vann (1,2 L) tilsatt til reaksjonsblandingen og reaksjonsblandingen ble gjort homogen. Hertil ble tilsatt diklormetan (0,5 L) for å dele løsningen og det organiske sjiktet ble fjernet. Konsentrert saltsyre ble tilsatt til det vandige sjiktet for å justere til pH = 2, og etylacetat (1,5 L) ble tilsatt og ekstrahert. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat (0,5 L) og de organiske sjiktene ble kombinert. Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med vann (1 L) og mettet saltlake (1 L) og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk til omkring den halve mengden og de utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble videre konsentrert under redusert trykk til omkring halve mengden og de utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering. De oppnådde krystallene ble tørket for å oppnå tittelforbindelsen [3], 229,9 g, utbytte 91,5%.

Smeltepunkt 124-125°C

'H-NMR (300MHz, DMSO-de, TMS)

8 2,80 (1H, dd, J=16,2, 8,1 Hz), 2,94 (1H, dd, J=16,2 6,3 Hz), 3,61 (3H, s), 4,79 (1H, m), 7,45-7,58 (3H, m), 7,83-7,86 (2H, m), 8,77 (1H, d, J=7,8 Hz), 12,82 (1H, br-s)

FAB-MS: 252,1 (M+H)+

Eksempel 2

Fremstilling av metyl-2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)acetat (forbindelse [5] (R=fenyl)

Til B-metyl-N-benzoyl-L-aspartat (forbindelse [3], 229,9 g) oppnådd i eksempel 1 ble suksessivt tilsatt toluen (1,2 L), eddiksyreanhydrid (346 mL), N-metylmorfolin (4,7 mL) og 4-dimetylaminopyridin (1,04 g) og blandingen ble omrørt ved en indre temperatur på 55-60°C i 4 timer for å oppnå en løsning av metyl-3-benzoylamino-4-oksopentanoat (forbindelse [4] i toluen. Uten å isolere forbindelse [4] ble p-toluensulfonsyremonohydrat (31,8 g) ble tilsatt til denne løsningen av metyl-3-benzoylamino-4-oksopentanoat (forbindelse [4]) i toluen. Blandingen ble omrørt ved 85-90°C i 5 timer og kjølet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt under omrøring i en vandig løsning av natriumkarbonat (75,6 g) i vann (303 mL) og blandingen ble justert til pH 7-7,5. Etter å ha stått stille ble det vandige sjiktet fjernet og det organiske sjiktet ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (forbindelse [5], 206,7 g, utbytte 97,7%).

Eksempel 3

Fremstilling av 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyI)etanol (forbindelse [6] (R=fenyl))

Metyl-2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)acetat (forbindelse [5], 170 g) oppnådd i eksempel 2 ble oppløst i tetrahydrofuran (935 mL) og natriumborhydrid (27,81 g) ble tilsatt ved romtemperatur. Denne suspensjonen ble oppvarmet til 60°C og omrørt, og metylalkohol (57,9 mL) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time. Etter dråpevis tilsetning ble reaksjonsblandingen kjølet til romtemperatur og vann (35 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 11 og filtrert for å fjerne faste bestanddeler. De faste bestanddelene ble vasket med tetrahydrofuran og vaskeløsningen ble kombinert med det tidligere filtratet, som etterfølgende ble konsentrert under redusert trykk. Etylacetat (1 L) ble tilsatt til resten og etter oppløsning ble vann (1 L) tilsatt for oppdeling. Det vandige sjiktet ble igjen ekstrahert med etylacetat (0,5 L) og de organiske sjiktene ble kombinert og vasket suksessivt med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning (1 L) og mettet saltlake (1 L) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk for å oppnå krystaller (forbindelse [6], 149 g). Krystallene ble rekrystallisert fra et blandingsløsemiddel av n-heksan (1 L) og etylacetat (0,2 L) for å oppnå tittelforbindelsen (forbindelse [6], 134 g, utbytte 89,7).

Smeltepunkt 73,0 - 73,8°C

'H-NMR (300 MHz, CDCI3, TMS)

8 2,34 (3H, s), 2,72 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,27 (1H, br-s), 3,92 (2H, t, J=5,4 Hz), 7,38-7,47 (3H, m), 7,95-7,99 (2H, m)

IR (KBr): 3294,1647,1556,1447,1338,1056,778,715,691 cm<-1>

FAB-MS: 204,1 (M+H)+

Eksempel 4

Fremstilling av 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etylmetansulfonat (forbindelse [7]

(R=fenyl)

2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etanol (forbindelse [6], 108,6 g) oppnådd i eksempel 3 ble oppløst i toluen (600 mL) og metansulfonylklorid (45,4 mL) ble tilsatt, hvilket ble etterfulgt av omrøring under iskjøling. Til denne løsningen ble det dråpevis tilsatt trietylamin (81,7 mL) under iskjøling. Etter omrøring i 1 time, ble toluen (1 L) tilsatt og IN saltsyre (1 L) ble tilsatt for oppdeling. Det vandige sjiktet ble ekstrahert igjen med toluen (0,5 L). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket suksessivt med vann (1 L), mettet natriumhydrogenkarbonat (1 L) og mettet saltlake (1 L) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (forbindelse [7], 150 g, utbytte 100%) som krystaller.

Smeltepunkt 88,2 - 89,0°C

1 H-NMR (300 MHz, CDCI3, TMS)

5 2,36 (3H, s), 2,96 (3H, s) 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,53 (2H, t, J=6,6 Hz), 7,39-7,47 (3H, m), 7,94-7,99 (2H, m)

IR (KBr): 1637, 1340,1160, 981,961, 869,692 cm"'

FAB-MS: 282,1 (M+H)+

Fremstillingseksempel 1

Fremstilling av dimetyl-2-(4-hydroksybenzyliden)malonat (forbindelse [8])

Til en blanding av 4-hydroksybenzaldehyd (280,9 g), dimetylmalonat (289,2 mL) og toluen (1,12 mL) ble suksessivt tilsatt eddiksyre (13,2 mL) og piperidin (11,4 mL). Etter dehydrering med tilbakeløp ved indre temperatur på 70°C-75°C i omkring 41 ble blandingen kjølet til indre temperatur på ikke mer enn 10°C og omrørt videre i 11. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med toluen (350 mL) for å oppnå tittelforbindelsen (forbindelse [8], 523,7 g, utbytte 96,4%).

Smeltepunkt 157,4- 158,0°C

'H-NMR (300 MHz, CDC13, TMS)

5 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s) 5,71 (1H, m), 6,81-6,84 (2H, m), 7,26-7,34 (2H, m), 7,70

(lH,s)

IR (KBr): 3340, 1740,1670,1320,1070, 840 cm"<1>

Eksempel 5

Fremstilling av dimetyl-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyliden]-malonat (forbindelse [9] (R=fenyl, R'=metyl))

2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etylmetansulfonat oppnådd i eksempel 4 (forbindelse

[7], 24,4 g) og dimetyl-2-(4-hydroksybenzyliden)-malonat oppnådd i fremstillingseksempel 1 (forbindelse [8], 20,5 g) ble blandet med tetrabutylammoniumbromid (1,4 g) og toluen (210 mL). Blandingen ble oppvarmet til 90°C og oppløst. Deretter ble kaliumkarbonat (13,2 g) og blandingen ble omrørt ved 110°C i 61. Reaksjonsblandingen ble iskjølt og vann (210 mL) ble tilsatt, hvilket ble etterfulgt av omrøring. Etter å stått stille ble det vandige sjiktet fjernet og 10% vandig natriumkloirdløsning (210 mL) ble tilsatt til det organiske sjiktet med omrøring. Reaksjonsblandingen fikk lov å stå og det vandige sjiktet ble fjernet. Det organiske sjiktet ble konsentrert og den konsentrerte resten ble oppløst i metanol (150 mL) under oppvarming. Reaksjonsblandingen ble kjølet til 10°C eller mindre og reaksjonsblandingen ble omrørt i 11. De oppnådde krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med metanol (65 mL) for å oppnå tittelforbindelsen (forbindelse [9], 31,3 g, utbytte 85,0%).

Smeltepunkt 104,0- 105,0°C

'H-NMR (300 MHz, CDC13, TMS)

5 2,37 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,28 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,89 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,35-7,43 (5H, m), 7,70 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,97 (2H, m)

IR (KBr): 1729,1706,1606,1252,1066 cm1

FAB-MS: 422,1 (M+H)+

Eksempel 6

Fremstilling av 4-[4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]-3,5-isoksazolidinedon (forbindelse [11] (R=fenyl))

Dimetyl-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyliden]-malonat (forbindelse

[9], 2,5 g oppnådd i eksempel 5 ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) og 5% Pd-C (150 mg) ble tilsatt. Blandingen ble kraftig omrørt under hydrogenatomsfære ved normal temperatur og normalt trykk. Etter 81 ble katalysatoren filtrert fra og hydroksylamin (360 mg), metanol (4 ml) og kaliumkarbonat (574 mg) ble tilsatt til filtratet. Vann (4 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 61.

Løsemidlet ble fordampet og IN vandig HC1 løsning (50 ml) ble tilsatt til resten for å gjøre denne sur. Blandingen ble ekstrahert to ganger med eter og tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fordampet og det oppnådde faste stoffet ble rekrystallisert to ganger fra metanol for å oppnå tittelforbindelsen (forbindelse [11], 650 mg, utbytte 80%).

Som det er klart fra det ovenfor anførte muliggjør fremgangsmåten til den foreliggende oppfinnelsen ekstremt effektiv fremstilling av en forbindelse av formelen [11] som er nyttig som terapeutiske midler ved diabetes, ved høyt utbytte sammenlignet med konvensjonelle fremgangsmåter. Fremstillings-fremgangsmåten til den foreliggende oppfinnelsen er særdeles praktisk og industrielt meget nyttig.

Denne søknad er basert på søknad nr. 104098/1998 inngitt i Japan, hvis innhold er inkorporert heri ved referanse.

Claims

1.

Fremgangsmåte for fremstilling av en isoksazolidinedionforbindelse av formelen [11]

hvor R er en eventuell substituert aromatisk hydrokarbongruppe, en eventuell substituert alicyklisk hydrokarbongruppe, en eventuell substituert heterocyklisk gruppe eller en eventuell substituert kondensert heterocyklisk gruppe eller et salt herav, karakterisert ved at å omfatte trinnene (a) reagere forbindelsen [1]

eller et salt herav med en forbindelse av formelen [2]

hvor R er som definert ovenfor, i nærvær av en uorganisk base i et vandig løsemiddel for å oppnå et asparatatderivat av formelen [3]

hvor R er som definert ovenfor; (b) reagerer denne forbindelsen med eddiksyreanhydrid anvendende dimetylaminopyridin som en katalysator i nærvær av en base, etterfulgt av oppvarming

for dekarboksylering for å oppnå en forbindelse av formelen [4]

hvor R er som definert ovenfor; (c) tilsetning av p-toluensulfonsyre uten isolering av denne forbindelsen for å oppnå

et oksazolylacetatderivat av formelen [5]

hvor R er som definert ovenfor: (d) redusere denne forbindelsen i tetrahydrofuran i nærvær av NaBKi som et reduksjonsmiddel og metanol som en aktivator for å oppnå et oksazolyetanolderivat av

formelen [6]

hvor R er som definert ovenfor: (a) reagere denne forbindelsen med mesylklorid i toluen i nærvær av trietylamin

som en basekatalysator for å oppnå et metansulfonatderivat av formelen [7]

hvor R er som definert ovenfor: (b) reagere denne forbindelsen med en forbindelse av formelen [8]

hvor R<1> er en lavere alkyl i nærvær av kaliumkarbonat og et kvaternært ammoniumsalt eller tris[2-(2-metoksyetoksy)etyl]amin som en katalysator for å oppnå et benzyliden-derivat av formelen [9]

hvor R og R<1> er som definert ovenfor: (c) reduksjon av forbindelsen under hydrogenatmosfære for å oppnå et

malonsyrederivat av formelen [10]

hvor R og R<1> er som definert ovenfor; og (d) reagere denne forbindelsen med hydroksylamin i nærvær av en base.